Wnt信号转导通路与肿瘤干细胞

盐霉素——一种新型的抗肿瘤药物王凡;郭传勇【摘要】盐霉素在过去30多年中被广泛应用于防治家禽的球虫病和提高反刍动物的饲料吸收率.2009年,研究者首先发现盐霉素可以选择性的杀伤乳腺癌肿瘤干细胞,且其效率比紫杉醇高出100多倍.此后,越来越多的研究者在体内、体外实验中发现盐霉素可以抑制多种肿瘤干细胞(结直肠癌肿瘤干细胞,肺癌肿瘤干细胞,胰腺癌肿瘤干细胞)的生长,克服肿瘤细胞由P53基因突变,Bcl-2、26S蛋白酶体、p-糖蛋白的过表达引起的凋亡抵抗,增加肿瘤细胞的DNA损伤,激活肿瘤细胞的氧化应激,抑制肿瘤细胞中Wnt信号通路的活性,此外盐霉素还可以增加肿瘤细胞对药物治疗的敏感性.所以盐霉素有希望成为一个新型的化疗药物被用于抗肿瘤的治疗中.%Salinomycin has been used as a veterinary antibiotic to prevent coccidiosis in poultry and to improve nutrient absorption in ruminants for more than 30 years.In 2009 researchers firstly found that salinomycin would selectively kill breast cancer stem cells,further studies revealed that salinomycin inhibited the growth of variety of cancer stem cells including colorectal,lung and pancreatic cancer stem cells.The agent can overcome the resistance of cancer cell apoptosis caused by P53 gene mutation,the over-expression of Bcl-2 protein,26S proteasome and P-glycoprotein; the agent can increase DNA damage,activate oxidative stress,inhibit Wnt signaling pathway and enhance the sensitivity of tumor cells to drug therapy.Salinomycin may be used as a novel chemotherapy drug in the future.【期刊名称】《同济大学学报（医学版）》【年(卷),期】2013(034)003【总页数】5页(P130-134)【关键词】盐霉素;肿瘤干细胞;凋亡;耐药【作者】王凡;郭传勇【作者单位】同济大学附属第十人民医院消化内科,上海200072;同济大学附属第十人民医院消化内科,上海200072【正文语种】中文【中图分类】R731 盐霉素概述1974年，宫崎等［1］在筛选新的抗生素的过程中，从白色链霉菌(菌株号:No.80614)发酵液中分离出了一种新的具有生物活性的物质，命名为盐霉素。

Wnt 信号转导通路与结直肠癌的研究进展李伶俐;陈小燕;朱蓉;赵逵【摘要】结直肠癌是胃肠道最常见的恶性肿瘤之一，发病机制尚未完全明确，目前认为是一个多步骤、多阶段参与的疾病。

Wnt 信号转导通路可调控细胞生长、运动和分化，且在胚胎发育、肿瘤发生等过程中起重要作用。

本文就 Wnt 信号转导通路与结直肠癌的研究进展作一综述。

%Colorectal cancer is one of the most commonly seen gastrointestinal carcinomas and its pathogenesis has not yet been fully clarified. It is considered as a multi-step and multi-stage disease. Wnt signaling transduction pathway regulates cell growth,motility and differentiation,and plays a crucial role in the regulation of embryonic development and tumor genesis. This article reviewed the advances in study on Wnt signaling transduction pathway and colorectal cancer.【期刊名称】《胃肠病学》【年(卷),期】2015(000)010【总页数】3页(P635-637)【关键词】结直肠肿瘤;Wnt 信号通路;β 连环素;干细胞【作者】李伶俐;陈小燕;朱蓉;赵逵【作者单位】遵义医学院 563003;遵义医学院附属医院消化内科;遵义医学院附属医院消化内科;遵义医学院附属医院消化内科【正文语种】中文结直肠癌是胃肠道最常见的恶性肿瘤之一，发病机制尚未完全明确，目前认为是一个多步骤、多阶段参与的疾病。

