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第三章.外源化学物在体内的生物转化.ppt

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第3章 化学毒物在体内的生物转运与生物转化 ppt课件

第3章 化学毒物在体内的生物转运与生物转化 ppt课件
总悬浮颗粒物
Dp≤100m
可吸入颗粒物
Dp≤10m
细粒子
Dp≤2.5m
超细粒子
0.1-0.3m
包括液体、固体或者液体和固体结合
存在的，并悬浮在空气介质中的颗粒
inhalabal particulates, IP
能进入人体呼吸道,且能长期漂浮于空气中
particulate matter, PM2.5
物的通透性不同：阴囊>手臂、
后背、腿部、腹部>手掌、足底
37
（四）其他途径
毒理学动物实验：腹腔注射、静脉注射、肌内注射、
皮下注射等
临床：皮内注射、肌肉注射
38
三、分布 （Distribution）
分布( distribution) : 是指化学毒物吸收后，随血液或淋
巴分散到全身各组织细胞的过程。
✓ 烟和粉尘：
粒子大小:
• 直径> 5 μm者，多因惯性冲击而沉积在鼻咽部：清除、咽下
或溶解吸收入血；
• 直径2.5 μm左右，重力沉降于气管和支气管：咳出或吞咽；
• 直径1 μm以下，吸收入血、清除、或进入淋巴系统长期保存；
• 直径0.1 μm，吸收入血、吞噬系统清除。
34
（2）颗粒物
total suspended particulates, TSP
✓ 载体：有机阳离子转运体(organic-cation transporter, oct)
25
（二）化学毒物通过生物膜的方式
5. 吞噬和胞饮作用
通过细胞膜的流动将某些液体微粒、固体颗粒或大分子物
质包绕并吞入细胞的过程。
26
二、吸收 （Absorption）

食品毒理学 第三章 外源化学物生物转化和生物转运

食品毒理学 第三章 外源化学物生物转化和生物转运

第三章外源化学物生物转化和生物转运外源化学物对机体的毒性作用，一般取决于两个因素：①外源化学物的固有毒性和接触量；②外源化学物或其活性代谢物到达作用部位的效率。

一、外源化学物的体内动态过程吸收→分布→生物转化（代谢）→排泄Absorption → Distribution → Metabolism → Excretion二、生物转运1. 生物膜的化学组成脂质双分子层基架，分子数超过蛋白质分子数100倍以上。

(稳定性和流动性)蛋白质镶嵌或贯穿于脂质双分子层中，各种功能的物质基础。

糖类多为短糖链，与膜脂质或蛋白质结合，形成糖脂或糖蛋白。

有的可作为膜受体的识别部分，特异性地和激素或递质分子相结合；有的则作为抗原物质，表达某种免疫信息液态/流动镶嵌模型（fluid mosaic model）以液态的脂质双分子层为基架,其中镶嵌着具有不同分子结构和不同生理功能的球形蛋白质。

3.意义生物膜这种液态/流动镶嵌结构与外源性化学物转运密切相关。

膜的流动性1. 使膜可以承受较大的张力和外形变化而不致破裂，即使发生较小的断裂，也可以自动融合修复；2. 使细胞具有变形能力生物膜与细胞物质、能量和信息的转换息息相关。

4.生物膜的功能5.生物膜的生物转运方式6.影响生物转运的因素外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/水分配系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。

影响简单扩散的主要因素生物膜的浓度梯度、厚度、面积、脂/水分配系数、解离度等。

脂/水分配系数 (lipid/water partition coefficient)：化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的溶解度比值。

