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外源化学物的生物转化-药理学-八年制_PPT幻灯片

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《生物转化》ppt课件

《生物转化》ppt课件
戒酒硫
➢ 据有关单位普查测定，我国汉民族中，约有 44%的人属乙醛脱氢酶缺陷型，这些人由于短 少了一种酶，影响了酒精在体内的及时分解， 从而易呵斥醉酒。不善饮酒、酒量在合理规范 以下的人，即属于乙醛脱氢酶数量缺乏或完全 缺乏的人。
2 复原作用
➢ 硝基和偶氮复原 ➢ 羰基复原 ➢ 二硫化物、硫氧化物复NADPH + O2+H+＝R-OH + NAP + H2O
RH 〔毒物〕
混合功能氧化酶系
ROH 〔氧化产物〕
O2 NADPH2
NADP H2O
P-450催化的反响类型：
➢ 〔1〕脂肪族和芳香族的羟化，苯胺氧化成对氨 基酚等。
H3C CH3 H3C CH3
P-450酶系
➢ 是一个超蛋白家族，其每一种对底物专注性都 有特征性谱，其中某些是构外型的，其他是诱 导型的。
➢ 这些蛋白根据构造的类似性组成家族和亚族。 ➢ P-450酶氨基酸序列类似性大于40%是属于同
一家族，如大于59%那么属于同一个亚族。 ➢ CYP1A1表示P-450的1基因族A亚族的第一个
➢ 〔4〕外源化合物经过生物转化会构成新的代 谢间产物、终产物，存在于血液和组织中，或 被排出体外，可为中毒诊断，程度判别，治疗 效果评价提供有意义的生物学资料。
3 生物转化的结果：
➢ 代谢解毒：外源化学物经生物学化使其毒性降 低，易于排出体外的过程生物转化的结果
➢ 代谢活化：外源化学物经生物转化使其毒性加 强，甚至可产生致畸、致癌效应的过程
➢ 第一阶段：亦称I相反响，包括氧化、复原和 水解等反响。经过反响使毒物的分子暴露或添 加功能基团，如羟基、巯基、羧基、氨基等。 通常仅导致水溶性少量的添加。

duli3-生物转化-PPT文档资料52页

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（四）其他结合反应
1、乙酰结合：在乙酰转移酶的催化下，芳 香胺类，酰肼类、磺胺类化合物与乙酰辅 酶A结合。
反应场所：肝、肠粘膜细胞。
可掩盖胺类毒物中具有重要生物活性的氨 基，但乙酰化后，水溶性降低。
N H 2
C H 3 C O -S C o A +
H NCO 3 CH
+C o A S H
2、氨基酸结合
但存在局部性还原环境：肠道是厌氧环境， 存在含还原酶的菌丛。
某些酶可在有氧条件下催化还原反应，如 NADPH-CyP P450还原酶。
氧化反应的可逆反应：NAD(P)+ NAD(P)H
催化还原反应的酶类主要存在于肝、肾和肺 的微粒体和胞液中。
1、羰基还原反应：醛类、酮类的还原：
RCHORCH2OH RCOR’ RCOHR’ 2、硝基还原反应：硝基还原酶，以 NADPH或NADH作为还原剂。
部位：主要在肝微粒体中进行，肾、
肠粘膜和皮肤中也可进行。在结合反应中 占有最重要的地位。
+UTP
U DP G焦磷 酸 化UDP-G
UDP-G脱氢酶
NAD+
HOOC
NADH+H+
O
O UDP
(UDP-GA, 葡萄糖醛酸)
形成O-葡萄糖醛酸化物
形成N-葡萄糖醛酸化物
OH
O C6H9O6
硫酸结合产 物，转化为 具有高度活 性的化合物。
五、生物转化的复杂性
(一) 生物转化的多样性
同一污染物在体内可能存在不同的 代谢方式,形成不同的代谢产物,产生不同 的毒性。
OH
NH2 不致癌
H2N
NH2
NHOH