Wnt信号机制全解析！3大信号传导通路一文掌握Wnt 配体蛋白是一类富含胱氨酸的糖蛋白，在发育、组织动态平衡、许多疾病的发生，包括癌症都起到了关键的作用。

根据分子机制的不同，Wnt 信号传导通路分为三种：Wnt/β-catenin 信号通路、Wnt/PCP 信号通路以及 Wnt/Ca2+信号通路。

在哺乳动物中共有 19 种 Wnt 基因，其中部分基因包含选择性剪接异构体[22,35,38]。

在功能上，不同的 Wnt 配体蛋白是高度保守的，由于不同Wnt 配体表达模式的不同，会造成不同的Wnt 配体在各个器官或组织发挥各自独特的作用[38]。

在内质网合成 Wnt 蛋白的过程中，Wnt 蛋白会被棕榈酰转移酶 Porcupine 棕榈酸修饰 [41]，而在 Wnt 蛋白成熟的过程中，跨膜蛋白Wntless/Evi（Wls）和棕榈酰化的Wnt 蛋白结合，并帮助 Wnt 蛋白运输到质膜[5,18,37,55]。

关于Wnt 蛋白如何到达Wnt 靶细胞存在两种假说，见图1，第一种，成熟的 Wnt 蛋白结合着 Wls 蛋白整合到分泌小泡或外泌体，位于分泌小泡或外泌体外侧的 Wnt 蛋白和 Wnt 受体相互作用[14,28,34,44]。

第二种，Wnt 蛋白的转移是通过细胞间的 FZD 受体和跨膜 E3 ligases Rnf43/Znrf3 来介导的[11]。

▲ 图 1. Wnt 蛋白分泌的模式[38]01 Wnt/β-catenin 信号通路Wnt/β-catenin 信号通路是依赖于β-catenin 蛋白介导的一类Wnt 信号通路，见图 2。

▲ 图2. Wnt/β-catenin 信号模式图[38]Wnt/β-catenin 信号通路由Wnt 配体蛋白与七次跨膜蛋白FZD 受体结合而启动，当Wnt 配体蛋白会与靶细胞膜上的Wnt 信号受体FZD 和共受体LRP5 或LRP6 形成的异源二聚体相互作用[50]，Dishevelled 蛋白会被招募到细胞膜和 FZD 结合[7,25,29,52]，而通过被招募到细胞膜上的Dishevelled 蛋白和 Axin 相互作用，Axin-GSK3 蛋白复合物也被招募到细胞膜处[50]。