第二节吸收吸收外源化学物从接触部位通过生物膜屏障进入血液循环的过程。

吸收部位消化道、呼吸道、皮肤；注射（皮下注射、肌肉注射和静脉注射）；染毒首过效应除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环，未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象首过效应积极的保护作用（肝脏非靶器官）在吸收部位发生代谢后再进入体循环的现象都称为首过效应一、经消化道吸收消化道是水和食物中外源物的主要吸收部位，从口腔到直肠的各个部位都可吸收外源化学物，经消化道吸收主要在小肠内进行小肠是消化道中最长的部分1.吸收机制：简单扩散膜孔过滤载体中介吞噬或胞饮等脂溶性的非解离型的有机化学物分子以被动扩散方式通过消化道粘膜上皮层到达粘膜的血液外源化学物经膜孔(直径为0.4nm)滤过主要是较小(分子量小于200)的水溶性分子一些金属类可以经特异的转运载体机制吸收，如铬和锰可以通过铁转运机制吸收，铅可以利用钙转运机制吸收等一些颗粒物质如偶氮染料和聚苯乙烯乳胶可通过吞噬或胞饮作用进入小肠上皮细胞2. 影响胃肠道吸收的因素（1）外源化学物的性质固体物质且在胃肠中溶解度较低者，吸收差；脂溶性物质较水溶性物质易被吸收；同一种固体物质，分散度越大，与胃肠道上皮细胞接触面积越大，吸收越容易；解离状态的物质不能借助简单扩散透过胃肠粘膜而被吸收或吸收速度极慢。

第章外源性化学物质的体内过程

第章外源性化学物质的体内过程

Handerson-Hasselbalch公式说明
⑴、pKa为弱酸、弱碱性物质溶液在50％解离时溶 液的pH值。
⑵、体液的pH或物质的pKa以算术值增减时， 解离 型与非解离型物质浓度比值以指数的形式变化。故 体液pH的微小变化会明显影响物质的转运速度及平 衡时膜两侧的物毒浓度。如用碱化血液和尿液的办 法来解救弱酸性毒物中毒，就是利用该原理降低细 胞内的毒物浓度和促进毒物的排泄。
2.3 影响吸收的因素
①化学物质的理化因素（MW，pKa，形状等）；
②化学物质的剂型； ③化学物质浸入机体的途径； ④化学物质接触机体局部的生理生化环境（血流量、
组织的机能状态、 体液的pH等）；
⑤首过效应（首过消除，第一关卡效应）：指饮食 进入胃肠道后，化学物质吸收进入血液循环之前， 被胃肠粘膜细胞及肝细胞分解，使进入血液循环的 量减少。
1 生物转运
生物膜是细胞膜、细胞器膜和细胞间质膜的总称。 其基本结构由脂质双层和镶嵌的蛋白质及少量的糖
组成的流动性膜结构。 生物膜的功能包括：隔离、屏障功能；作为重要生
化反应和生命现象的场所；内外物质的交换。 1.1 被动转运（passive transport, down hill
血浆中与血浆蛋白结合的量与血浆中总量之比。 3.2.3 与血浆蛋白结合后活性的变化 3.2.4 与血浆蛋白结合的意义
3.2.1 特点
①特异性：化合物只能与其特异性血浆蛋白结合。 多数化合物与血浆白蛋白结合。
②可逆性:化合物可从结合的蛋白上游离下来。结 合与游离的速度取决于血浆中游离的化合物浓度。
2 吸收
2.1 概念：吸收指外源性化学物质从接触部 位进入血液循环的过程。
吸收的量和速度直接影响活性物作用的强度 和时间。

第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化(1)

第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化(1)
层（stratum corneum）的过程，为穿透阶段。 ② 第2阶段：即由角质层进入表皮深层（颗粒层、棘层和
生发层）和真皮（dermis），并被吸收入血，为吸收阶 段。 经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素 有关。在穿透阶段主要影响因素是外来化合物分子量的 大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。
31
血气分配系数: 气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平 衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血 气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该 气体越易被吸收。 ➢ 血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于呼吸频率和深度。 ➢ 血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于肺血流量；
37
4. 其它途径吸收
其它途径吸收
静脉注射： 腹腔注射： 肌肉和皮下注射。
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二、分布
１.概念 分布是外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随着 血液或淋巴液的流动分散到全身各组织的过程。
２.影响外源性化学物分布的主要因素 ① 器官或组织的血流量。 ② 器官或组织与外源性物质的亲和力。
24
对于经胃肠道吸收的化学物，首过消除非常多见。 因为它们在经体循环到达机体其它部位前，首先 要经过胃肠道粘膜细胞、肝和肺的首过消除。
首过效应可以减少经体循环到达靶器官组织的外 源性化学物的数量，可能减轻毒性效应。 乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化； 吗啡在胃肠道粘膜细胞和肝脏与葡糖醛酸结合； 锰经门静脉进入肝脏后排泄到胆汁。
第二节 毒物的吸收、分布和排泄
一、吸收（absorption) 基本概念 吸收是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或
内表面的生物膜转运至血循环的过程。外源性化学物主要 是通过消化道、呼吸道和皮肤吸收。 首过效应（first-pass effect） 外源性化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中，已经 开始被消除，此即首过效应或首过消除。