食品毒理学外源化学物在体内的转运与转化课件

食品毒理学外源化学物在体内的转运与转化课件

脂溶性高者穿透速度快，但与分子量成反比。
36
2.两个阶段
（2）第二阶段: 由角质 层进入表皮较深层和真 皮，并被吸收入血，为 吸收阶段。
较深层 真皮层
必须具有一定的水溶性才易被吸收
脂/水分配系数接近于1, 即同时具有一定 的脂溶性和水溶性的化合物易被皮肤吸收 进入血液。
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3.影响因素:
肾小球
55
案例: 剂量决定毒物
小吴在半天的时间里喝掉半桶桶装水, 结果因 为饮水过量导致水中毒。
医生分析说, 当一个人过量饮水时, 会导致 人体盐分过度流失 →细胞水肿, 开始时会 出现头昏眼花、虚弱无力、心跳加快等症 状, 严重时甚至会出现痉挛、意识障碍和昏 迷, 即水中毒。
56
（二）肾小管重吸收
18
肾小球内皮 细胞孔
毛细血管
肾小球
19
（三）易化扩散:
不易溶于脂质的外来化合物, 利用载体由高 浓度向低浓度处移动的过程。 不消耗代谢能量。
20
三.主动转运
少数情况下, 外源化学 物与某内源化学物有 类似化学结构, 可共用
载体主动转运。
（1）需要载体参加；
（2）可逆浓度梯度转运；
（3）消耗能量→ 代谢抑制剂可阻止此过程；
1.主要在小肠吸收 2.影响外源化学物吸收的因素: 3.首过效应:
26
二.经呼吸道吸收
1.气态物质: （1）水溶性大: 上呼吸道吸收（如: 二氧
化硫、氯气等） （2）水溶性差: 肺泡吸收（如: O2， CO2
等）
27
（2）水气 溶性差: 肺泡吸收
①经简单扩散透过呼吸膜而进入血液。 ②影血响肺泡吸收速率的因素:
（4）对化学毒物有特异选择性；

第二章 外源化学物在体内的生物转运和生物转化(1)_PPT幻灯片

第二章 外源化学物在体内的生物转运和生物转化(1)_PPT幻灯片
高→低
水溶 ATP
低→高
无
无
有
有
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3.胞吞作用
概念：胞吞作用通过细胞膜内陷形成囊泡（胞吞泡）， 将外界物质裹进并输入细胞的过程。 类型：胞饮作用（pinocytosis）
吞噬作用（phagocytosis）
27
1）胞饮作用
特点：
胞吞物为液体和溶质；
形成的胞吞泡小（直径
小于150nm）； 连续发生的过程； 如肠粘膜上皮细胞对镉、 汞、铅化合物的胞饮作 用；肺吞噬细胞及肝脾 网状内皮细胞也能利用 胞饮作用从血液中排除 某些毒物。
毒理学试验
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（一）消化道吸收(Digestive tract)
消化道: 口腔食道胃肠道，主要吸收途径。
胃肠道吸收面积比较：
组织
口腔
胃
小肠
面积（M2) 0.02 0.1-0.2 100
大肠
直肠
0.5-1 0.04-0.07
1、消化道吸收特点： 通过口腔粘膜吸收极少； 小肠：主要吸收部位 弱有机酸类物质在胃内易吸收； 弱有机碱在小肠内易吸收。
资料一 1895年，欧瓦顿发现，脂溶性物质比 非脂溶性物质更容易透过细胞膜进入细胞中。 20年后科学家们第一次将细胞膜从红细胞中分离 出来，化学分析表明，他们的主要成分是磷脂和 蛋白质。
结论 细胞膜的主要成分是磷脂和蛋白质。
7
资料二 1917年，美国的朗缪尔将磷脂溶于
苯和水中，当苯挥发完以后，磷脂分子分布散乱， 经过推挤，磷脂分子排成了单层，而且磷酸基团 的极性头部都浸入水中。
✓ 分布：通过血流分散到全身组织细胞中 ✓ 排泄：代谢产物和一部分未经代谢的母体化
学物排除体外的过程
3
第一节 生物膜和生物转运

卫生毒理学外源化学物在体内的生物转化详解演示文稿

卫生毒理学外源化学物在体内的生物转化详解演示文稿

Fig. 2: N-dealkylation or Ndemethylation
Fig. 3: O-dealkylation
Fig. 4: Aromatic hydroxylation
Fig. 5a: Thioether oxidation initially produces a sulfoxide
第二节 Ⅰ相反应
微粒体的基本组成
➢ 血红素蛋白类 cyt P-450、cyt b5均含 有铁卟啉的结构， 具有传递电子功能
➢ 黄素蛋白类 NADPH- cyt P-450还原酶 和NADH- cyt b5还原酶，主要是传递电 子并供电子
➢ 磷脂类 促进上述两类酶相互作用，具 体功能是对膜上 各蛋白酶起固定作用， 促进底物的羟化反应或 增强外源性化学 物与cytp450的结合作用
第二节 Ⅰ相反应
➢ 微粒体混合功能氧化酶
(micrososmal mixed function oxidase, MFO)，又称微 粒体单加氧酶系或细胞色素P-450酶系
• 微粒体（Microsome）
内质网在细胞匀浆过程中形成的碎片，并非独立独立的细胞 器。
内质网分为粗面和滑面两种，所形成的微粒体也有粗面和滑 面两种，都含有混合功能氧化酶，但后者活力更强。
第二节 Ⅰ相反应
二、Ⅰ相反应：
Ⅰ相反应(phase Ⅰ biotransformation)指经
过氧化、还原和水解等反应使外源化学 物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、 -SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合 于Ⅱ相反应的底物。
第二节 Ⅰ相反应
I
氧化反应
硝基和偶氮还原
相
羰基还原
反 应 的
Fig. 6: β-oxidation

