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基于肠促胰岛素的药物的研究进展作者：宝轶石勇铨来源：《上海医药》2013年第07期摘要基于肠促胰岛素的药物包括胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1， GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶-4抑制剂，目前已获准用于治疗2型糖尿病，而其未来的发展方向可能主要在于如何优化自身特点和扩展临床适应证，具体包括延长GLP-1受体激动剂的有效作用时间、开发能口服的GLP-1受体激动剂、寻找可促进GLP-1分泌的新靶点、开发其他胃肠-胰腺生物活性肽类新药以及探求此类药物在1型糖尿病、肥胖症、心血管疾病和神经退行性疾病治疗领域中的临床应用前景等。
关键词基于肠促胰岛素的药物胰高血糖素样肽-1受体激动剂二肽基肽酶-4抑制剂糖尿病中图分类号：R977.15 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）07-0011-04近年来，随着对2型糖尿病病理生理机制的更深入认识，基于肠促胰岛素（incretins）的药物因具有能够恢复和改善胰岛α和β细胞功能、重建胰岛素和胰高血糖素间的平衡等特点而成为医药领域的研究热点之一。
这类药物主要包括胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1， GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4， DPP-4）抑制剂，目前已获准用于2型糖尿病的单药和联合治疗，而其未来的发展方向可能主要在于如何优化自身特点和扩展临床适应证。
本文概要介绍此类药物的适应证扩展和新药开发研究进展。
1 适应证扩展目前，基于肠促胰岛素的药物已获准用于2型糖尿病治疗。
此类药物因有不增加或减轻体重以及保护神经和心血管系统等降血糖外作用，故还有用于其他适应证的潜力。
1.1 用于1型糖尿病治疗GLP-1对胰岛细胞有多重作用，除能促进β细胞分泌胰岛素外，还可调节α细胞抑制胰高血糖素分泌以及刺激β细胞增殖、诱导其新生和抑制其凋亡。
因此，1型糖尿病是基于肠促胰岛素的药物的潜在适应证。
・１２７６・及其他抑｛训生痰触前神经元传递ｉ立程中，需要突触传递埘。
ｌ胎信ｇ－在Ａ＃，Ｐ，在ＰＯＭＣ神经元如何调控ＨＧＰ尚未完全清楚。
神经元从葡萄糖氧化中得到大多数ＡＴＰ，故脑葡萄糖的感受对食物摄取，交感．冲经清胜及胄＆量消耗懒重要角管圳．大鼠第三脑室葡萄糖水平不同，改变食物摄入及其相关反应导致低血糖咖１。
第三脑室或ＭＢＨ葡萄糖乳酸盐抑制ＨＧＰ，独立于循环中胰岛素的改变阱１。
脑葡萄糖乳酸盐作用依赖乳酸盐代谢为焦葡萄糖酸盐（Ｐｙｒｕｖａｔｅ）（通过乳酸脱氢酶）。
帅ａ把转化为乙酰辅酶Ａ（经ＰｙＴｕｖａｔｅ脱氢酶）并联接中枢Ｋ（触：Ｐ）通道吲，最终使脑感受营养素作用从而调控ＨＧＰ。
ＭＢＨ感知激素及营养素及接着抑制ＨＧＰ是依赖下丘脑Ｋ（ＡｒＰ）通道神经元的高度极化脚．过度喂养引起ＩＲ，导致下丘脑调控ＨＧＰ缺陷，电生理研究提示ＬＲｂ缺乏的Ｚｕｃｋｅｒ大鼠呈肥胖及瓜，且胰岛素激活弓状核神经元的Ｋ（ＡｒＰ）通道受损∞‘。
短期过度喂养的大鼠可致肝胰岛素抵抗，但无外周（肌肉及脂肪组织）ｍ，这也是人取的模式。
在这一模式中，下丘脑对营养素及激素感知受损，而中枢抑制脂质氧化是通过抑制ＭＢＨ中的肉毒碱转化酶－１（ＣＰＴ．１）以恢复下丘脑的长链脂肪酸辅酶Ａ（ＬＣＦＡ－ＣＯＡｓ）水平及使过度喂养大鼠的食物摄取及葡萄糖稳态平衡正常化，显示了恢复下丘脑脂肪感知可能是治疗过度饮食引起的肥胖及瓜的有效途径。
细胞因子，肠促胰岛素，神经元的作用：除瘦素及胰岛素外，其他脂肪因子、肠促胰岛素（ｉｎｃｒｅｔｉｎ）及细胞园子亦参与中枢调控ＨＯＰ。
脂联素由脂肪细胞产生，是被认为有益的脂肪因子。
在瓜个体脂联素低，而在胰岛素敏感个体脂联索高，表明它具有胰岛素敏感作用［２－ａｌ。
给脂联素于第三脑室导致室旁核ＡＣＴＨ释放激素（ＣＲＩ－ｉ）表达及ＦＯＳ免疫活性，致能量消耗增加，体重及循环中葡萄糖及脂质水平减少阱１。
有报告两种脂联素受体之一ａｄｉｐｏＲｌ表达于弓状核，故有理由相信脂联素参与下丘脑调控ＨＧＰ。
精心整理2019年9月GLP-1类似物药物进展胰高血糖素样肽（glucagon-like peptide ，GLP ）是小肠表皮细胞在食物刺激情况下分泌的单肽类肠促胰岛素，包括GLP-1、GLP-2两种类型。