第3章-外源化学物在体内的生物转运和生物转化

第3章-外源化学物在体内的生物转运和生物转化
高浓度--转运→ 低浓度，有载体（carrier） 参加，不需消耗能量，可饱和。
一些水溶性大分子如葡萄糖、氨基酸、 核苷酸等。
（二）主动转运 (active transport) 化学物由浓度低--转运→ 浓度高
一侧，引起能量消耗。特点： （1）需有载体参加 （2）载体有一定容量，可饱和 （3）特殊选择性 （4）两种结构相近物质可出现竞争抑制 （5）需消耗一定能量 （6）外源化学物可逆浓度梯度转运
血气分配系数低的气态外源化学 物经肺吸收速率主要取决于经肺血流量 （灌注限制性），在血液和气相之间达 到平衡时间约为8-21min。
血气分配系数高的气态外源化学 物经肺吸收速率主要取决于呼吸的频率 和深度（通气限制性），在血液和气相 之间达到平衡的时间至少为1h。
B．取决于气态物在血液中的溶解度 溶解度越大，越易被吸收。 一般水溶性大的物质在血液中的溶
2. 一些特殊的结合蛋白，与毒物的亲和 力很强。如金属硫蛋白（meta1lothionein） 能与镉、汞、锌及铅结合；肝细胞中的γ 蛋白能和胆红素、有机酸、有机阴离子结 合。Z蛋白能和有机酸或金属离子结合。
1、简单扩散(simple diffusion) 又称顺流转运。
简单扩散方式的条件是： ①膜两侧存在浓度梯度； ②外源化学物必须有脂溶性；
脂/水分配系数（lipid／water partition coefficient）是当一种物质在脂相和水相的 分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度 的比值。一般来说，外源化学物的脂/水分配 系数越大，经膜扩散转运的速率较快。
（三）经皮（skin）吸收
皮肤是一个十分紧密的屏障。经皮 吸收是外来化学物透过完整皮肤进入 血液的过程。
1、经皮吸收的途径
(1) 表皮脂质屏障：需通过紧密排 列的角质层（限速屏障），再经多层细 胞达到真皮，最后进入血液。

2011 第三章外源化学物在体内的生物转化

2011 第三章外源化学物在体内的生物转化
结合反应主要发生在肝脏，其次在肾脏， 肺，肠，脾，脑中亦可。
一、葡糖醛酸结合
葡糖醛酸结合(glucuronidation)是Ⅱ相反
应中最普遍进行的一种，由UDP-葡糖醛酸基转
移酶(UDP-glucuronyl transferase，UDPGT)催
化，对毒物的代谢(解毒和活化)具有重要的作 用。
α -D-UDP-葡糖醛酸
甲基化作用与其他结合反应的不同
１.结合反应后，外源化学物的基团未被遮盖， 仍暴露． ２.外源化学物的水溶性未明显增强，有的反而 降低． ３.外源化学物的毒性未被减弱，反而增强．
六、谷胱苷肽结合
谷胱甘肽S-转移酶(glutathione S-transferase， GST)催化还原性GSH(亲核剂)与含有亲电子C、N、S、O 的毒物反应，生成结合物。
反应类型 微粒体 氧化 胞浆 线粒体 溶酶体 其它
前列腺素H 醇脱氢酶、 合成酶、黄 醛脱氢酶、 素单加氧酶、 醛氧化酶、 细胞色素P- 黄嘌呤氧化 450 酶、双胺氧 化酶
醛脱氢酶、 / 单胺氧化酶
还原
偶氮和硝基 还原、羰基 还原、醌还 原、还原性 脱卤
酯酶、环氧 水化酶
偶氮和硝基 还原、羰基 还原、二硫 还原、硫氧 化物还原、 醌还原
ROH+PAPS
羟基
3’-磷酸腺苷-5’磷酰硫酸
ROSO3H+PAP
硫酸酯
三、乙酰结合
乙酰化作用(acetylation)涉及酶催化或非 酶催化的从乙酰辅酶A将乙酰基转移到含氨基、 羟氨基、羟基或巯基的毒物。 糖、脂肪、蛋
白质代谢
肝是N-乙酰化作用的主要器官。芳香伯 胺和肼的伯胺基乙酰化作用是这些毒物的主 要生物转化途径。