外源化学物的生物转化-药理学-八年制

外源化学物的生物转化-药理学-八年制

03
外源化学物的药理学效应
外源化学物的药理作用与机制
药理作用
外源化学物在体内通过与机体生物大分子相互作用，发挥药理作用，如抗炎、镇痛、抗肿瘤等。
机制
外源化学物的药理作用机制主要涉及与其靶点分子的相互作用，如抑制或激活酶、调节信号转导通路 等。
外源化学物的毒性作用与机制
毒性作用
外源化学物在体内过量蓄积时，会对机 体产生损害作用，如肝毒性、肾毒性等 。
外源化学物的生物转化-药理学-八年制
$number {01}
目 录
• 外源化学物概述 • 外源化学物的生物转化机制 • 外源化学物的药理学效应 • 外源化学物的生物转化与药理01
外源化学物概述
外源化学物的定义与分类
定义
外源化学物是指来自环境或人类活动，通过暴露或摄入进入生物体内的化学物 质。
根据风险评估结果，采取相应的措施，如限 制使用、加强监管等，以降低外源化学物对 人体的潜在危害。
外源化学物的安全管理措施与法规
制定安全管理法规
制定和完善外源化学物 的管理法规，明确外源 化学物的分类、注册、 生产、使用、储存等方
面的要求。
加强监管力度
对外源化学物的生产、 使用、储存等环节进行 严格监管，确保其安全
外源化学物的安全性评价方法
毒理学评价
通过动物实验和体外实验等方法，评 估外源化学物的毒性作用和潜在危害 。
暴露评估
基于外源化学物的危害性、暴露量和 暴露时间等因素，对外源化学物的风 险进行评估和分类。
流行病学调查
通过调查和分析人群中与外源化学物 暴露相关的疾病和健康问题，评估其 健康风险。
风险评估
04
外源化学物的生物转化与药 理学关系
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贮存库
• 贮存库（storage depot）：指外源化学物蓄积的部位 • 常见贮存库：血浆蛋白结合，脂肪组织中溶解，肝、肾组织中
与特殊蛋白结合，与骨组织结合 • 贮存库不一定是靶器官：有机氯化合物、铅 • 中毒外源化学物与血浆中的游离型保持动态平衡 • 贮存有两方面的毒理学意义：
① 在急性中毒中的保护作用 ② 在特殊情况下游离型毒物的潜在来源
• 生物转化（biotransformation）：代谢，以化学反应过 程为主
2
生物膜
• 生物膜（biomembrane）：液态（流动）镶嵌模型
• 生物膜的功能：隔离、交换屏障、生化反应
• 生物膜也可以成为外源化学物作用的靶
膜毒理学
• 生物转运过程的过程实际上是外源化学物及其代谢产物穿过不同部位 生物膜的过程
3
影响简单扩散的因素
• 生物膜两侧的浓度梯度 • 外源化学物的脂／水分配系数 • 外源化学物的解离度 • 生物膜的厚度和面积
6
易化扩散
• 易化扩散（facilitated diffusion）：不易溶于脂质的化学物依靠 载体由高浓度一侧向低浓度一侧转运，不耗能
• 葡萄糖等水溶性分子透过小肠上皮细胞膜、从血浆到红细胞、 从血液进入中枢神经细胞，都是通过易化扩散
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经皮肤吸收
• 皮肤是机体与外界分隔的屏障，但部分外源化学物可以通过皮 肤吸收
• 主要通过表皮细胞，也可通过皮肤附属器（汗腺、毛囊、皮脂 腺等），但后者仅占0.1-1%
• 吸收的方式是简单扩散，分两个阶段： 穿透阶段：透过角质层影响皮肤吸收的因素
• 穿透阶段影响因素： 外源化学物的分子量 <300 外源化学物的脂溶性 角质层的厚度（部位、破损）
• 主动转运的特点： ① 有载体参加 ② 可逆浓度梯度转运 ③ 需要消耗能量 ④ 载体的特异性选择性 ⑤ 转运能力可达饱和 ⑥ 具有竞争性抑制作用
•、
9
吞噬和胞饮
• 吞噬和胞饮（phagocytosis and pinocytosis）：固体和液体进入 细胞，如肺泡内颗粒物吸收、消化道粘膜对重金属吸收、肝脾网 状内皮细胞对某些外源化学物吸收
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特殊屏障
• 血脑屏障（blood-brain barrier） • 胎盘屏障（placental barrier） • 睾丸屏障（blood-testis barrier） • 血眼屏障（blood-eye barrier）
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排泄
• 排泄（excretion）：外源化学物及其代谢产物向机体外转运 的过程
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经胃肠道吸收