其中GLP-2具有促进小肠生长，抑制细胞凋亡，促进胃排空，增加食欲的药理作用，临床上可用于治疗小肠短小综合症；而GLP-1具有促进胰岛素分泌，保护胰岛β细胞，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空，降低食欲的药理作用，临床可用于二型糖尿病和肥胖症的治疗。
人体内具有生物活性的GLP-1主要是GLP-1（7-36）酰胺和GLP-1（7-37），天然GLP-1可被二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidase-Ⅳ, DPP-Ⅳ）迅速水解失活（半衰期小于5 min ），不具有临床使用价值，因此对GLP-1结构修饰，掩盖DPP-Ⅳ的结合位点，延长半衰期并保证疗效是该类药物研发的主要方向。
一、1. 合研发，，与GLP-1然GLP-1Amylin 批准。
Bydureon 次。
另外，以色列的2型糖尿病。
2. 延长生降低用剂量为3 mg ，高于其用于II 型糖尿病的剂量1.8 mg 。
临床数据显示，连续54周服用利拉鲁肽可减重约6.4 kg （6%）。
3. 利司那肽（Lixisenatide ）利司那肽（商品名Lyxumia ）由法国Sanofi Aventis 和Zealand 公司共同开发，于2013年相继获欧洲和日本批准。
利司那肽在艾塞那肽结构上去掉38位的Pro ，并在39位的Ser 接了6个Lys ，经过修饰，半衰期相对艾塞那肽有所延长，最高可达6.5小时，可每日一次皮下注射。
在中国仓鼠卵巢癌细胞系中，利斯那肽对GLP-1受体亲和力较天然GLP-1高出约4倍。
与艾塞那肽相比，在保持疗效的情况下延长半衰期，降低不良反应发生率。
4. 阿必鲁肽（Albiglutide ）精心整理2019年9月阿必鲁肽（商品名Eperzan ）是由GlaxoSmithKline 研发的每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物，2014年首先在欧洲上市。
肠促胰岛素的药物进展
关于肠促胰岛素的药，主要是II型糖尿病的治疗不够理想，我们的措施不能很好的使糖尿病病人面临的一些难题获得解决，所以这一类药物的上市可能会带来这个方面的改进，或者是带来非常好的治疗的效果。
一、糖尿病治疗面临的困境
第一、低血糖的控制还难以达到非常理想的境界。
我们在糖尿病的治疗的过程当中老是经常发生低血糖，而低血糖对患者的生命是有威胁的，而且低血糖病人是非常痛苦的，所以减少低血糖是我们在治疗糖尿病当中追求的一个重要的方面。
但前为止，我们对于低血糖的控制还难以达到理想境界，从两个大型的临床研究，一是美国I型糖尿病研究(DCCT)，一是英国的II型糖尿病潜在性研究(YKPDS)，都充分的证明只要我们把血糖控制在我们比较理想的范围低血糖的发生就不可避免，而且从数据表明患者血糖控制的越好，低血糖的发生率就越高。
因此，血糖控制的这样一个难题一直是困扰着内分泌界。
第二、血糖平稳的控制是难以达到的。
糖尿病的控制比较容易，但是随着时间的推移，每年糖化血红蛋白都会增加0.2％到0.3％，一般经过5-6年，患者的基线糖化血红蛋白跟正常人是一样的，所以随着时间推移，血糖平稳的控制是难以达到的，主要原因是我们降血糖的靶点没有达到最关键的部位，这样血糖是逐年升高，药物用量的调整不好把握。
第三、内源性的胰岛素越来越不足。
血糖水平逐渐升高是因为胰岛的β细胞分泌胰岛素的能力越来越差，随着糖尿病的病情就越来越低，最终低到不能很好的控制糖尿病，所以内源性的胰岛素不足，也是我们血糖难以控制的重要的原因。
这就是我们在治疗的过程当中，患者的体重可能会越来越重。
糖尿病人大多数是因为肥胖而得，在治疗的过程中再增加体重，更加大了患者的身体负担，以心脏的影响为主，进而产生继发性不利因素。
以上推论来自两个临床试验：一是说美国的I型糖尿病实验，一是英国的前瞻性的研究，都显示出我们随着治疗的过程患者的体重持续升高，用常规药物控制血糖越严格，体重的增长速度越快。
所以体重的增长往往会抵消控制血糖的效果。
总结：治疗II型糖尿病的理想药物条件：持续有效控制血糖、极低的低血糖风险、不增加或降低体重、改善β细胞功能、延缓疾病进程
二肠促胰岛素的作用及其机制
肠促胰岛素分为两种，一是胰高糖素样肽-1（GLP-1）。
二是人葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)。