3-1外源化学物在体内的生物转运

3-1外源化学物在体内的生物转运
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血－气分配系数
（blood-gas partition coefficient） 是指气体在血液中的分压和在
肺泡中的分压达到饱和时，气体在 血液中浓度与在肺泡中浓度之比值。
血－气分配系数越大，即溶解度 越高，表示该气体越易被吸收。
2019/10/24
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对气态物质的吸收及影响因素
主要通过简单扩散方式吸收： 影响因素： 分压差大吸收速度快； 血/气分配系数 系数高吸收速度快； 溶解度和分子量：
第三章 外源化学物在体内的生物转运
与转化
内容概要
1 生物膜和生物转运 2吸 收 3分 布 4排 泄 5 毒物的代谢转化
2
食物在经口摄入后在体内经过 怎样一个过程后被排出体外？
3
4
化学毒物对机体的毒性作用取决于 两个因素：
1）化学毒物的固有毒性和接触量； 2）化学毒物或其活性代谢物到达作用
脂/水分配系数
外源化学物的脂溶性（亲脂性）可用脂/ 水分配系数来表示。
脂/水分配系数是当一种物质在脂相和水 相的分配达到平衡时，其在脂相和水相 中溶解度的比值。
该比值越大，扩散转运速率越快；过大 后易存于膜脂内，不通过膜。
28
举例： 外源化学物A和B的脂/水分配系数分
别为1和5，当膜外侧水相浓度为1，膜内 侧水相浓度为0.5时，外源化学物A和B 经膜的简单扩散速率之比是多少？ A：（1*1-0.5*1）=0.5 B：（1*5-0.5*5）=2.5 A和B扩散速率之比是1：5
9
研究ADME过程的意义
了解毒物在体内的过程
为中毒机制研究提供线索，阐明单独 作用或联合作用及物种差异
为急救和治疗措施提供参考 提供接触生物学标志和中毒诊断指标

食品毒理学-第三章2 生物转化 (1)

食品毒理学-第三章2 生物转化 (1)
– 甲氰咪胍、阿司匹林能抑制其活性。
（2）醛脱氢酶（Aldehyde dehydrogenase ALDH）
能将醛类代谢成酸类 具有基因多态性 二硫化四乙基秋兰姆（戒酒硫）是抑
制剂
1
单胺氧化
(3) 单胺氧化酶（ Monoamine oxidase ）
存在于肝、肾、肠、神经组织的线粒体 中；
制作用大于诱导作用。
1
黄素单加氧酶
吡咯烷生物碱类物质、单响尾蛇毒蛋白等 物质经FMO代谢形成叔胺氮氧化物，属于解毒 过程；但经P450形成亲电化合物，属于增毒反 应。 —大鼠具有高活性的P450； —豚鼠则有高活性的FMO；
1
3、醇、醛、酮氧化-还原系统和胺氧化
（1）醇脱氢酶（Alcohol dehydrogenase ADH）： 位于胞浆、分布于肝、肾、肺、胃粘膜 – 能催化醇类转变为醛类，
CH3
H
R-N →R-N +HCHO
CH3 CH3
(5) 氧化基团转移：氧化脱氨、脱硫、脱卤素。
R—CH—NH2→R—C=O+NH3
│
│
CH3
CH3
1
细胞色素P450催化的反应
(6) 酯裂解（cleavage of esters）：羧酸酯、磷酸酯。
R1COOCH2R2→R1COOH+R2CHO
(7) 脱氢（dehydrogenation） O ║
1
还原反应
3 羰基还原 经羰基还原酶和醇脱氢酶作用。 外源性底物：氟哌啶醇、柔红霉素、华 法林、4-硝基苯乙酮等。 内源性底物：前列腺素。
1
还原反应
4 醌还原 NAD(P)H氧化还原酶 双电子还原,形成无毒性的产物。 NADPH-P450还原酶 单电子还原, 形成超氧阴离子等自由基； 百草枯、阿霉素的代谢活化。