细胞控制生长的信号传导通路细胞是构成生命的基本单位，其生长和分裂是生命活动的重要表现。

而细胞的生长控制是通过信号传导通路实现的。

信号传导通路是一种细胞内分子网络，连接了细胞表面的成分和它们在细胞内部的作用机制。

这篇文章将介绍几种常见的细胞控制生长的信号传导通路。

1. Wnt信号通路Wnt信号通路是控制细胞分化和增殖的一种重要通路。

Wnt信号通路通过配体与细胞表面的Frizzled肽类受体结合并激活它们，进而引发一系列链式反应。

Wnt信号通路激活后会导致β-catenin 向细胞核内转移，与TCF/LEF转录因子结合，推动细胞进入增殖周期并诱导细胞分化。

Wnt信号通路在胚胎发育、干细胞分化以及很多肿瘤中都发挥着重要作用。

2. Hedgehog信号通路Hedgehog信号通路是细胞增殖与分化的另一种重要调节方式。

Hedgehog信号通路通过细胞表面蛋白Ptch和HH的配体结合来激活这一通路。

激活后，Downstream-of-Fused（Dofu）磷酸化并激活色素体转录因子Gli族蛋白，在细胞核内与DNA结合，进而影响基因表达、调节细胞增殖和分化。

在发育过程、组织修复以及很多肿瘤中都有Hedgehog信号通路的参与。

3. TGF-β信号通路TGF-β信号通路是细胞增殖和分化的重要调节机制。

TGF-β可以与细胞表面的受体结合来激活这一通路。

激活后，活化的受体会磷酸化Smad蛋白，使其成为HDAC（组蛋白去乙酰化酶）诱导的共转录因子，参与基因转录和细胞增殖调控。

TGF-β信号通路在胚胎发育、器官发育以及很多肿瘤中都扮演着重要角色。

4. MAPK信号通路MAPK信号通路是一种丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）介导的细胞增殖和分化调控机制。

这一通路可以通过细胞表面受体、酪氨酸蛋白激酶、MAPK激酶激活继而传导兴奋信号。

活化的MAPK可以进入细胞核内，调节下游基因的转录，促进细胞增殖和分化。

MAPK信号通路在生长、免疫应答以及肿瘤形成中都发挥重要作用。

信号转导通路异常对肿瘤发生发展过程影响解析引言：肿瘤发生发展的过程是一个复杂的多因素、多步骤的过程。

信号转导通路在正常细胞中起着调控细胞增殖、凋亡、分化、迁移、侵袭等重要生物学功能的作用。

然而，当信号转导通路发生异常时，这些调控功能也会受到影响，从而影响肿瘤的发生和发展。

本文将从细胞增殖、细胞凋亡、细胞分化、细胞迁移和侵袭等方面探讨信号转导通路异常对肿瘤发生发展过程的影响以及其相关机制。

一、细胞增殖的调控细胞增殖是肿瘤的基本特征之一，信号转导通路的异常与细胞增殖的失控密切相关。

例如，Ras信号通路异常的激活会导致细胞增殖信号的持续传递，促进肿瘤细胞增殖和生长。

另外，Wnt/β-catenin信号通路的异常激活也可以导致细胞增殖的异常，参与多种肿瘤的发生和发展。

这些异常的信号转导通路的激活会引发针对癌细胞增殖的靶向治疗策略。

二、细胞凋亡的调控细胞凋亡是一种重要的保护机制，正常细胞通过调控凋亡信号转导通路来实现细胞生存和死亡的平衡。

然而，肿瘤细胞常常通过异常的信号转导通路来逃避细胞凋亡，从而导致肿瘤的发生和发展。

例如，Bcl-2家族蛋白的异常表达会抑制细胞凋亡，促进肿瘤细胞的存活和扩增。

另外，PI3K/Akt信号通路的异常激活也会抑制细胞凋亡。

因此，通过干预这些异常的信号转导通路，可以提供新的治疗策略来促进肿瘤细胞的凋亡。

三、细胞分化的调控细胞分化是维持正常组织结构和功能的重要过程，信号转导通路在细胞分化中发挥着重要作用。

当信号转导通路异常时，会导致细胞分化的丧失和肿瘤发生。

例如，Notch信号通路的异常激活会抑制神经元的分化，促进肿瘤的发生。

此外，肿瘤干细胞的存在也与信号转导通路异常有关，这些细胞具有自我更新和分化为多种细胞类型的能力，参与肿瘤的发展和复发。

因此，研究和干预异常的信号转导通路对肿瘤干细胞可能是有效的治疗策略。

四、细胞迁移和侵袭的调控肿瘤的迁移和侵袭是导致肿瘤的转移和复发的主要原因。

肿瘤干细胞和肿瘤微环境的调控机制肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，其发病机制极为复杂。