1、肠促胰岛素的作用及其机制
作用：（1）是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应
（2）进食后由小肠内分泌细胞分泌。
（3）帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应
（4）肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60％左右。
机制：两种肠促胰岛素主要靠二肽基肽酶作用进行消除，此酶它有很多种类型，其中二肽基肽酶-IV（DPP-Ⅳ）具有分解此类物质的活性，这类酶对肠促胰岛素灭活只需几分钟，它们在血液当中存留的时间很短，起到促进效应后马上被清除，这样就保证调节胰岛素的工作精细，所以二肽基肽酶-IV是保证GLP-1和GIP它的正常水平正常工作的重要方面。
目前临床上用的药物主要针对的是GLP-1。
2 GLP-1的作用和特点
作用：1、进食促进GLP-1分泌。
2提高β细胞反应。
3、β细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌。
4、促进饱胀感降低食欲。
5、α细胞:抑制餐后胰高糖素分泌。
6、肝脏:胰高糖素水平下降减少肝糖输出。
7、胃:帮助调节胃排空。
特点：GLP-1半衰期短，DPP-Ⅳ广泛存在，GLP-1迅速在体内灭活。
三基于肠促胰岛素的药物
产生：“补充兵源”：能够发挥GLP-1的作用，但又不被DPP-Ⅳ灭活
——GLP-1受体激动剂
“围魏救赵”：围住DPP-Ⅳ，使其失去对体内GLP-1的灭活作用
——DPP-Ⅳ抑制剂
GLP-1受体激动剂第一个受体的激动体是Exenatide（艾塞那肽）来自于南美的蜥蜴，此种蜥蜴一年进食两次，通过研究发现它的唾液里面有一个很重要的肽，艾塞那肽是保证蜥蜴有足够的食物储存的作用，后来研究人员把这个结构根据我们人体的GLP-1来做结构的
分析，就发现其53％的氨基酸顺序与GLP-1的氨基酸顺序相同，但不是GLP-1的类似物。
此类多态制成药物后可激动GLP-1受体，产生与GLP-1类似的作用。
此类多肽还可以抵抗DPP-Ⅳ的降解，故有较长的半衰期，体内活性较GLP-1强。
一项安慰剂对照研究提示，艾塞那肽可显著降低禁食状态葡萄糖水平，降低餐后葡萄糖相对于基础值的峰变化，用药后可见胃排空延迟、热量摄入减少。
资料表明，此肽在非糖尿病受试者以及II型糖尿病患者中均是一种强效的促胰岛素分泌药。
另一种受体激动剂Liraglutide（利纳乳肽）。
利纳乳肽是来自于正常人体中的GLP-1的改进。
第一，把末端37位的氨基酸的结构改变，从而抵抗二肽基肽酶-IV的降解作用，另外它在第25位进行修饰，修饰后能与白蛋白结合，减慢了在体内的分布速度，延长了半衰期（t0.5=14h）。
DPP-IV的抑制剂：西格列汀。
在II型糖尿病患者中可通过增加活性肠促胰岛激素的水平而改善血糖控制。
肠促胰岛激素由肠道全天释放，并且在进餐后水平升高。
肠促胰岛激素是参与葡萄糖内环境稳态生理学调控的内源性系统的一部分。
当血糖浓度正常或升高时，GLP-1 和GIP 可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺β 细胞合成并释放胰岛素。
在2 型糖尿病动物模型中，DPP-IV 抑制剂治疗可以改善胰腺β细胞对葡萄糖的反应性并促进胰岛素的生物合成与释放。
随着胰岛素水平的升高，组织对葡萄糖的摄取作用增加。
肠促胰岛激素的活性受到DPP-IV酶的限制，后者可以快速水解肠促胰岛激素，产生非活性产物。
西格列汀能够防止DPP-4 水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的肠促胰岛激素血浆浓度。
通过增加活性肠促胰岛激素水平，西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平。
对于存在高血糖症的II型糖尿病患者，胰岛素和胰高糖素水平发生的上述变化可降低糖化血红蛋白A1c（HbA1c）并降低空腹血糖和餐后血糖水平。
西格列汀的葡萄糖依赖性作用机制与磺酰脲类药物的作用机制不同，即使在葡萄糖水平较低时，磺酰脲类药物也可增加胰岛素分泌，从而在2 型糖尿病患者和正常受试者人体中导致低血糖。
西格列汀是一种有效和高度选择性的DPP-IV 酶抑制剂，在治疗浓度下不会抑制与DPP-IV 密切相关的DPP-VIII 或DPP-IX。
编辑人：边原。