第3章 生物转化

第3章 生物转化

7 磷酸化
系在ATP和Mg2+ 存在下，由磷酸转移酶催化 ATP的磷酸基转移到相应的外源化学物的反应。 在结合反应中不太普遍，常见于1-萘酚和对硝 基酚的反应。
8 硫氰酸盐化
硫氰酸形成是机体内氰化物代谢解毒的过程， 在这一反应中，由硫代硫酸盐提供一个硫原子 给氰化物，在硫氰酸生成酶催化作用下, 并形 成硫氰酸盐。硫氰酸盐的毒性远远低于氰化物。 严格来说，硫氰酸盐形成反应并不是典型的结 合反应，因为反应中没有结合剂，且反应产物 的极性也不是很强，但它也具有ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ谢解毒的作 用。
P-450酶系 酶系
是一个超蛋白家族，其每一种对底物专一性都 有特征性谱，其中某些是结构型的，其他是诱 导型的。 这些蛋白根据结构的相似性组成家族和亚族。
P-450酶氨基酸序列相似性大于40%是属于同一家 族，如大于59%则属于同一个亚族。 CYP1A1表示P-450的1基因族A亚族的第一个基因
P-450酶系 酶系
代谢解毒：外源化学物经生物学化使其毒性降 低，易于排出体外的过程生物转化的结果 代谢活化：外源化学物经生物转化使其毒性增 强，甚至可产生致畸、致癌效应的过程
4 生物转化酶的基本特征： 生物转化酶的基本特征：
广泛的底物特异性 某些酶具有多态性 具有立体选择性 有结构酶和诱导酶之分
5 毒物代谢酶的分布： 毒物代谢酶的分布：
6 甲基化
在甲基转移酶催化下，将内源性来源的甲基结合于外 源化学物分子结构内的反应。有许多内源性和外源化 学物可以进行甲基结合反应，与其它结合反应相比， 甲基结合后，外源化学物的功能基团未被遮盖，水溶 性没有明显的增强，有的反而下降；生物学作用并未 减弱，有的反而增强，甲基化反应有解毒作用。内源 性甲基供体是S-腺苷甲硫氨酸(SAM)。能进行甲基结 合反应的外源化学物主要有含羟基、巯基或氨基的酚 类、硫醇类和各种胺类，还有吡啶、喹啉等含氮杂环 化合物。

3 外源化学物在体内的生物转运与转化

3 外源化学物在体内的生物转运与转化
3 外源化学物在体内的生物转运与转化
一、生物膜及毒物的跨膜转运 二、毒物的吸收 三、毒物的分布 四、毒物的生物转化 五、毒物的排泄
生物转运：外源化学物在体内的吸收、分布和排泄过程合称为生物 转运。
生物转化：外源化学物在体内的代谢变化过程称为生物转化。
一、生物膜及毒物的跨膜转运
跨膜转运
（一）被动转运 1.简单扩散 2.易化扩散 3.滤过(膜孔扩散) （二）主动转运（膜泵转运） （三）膜动转运（胞饮与胞吐）
二、毒物的吸收
二、毒物的吸收
首过效应
由于消化道血液循环的特点，除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的 物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环。由于肝脏具有代谢外源化 学物的功能，未被代谢的原型和代谢产物离开肝脏随体循环分布到全身。这种 未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象称为首过效应(first-pass effect)。首过效 应阶段的存在就好象第一道关口，一般会使进入体循环中的化学物原型的量低 于入肝之前，但增加了部分代谢产物，另一部分代谢产物不进入体循环而排入 胆汁。如果肝脏是非靶器官，并且经首过效应的化学物活性下降，则首过效应 具有积极的保护作用。其他接触部位(如肺、口腔和皮肤)的吸收，由于解剖学的 原因就不经过肝的首过效应而进入体循环。肝脏的首过效应和肠道吸收处发生 的外源化学物代谢现象都是进入体循环前的代谢和排泄。现在，将在吸收部位 发生代谢后再进入体循环的现象都理解为首过效应。
三、毒物的分布
血脑屏障
四、毒物的生物转化
外
源
氧化还原
化
学
水解
物
ห้องสมุดไป่ตู้
初 级 产 物
结合
次 级 产 物
排 泄
水解反应是许多有机磷农药在体内的主要代谢方式，水解后农药的 毒性降低或消失。