肿瘤干细胞和肿瘤微环境是肿瘤发生和发展的重要因素。

本文将从调控机制的角度分别介绍肿瘤干细胞和肿瘤微环境的相关内容。

一、肿瘤干细胞的调控机制肿瘤干细胞是一类具有自我更新、多向分化和肿瘤形成能力的细胞，肿瘤治疗的难点就在于这些干细胞。

因此，研究肿瘤干细胞的调控机制对于肿瘤治疗具有极为重要的意义。

1. 基因表达调控肿瘤干细胞的特性主要由其基因表达的调控所决定。

例如，Oct4、Sox2、Nanog等基因是肿瘤干细胞自我更新和肿瘤形成的关键因素，这些因子在肿瘤干细胞中高表达。

在肿瘤干细胞中，多个信号通路通过作用于多个转录因子，调控基因的表达，维持干细胞状态。

比如，Wnt、Notch、Hedgehog等信号通路及相关基因在肿瘤干细胞中的活跃发挥着重要的作用。

2. 前体细胞调控肿瘤干细胞来源于正常组织中的干细胞和成熟细胞，前体细胞在转化为干细胞后才能形成肿瘤。

在这个过程中，多种因素参与了干细胞的分化和自我更新。

例如，上皮细胞生长因子（EGF）和神经生长因子（NGF）可以促进肿瘤干细胞自我更新，而巨噬细胞趋化蛋白（MCP-1）则对干细胞的分化和肿瘤形成产生作用。

3. 细胞因子调控细胞因子是肿瘤干细胞分化、自我更新和转化的重要因素。

如造血干细胞因子（HSC）、肝细胞生长因子（HGF）等都在这方面发挥了重要作用。

HSC可以促进肿瘤干细胞的自我更新，而HGF则对干细胞的转化至身体其他部位中起到了明显的促进作用。

二、肿瘤微环境的调控机制肿瘤微环境是指肿瘤细胞、免疫系统和血管系统所构成的细胞间相互作用、信号转导和物质交换的环境。

1. 细胞因子作用肿瘤微环境中的细胞因子是调控其发生和发展的重要因素之一。

例如，白细胞介素-6（IL-6）和间质细胞生长因子（IGF）参与了肿瘤细胞的增殖、转移和免疫逃避等过程。

同时，白细胞介素-12（IL-12）和白细胞介素-18（IL-18）在免疫系统中调节肿瘤抗原的产生和免疫细胞的活化等。

肿瘤干细胞研究的三大经典通路：Notch、Hedgehog和Wnt经典通路，搭伙肿瘤干细胞，即可再续辉煌。

肿瘤干细胞——肿瘤死灰复燃的“星星之火”，其重要性不言而喻。

而其信号通路与调节机制一直都是肿瘤治疗的新靶点、新希望。

在本讲《文献精读》课程中，将由解螺旋·芹菜老师带领各位学员细品肿瘤干细胞研究领域里的里程碑式经典综述《Targeting Notch, Hedgehog, and Wnt pathways in cancer stem cells: clinical update》，看看Notch、Hedgehog和Wnt这三大通路是如何助力肿瘤干细胞，在机体内兴风作浪的。

01为了解开肿瘤干细胞的神秘面纱，课程在前期诸多研究的基础上，总结了肿瘤干细胞的特点（如自我复制、分化能力）与分类。

同时，详细介绍了肿瘤衍生的两大理论模型——随机模型（Stochastic model）和肿瘤干细胞模型（Cancer stem model）。

此外，也总结了不同组织肿瘤干细胞所具有的表面抗原标志物的类型与特点。

02放化疗这种传统的肿瘤治疗方法，可以说是杀敌一千，自毁百八，具有较强的副作用，如易产生治疗抗性、癌症复发和转移等。

而为了实现对肿瘤的精确打靶，现如今已研发应用于临床的靶向治疗药物：单抗、酪氨酸激酶抑制剂。

即便如此，肿瘤复发率一直居高不下，细究下来主要是因为肿瘤干细胞对治疗产生抵抗作用。

因而，文献中也总结了肿瘤干细胞抗性产生的分子机制，其中，肿瘤干细胞增多、肿瘤微环境改变以及异常分子信号通路被激活，这三大因素最为常见。

03接下来，课程先是介绍了肿瘤干细胞中最为重要的分子信号通路，如STAT3、Wnt、PI3K/Akt、NANOG、NF-kB、Notch、PTEN、Hedgehog，在肿瘤发生发展过程中所发挥的作用。

随后着重比较了Notch、Hedgehog和Wnt这三大通路在哺乳动物里的亚型、正常组织&肿瘤分布、生物学作用、以及通路中主要的转录因子和调控基因的差异。

Wnt信号通路与肿瘤侵袭转移的关系
蔡秋凤;欧阳高亮;鲍仕登
【期刊名称】《国际肿瘤学杂志》
【年(卷),期】2003(030)005
【摘要】近年来的研究发现,Wnt-β-catenin信号通路与肿瘤侵袭转移的相关事件如癌细胞的迁移粘附、细胞外基质的降解及肿瘤的血管生成密切相关.Wnt信号还能激活Wnt-Ca2+、Wnt-JNK等非正规通路,与人类肿瘤的侵袭转移也有一定关系.另外,Wnt通路还可通过与细胞内其他信号通路如K-ras、RTK及ILK介导的信号通路相互作用,在肿瘤侵袭转移过程中起重要作用.
【总页数】4页(P326-329)
【作者】蔡秋凤;欧阳高亮;鲍仕登
【作者单位】厦门大学细胞生物学与肿瘤细胞工程教育部重点实验室,福建,厦门,361005;厦门大学细胞生物学与肿瘤细胞工程教育部重点实验室,福建,厦
门,361005;厦门大学细胞生物学与肿瘤细胞工程教育部重点实验室,福建,厦
门,361005
【正文语种】中文
【中图分类】R73-37
【相关文献】
1.WNT信号通路与酪氨酸激酶信号通路在肿瘤中关系的研究进展 [J], 杨宏;樊涛;魏亚楠;郝婷婷;周俊
2.骨桥蛋白在卵巢肿瘤组织的表达及其与恶性肿瘤侵袭转移的关系 [J], 朱耀魁;王晓玉;夏明翰;罗惠娟;罗新
3.经典Wnt信号通路与结肠肿瘤干细胞关系的研究进展 [J], 朱生琳;朱蓉;赵逵
4.肿瘤干细胞和上皮-间质转化之间的关系及其在肿瘤侵袭转移中的作用 [J], 艾军华(综述);时军(审校)
5.肿瘤抑制基因RECK的功能及与肿瘤侵袭转移的关系 [J], 刘岩
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。