• 水和食物中的外源化学物主要经消化道吸收 • 吸收可发生在整个胃肠道，主要部位是小肠（200~300 m2） • 外源化学物经消化道吸收可以通过被动扩散、膜孔滤过、载体
转运和膜动转运等方式，但主要的转运方式是简单扩散 • 经消化道吸收的化学物首先经过肝脏，如被迅速代谢、消除，
称首过效应（first-pass effect ）或首过消除（first-pass elimination）
• 一些外源化学物可以利用这些载体进行转运
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滤过
• 滤过（filtration）：水溶性外源化学物透过生物膜上的亲水 孔道转运
• 与孔径有关，一般只针对小分子化学物。如肾小球可滤过分子 量60 000以下的分子
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主动转运
• 主动转运机制对已经吸收的外源化学物在体内的不均匀分布和 排泄具有重要意义
ADME过程
• 机体对外源化学物的处置（disposition）过程：
Absorption
Distribution
Metabolism
Excretion
elimination
• 吸收、分布、代谢、排泄可以同时进行
1
生物转运与生物转化
• 生物转运（biotransportation）：吸收、分布、排泄，以 物理过程为主
分布到全身 • 气体、蒸汽与气溶胶的吸收不尽相同
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影响肺泡吸收的因素
• 影响气态物质吸收的因素： ① 气体与蒸汽的浓度（气体分压） ② 气态物质在血液中的溶解度，即血 / 气分配系数 ③ 通气 / 血流比值 ④分布及消除速率
• 影响气溶胶吸收的因素： ① 颗粒的大小、形状、表面电荷等 ② 化学物的水溶性
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影响胃肠吸收的因素
• 影响外源化学物经胃肠道被动扩散的主要因素： ① 外源化学物的脂溶性 ② 外源化学物的pKa ③ 胃肠道腔内pH ④ 胃肠蠕动（滞留时间） ⑤ 胃肠道内食物的量和质 ⑥ 肠内菌丛的影响
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经呼吸道吸收
• 气体、挥发性液体以及气溶胶主要经呼吸道吸收 • 主要经肺泡吸收 • 经呼吸道吸收的外源化学物不经肝脏，直接进入体循环
• 内吞和胞吐（endocytosis and exocytosis）：进入细胞和排出细 胞
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吸收
• 吸收（absorption）：外源化学物从接触部位，通常是外 表面（皮肤）和内表面（消化道粘膜、肺泡）转运到达血 液循环的过程
• 外源化学物的主要吸收途径：呼吸道、消化道、皮肤，实 验毒理学还可能采取注射途径（皮下、肌肉、腹腔、静脉）
• 研究外源化学物在体内的分布规律，有利于了解外源化学物的 靶器官和贮存库
• 再分布（redistribution）
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影响分布的因素
• 影响外源化学物在体内分布的主要因素： ① 组织器官的血流量和流速：血液灌流量或灌注量 ② 组织器官对外源化学物的亲和力：溶解、特殊结合 ③ 屏障作用：血脑、胎盘、血-眼、血-睾丸屏障等
• 主要排泄途径： ① 通过肾脏从尿液排出 ② 经肝脏随同胆汁从粪便排出 ③ 经呼吸器官随同呼出气排出 ④ 其他排泄途径：乳汁、汗腺和皮脂腺等
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肾脏排泄
• 水溶性、小分子的主要排泄途径 • 排泄机制：
① 肾小球的滤过作用 ② 肾小管细胞的重吸收（简单扩散） ③ 小管细胞的排泌（主动转运） • 主要影响因素： ① 肾血流量 ② 尿液pH（影响电离度）
• 吸收阶段影响因素： 主要是水溶性，脂 / 水分配系数 1 左右，容易吸收
• 其他影响因素： 环境温度、气湿、角质层的完整性
• 不同物种之间存在差异
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分布
• 分布（distribution）：吸收进入血液的外源化学物随血流和淋 巴液分散到全身各组织的过程
• 外源化学物在体内的分布不均一。不同的外源化学物在体内各 器官组织的分布也不一样