第三章 环境污染物在体内的生物转运和生物转化ppt课件

第三章 环境污染物在体内的生物转运和生物转化ppt课件
6
第一节 污染物的吸收、分布与排泄
影响简单扩散的因素
第 三 章
2018/11/22
1）生物膜两侧浓度梯度; 2）外来化合物在脂质中的溶解度，可用 脂 水分配系数来表示; 3）外来化合物的解离度和体液pH高低， 对毒物通过细胞膜的难易有很大影响; 4）膜两侧体液中的蛋白质浓度及与之结 合的亲和力。
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第一节 污染物的吸收、分布与排泄
第 三 章
2018/11/22
• 2、滤过
是外来化合物透过生物膜上亲水性孔 道的过程。大量的水可借助渗透压梯度和 液体静压作用通过孔道进入细胞，同时外 来化合物可以水作为载体，随之而被动转 运。
8
第一节 污染物的吸收、分布与排泄
第 三 章
2018/11/22
3、主动转运
第一节 污染物的吸收、分布与排泄
３、经皮肤吸收：
第 三 章
2018/11/22
表皮吸收主要方式是简单扩散 毒物经皮吸收的两个途径： ①通过表皮脂质屏障是主要的吸收途径。
②通过汗腺、皮脂腺和毛囊等附属器，绕过表
皮屏障直接进入真皮。
16
第一节 污染物的吸收、分布与排泄
毒物经皮肤吸收的两个阶段：
第 乎所有毒物都是通过简单扩散透过表皮角质层。 毒物穿透的速度与脂溶性有关，脂溶性越大穿 三 透能力越强。 章第二阶段—吸收相 毒物由真皮进入乳头层毛细血
2018/11/22
吸收、分布和排泄使外来化合物在体 内发生位移，均是反复通过生物膜的过程， 统称为生物转运。
生物转化：
代谢可使外来化合物发生化学结构和 性质的改变，从而转变成新的衍生物的过 程，也称为代谢转化。
3
第一节 污染物的吸收、分布与排泄
• 一、生物转运过程的机理

卫生毒理学外源化学物在体内的生物转化详解演示文稿

卫生毒理学外源化学物在体内的生物转化详解演示文稿

Fig. 2: N-dealkylation or Ndemethylation
Fig. 3: O-dealkylation
Fig. 4: Aromatic hydroxylation
Fig. 5a: Thioether oxidation initially produces a sulfoxide
第二节 Ⅰ相反应
微粒体的基本组成
➢ 血红素蛋白类 cyt P-450、cyt b5均含 有铁卟啉的结构， 具有传递电子功能
➢ 黄素蛋白类 NADPH- cyt P-450还原酶 和NADH- cyt b5还原酶，主要是传递电 子并供电子
➢ 磷脂类 促进上述两类酶相互作用，具 体功能是对膜上 各蛋白酶起固定作用， 促进底物的羟化反应或 增强外源性化学 物与cytp450的结合作用
第二节 Ⅰ相反应
➢ 微粒体混合功能氧化酶
(micrososmal mixed function oxidase, MFO)，又称微 粒体单加氧酶系或细胞色素P-450酶系
• 微粒体（Microsome）
内质网在细胞匀浆过程中形成的碎片，并非独立独立的细胞 器。
内质网分为粗面和滑面两种，所形成的微粒体也有粗面和滑 面两种，都含有混合功能氧化酶，但后者活力更强。
第二节 Ⅰ相反应
二、Ⅰ相反应：
Ⅰ相反应(phase Ⅰ biotransformation)指经
过氧化、还原和水解等反应使外源化学 物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、 -SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合 于Ⅱ相反应的底物。
第二节 Ⅰ相反应
I
氧化反应
硝基和偶氮还原
相
羰基还原
反 应 的
Fig. 6: β-oxidation

第三章 外源化学物的生物转运

第三章 外源化学物的生物转运

1. 简单扩散
简单扩散又称脂溶扩散，大多数化学毒物经简单 扩散方式通过生物膜。是生物转运的主要机制。 不需要消耗能量，外来化合物与膜不发生化学反 应，生物膜不具有主动性，只相当于物理学过程。 不需载体，不受饱和限速与竞争性抑制的影响。
简单扩散方式的条件是： ①膜两侧存在浓度梯度； ②外源化学物有脂溶性； ③外源化学物是非解离状态。
直径在2～5µm的颗粒物沉积在气管 支气管区域。
直径在1µm及以内的颗粒物可到达 肺泡，它们可被吸收入血或通过肺 泡巨噬细胞吞噬移动到粘液纤毛远 端的提升装置被清除，或通过淋巴 系统清除。
可溶性有毒颗粒物很快被吸收入 血引起中毒，不溶性颗粒物则可 引起肺尘埃沉着病。
颗粒物可引起上呼吸道炎症、肺 炎（如锰尘）、肺肉芽肿（如铍 尘）、肺癌（如石棉尘、镍尘）、 肺尘埃沉着病（如二氧化硅尘） 以及过敏性肺部疾患。
易化扩散
5. 胞饮和吞噬
胞吞（endocytosis） 胞吞对颗粒物称为吞噬（phagocytosis）， 对液滴称为胞饮（pinocytosis）。
胞吞
胞饮
胞吐
细胞需要外排的 大分子，先在细 胞内形成囊泡， 囊泡移动到细胞 膜处，与细胞膜 结合，将大分子 排出细胞
小结
毒物进入有机体的方式主要是扩散而不是主动运 输。对脂溶性毒物的无选择吸收。 大多数脂溶性物质（如DDT等农药残留等）主要 通过在脂质双层中的简单扩散而通过生物膜。 水溶性较强的毒物主要通过细胞膜的水相膜孔进 行扩散。 水溶性较弱的毒物和重金属离子化合物也可通过 主动运输的方式通过生物膜。
如：弱酸（苯甲酸）易被胃所吸收；
相反，在小肠内（小肠液pH约7.6）则苯甲酸吸收减 少，而弱碱（苯胺）吸收增多。
有机酸和有机碱一般是以分子态吸收，其解离态不容 易吸收，因此胃肠道内的PH值通过影响其pKa，而 影响其吸收。
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内质网（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆）
第一节 生物转化概述
Comparing Phase I & Phase II
Enzyme Types of reactions
Increase in hydrophilicity General mechanism
Phase I
Hydrolysis Oxidation Reduction Small
第二节 Ⅰ相反应
P-450催化的总反应：
RH+O2+NADPH+H+ ROH+H2O+NADP+
第二节 Ⅰ相反应
第二节 Ⅰ相反应
Cyt P450催化下面几类氧化反应 • ➢ 脂肪族或芳香族碳的羟基化 • ➢ 双键的环氧化作用 • ➢ 杂原子（S-、N-、I-）氧化和N－羟基化 • ➢ 杂原子（O-、S-、N-和Si-）脱烷基作用 • ➢ 氧化基团的转运 • ➢ 酯的裂解 • ➢ 脱氢作用
动物组织还原 反应不活跃，但在 肠道细胞内 是活跃的。
还原反应类型：
➢ 硝基和偶氮还原 ➢ 羰基还原反应 ➢ 二硫化物、硫氧化 物和N-氧化物还原 ➢ 醌还原 ➢ 脱卤还原
Fig. 8: Aryl nitroreduction
Fig. 9: Deamination
第二节 Ⅰ相反应
二、Ⅰ相反应：
Ⅰ相反应(phase Ⅰ biotransformation)指经
过氧化、还原和水解等反应使外源化学 物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、 -SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合 于Ⅱ相反应的底物。
第二节 Ⅰ相反应
I
氧化反应
硝基和偶氮还原
相
羰基还原
反 应 的
• 代谢活化(metabolic activation)：经生物转化其毒性被增强的现
象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。
第一节 生物转化概述
生物转化酶的基本特征：
广泛的底物特异性 某些酶具有多态性 具有立体选择性 有结构酶和诱导酶之分
毒物代谢酶的分布：
肝脏：不同组织对外源化学物生物转化能力的显著区别 对于解释化学物损伤的组织特异性具有重要的毒理学意义。
第二节 Ⅰ相反应
微粒体的基本组成
➢ 血红素蛋白类 cyt P-450、cyt b5均含 有铁卟啉的结构， 具有传递电子功能
➢ 黄素蛋白类 NADPH- cyt P-450还原酶 和NADH- cyt b5还原酶，主要是传递电 子并供电子
➢ 磷脂类 促进上述两类酶相互作用，具 体功能是对膜上 各蛋白酶起固定作用， 促进底物的羟化反应或 增强外源性化学 物与cytp450的结合作用
脱氢
微粒体含黄素加单氧酶
醇、醛、酮氧化和胺类氧化
亲电子剂的形成
苯并(a)芘[benzo (a) pyrene，BaP]
P-450
7,8-环氧苯并(a)芘 7,8-氧BaP (终致癌物)
第二节 Ⅰ相反应
(一）氧化反应 ➢ 微粒体混合功能氧化酶 ➢ 非微粒体混合功能氧化酶
还原反应
含硫基团还原 醌还原
类
脱卤还原
型
酯酶
水解反应 酰胺酶
环氧化物水化酶
第二节 Ⅰ相反应
氧化反应
P-450催化氧化
脂肪族和芳香族羟化:八甲磷 双键的环氧化： 杂原子(S-,N-,I-)氧化和N-羟化 杂原子(O-,S-,N-)脱烷基 氧化基团转移
(氧化脱氨、脱硫、脱卤素 )
酯裂解(羧酸酯、磷酸酯)
Fig. 6: β-oxidation
第二节 Ⅰ相反应
➢非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化 反应：在肝组织胞液、血浆和线粒体中， 有一些专一性不太强的酶，可催化某些 外来化合物的氧化与还原，例如醇脱氢 酶，醛 脱氢酶、过氧化氢酶、黄嘌呤氧 化酶等。
第二节 Ⅰ相反应
（二）还原反应 毒物在体内可被还 原酶催化还原，在 哺乳
Fig. 2: N-dealkylation or Ndemethylation
Fig. 3: O-dealkylation
Fig. 4: Aromatic hydroxylation
Fig. 5a: Thioether oxidation initially produces a sulfoxide
Fig. 5b: Thioether oxidation - the sulfoxide can be conjugated with glutathione or further oxidized
(Figure 5c)
Fig. 5c: Thioether oxidation - the sulfoxide is converted to a sulfate
Exposes functional group
Phase II Conjugations
Large Polar compound added to functional group
Consquences
May result in
Facilitates excretion
metabolic activation
第二节 Ⅰ相反应
➢ 微粒体混合功能氧化酶
(micrososmal mixed function oxidase, MFO)，又称微 粒体单加氧酶系或细胞色素P-450酶系
• 微粒体（Microsome）
内质网在细胞匀浆过程中形成的碎片，并非独立独立的细胞 器。
内质网分为粗面和滑面两种，所形成的微粒体也有粗面和滑 面两种，都含有混合功能氧化酶，但后者活力更强。
• 代谢产物(metabolites)：生物转化的产物。
• 主要担负生物转化的器官是肝脏。其他器官如肾脏、小肠、肺 脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。
• 生物转化的意义：水溶性增加、毒性降低 • 代谢解毒(metabolic detoxication)：经生物转化大部分外源化学
物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。
第三章 外源化学物在体内的生物转化
陈秉 劳卫环卫教研室
2009. 3
内容
第一节、生物转化概述 第二节、Ⅰ相反应 第三节、Ⅱ相反应 第四节、影响生物转化的因素
第一节 生物转化概述
一、生物转化和毒物代谢酶： • 生物转化（biotransformation）：指外源化学物在体内经过 一
系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程。