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药品冻干技术的原理和应用一、药品冻干技术的原理药品冻干技术，也称为冻干法、冷冻干燥技术，是一种通过冷冻和升华的过程将药物溶液或悬浮液转变为干燥粉末或块状制剂的方法。
其核心原理是利用低温下物质的升华特性，将水分从药物中直接转变为气态，从而达到保持药物稳定性和延长保存期限的目的。
具体而言，药品冻干技术包括以下几个关键步骤：1.冷冻：将药物溶液或悬浮液迅速冷冻至较低温度，通常在-40℃以下。
冷冻过程中，溶剂中的水分会形成冰晶，导致溶液呈胶状或固态。
2.减压：将冷冻的药物制剂置于真空环境中，通过降低周围压力，使冰晶直接升华，从而将水分从药物制剂中去除。
减压操作可有效减少水分的升华温度，避免药物在高温下发生分解或失活。
3.除湿：在冷冻干燥过程中，通过引入干燥剂（如减压瓶内的气相干燥剂）或在干燥室中增加气流，以吸附和去除升华的水分，进一步提高干燥效果。
4.密封：将冻干后的药物制剂放置于密封容器中，以防止空气、水分和其他污染物的进入，保证制剂的稳定性和保存期限。
二、药品冻干技术的应用药品冻干技术已经在制药领域得到广泛应用，主要有以下几个方面：1. 防止药物降解和失活冻干技术可以有效降低药物的水含量，减少其在常温下发生降解和失活的可能性。
通过将药物转变为干燥粉末或块状制剂，稳定性可以得到显著提高，保证药物的活性成分在长时间内不受影响。
2. 方便储存和运输冻干技术可以将药物制剂转变为干燥的状态，减少了制剂的体积和重量，便于储存和运输。
干燥的制剂在减少体积的同时，还可以避免或减轻冷藏条件的要求，降低成本和风险。
3. 增加溶解度和稳定性某些药物具有较低的溶解度，难以制备出口服剂型。
通过冻干技术，可以将药物转变为可溶性或更可溶性的粉末状制剂，提高其溶解度和生物利用度。
同时，冻干过程中可调节药物的pH值和温度等条件，有助于提高药物的稳定性。
4. 缓控释剂量形式冻干技术可以将药物制剂转变为粉末或块状，方便制备成缓释剂量形式。
冷冻干燥技术原理
冷冻干燥技术，又称为冻干技术或冷冻脱水技术，是一种将水分从物质中移除的方法。
其原理基于物质在低温条件下转变为冰的特性，通过控制温度和压力，将冰从物质中直接转变为气态，从而使物质得以干燥。
冷冻干燥技术一般包括三个步骤：冷冻、真空和加热。
具体来说，冷冻干燥技术的原理如下：
1. 冷冻：将物质放置在低温环境中，通常是在-40°C以下的温
度下。
在低温下，物质中的水分会凝结成冰。
这个步骤的目的是使物质中的水分转变为固态，以便后续的干燥过程。
2. 真空：在低温环境中形成的冰被加热，同时施加低压。
在低压的作用下，冰的固态转变为气态，即直接从固态转变为水蒸气，而跳过了液态的过程。
这个步骤被称为升华(sublimation)。
真空的作用是提供一个低压环境，使水分从冰的固态直接蒸发为气态，而不是通过液态。
3. 加热：在真空中，将物质加热，以加快水分的升华速度，并确保将所有的水分从物质中完全移除。
加热还有助于恢复物质的原始形态和性质，避免水分的再吸收。
通过冷冻干燥技术，物质中的水分可以有效地被移除，同时保持物质的结构和性质。
这项技术广泛应用于食品、药品、化妆品、生物制品等领域，能够延长物质的保质期，并保持其原始特性。
冻干技术的原理、工艺过程及常见问题概述及解释说明1. 引言1.1 概述冻干技术，也被称为低温真空干燥技术，是一种将物质在低温和真空条件下获得固态而去除水分的方法。
该技术通过冷冻样品并施加真空，使水分直接从固态转变为气态，从而避免了液态中间阶段的形成。
这种技术特别适用于保留样品中的活性成分、延长产品的保质期以及提高药物和食品的稳定性。
1.2 文章结构本文将首先介绍冻干技术的原理，包括其定义、背景和原理解释。
然后，我们将讨论该技术在不同领域中的应用。
接下来，我们将详细描述冻干技术的工艺过程，包括前处理步骤、冷冻步骤和干燥步骤。
此外，在第四部分中，我们还将探讨常见问题，并提供解决方法，涵盖质量问题与控制措施、设备故障与维护工作以及工艺优化与提高产能措施。
最后，在结论部分，我们将总结冻干技术的重要性和应用价值，展望未来的发展趋势，并给出本文的结束语。
1.3 目的本文旨在全面介绍冻干技术的原理、工艺过程以及常见问题与解决方法。
通过对这些方面的详细说明，读者将能够更好地了解冻干技术的基本概念和操作流程，并掌握解决常见问题所需的知识和技能。
同时，通过对该技术在不同领域中的应用案例进行分析，读者将明确冻干技术在现实生产中的重要性，并为未来发展提供参考建议。
2. 冻干技术的原理2.1 定义和背景冻干技术，也叫冷冻干燥技术，是一种将湿润的物质（例如食品、药物或生物制品）通过低温冷冻和真空脱水处理使其直接从固态转变为气态的过程。
这种技术可以有效地保留物质中的大部分营养成分和化学性质，并延长其保存期限。
因此，在食品工业、医药工业以及生物科学领域得到了广泛应用。
2.2 原理解释冻干技术基于三个关键原理：低温固化原理、减压脱水原理和由气体直接向固体状态转移的升华原理。
- 低温固化原理：在冷冻步骤中，物质被迅速降温至低于其平衡点以下，使水分凝固并形成冰晶。
这些冰晶在后续的干燥过程中起到支撑作用，防止物质结构塌陷并加速水分蒸发。
冷冻干燥的原理及特点冷冻干燥是一种将物质从液态直接转化为气态，并在保持物质原有性质的同时将其固定在干燥剂中的技术。
它被广泛应用于生物技术、食品工业、药品工业和材料科学等领域。
以下是冷冻干燥的原理及特点的详细介绍。
1. 原理冷冻干燥的原理是将液态物质在低温情况下进行冷冻，然后通过减压使水分转移到气态，达到干燥的目的。
在干燥过程中，物质的温度和压力均控制在特定的范围内，以避免物质的化学和物理变化，同时也能保持原有的物理和化学性质。
最终生产出来的干燥物质是一种非常稳定的产品，其质量和保质期可大大提高。
2. 特点（1）保持物质的原有性质由于冷冻干燥的干燥过程是在低温下进行的，而且在干燥的过程中尽可能地采用了低压减少蒸发，这样就保证了物质的原有性质不会发生改变，包括物质的颜色、形状、味道和化学性质等。
（2）长期保存冷冻干燥制成的产品寿命很长，通常可以保存3-5年，这是由于干燥处理过程中将水份蒸发掉，完全除去了霉菌和细菌，使制品的耐储性大大提高了。
（3）不影响营养相比其他干燥方法，冷冻干燥过程虽然更加复杂，但干燥后的产品却能够保留更多的营养成分。
这是因为在低温冷冻的过程中，物质的营养成分不会随水一并挥发。
所以冷冻干燥特别适用于干燥奶制品、水果、蔬菜等食品。
（4）压力低冷冻干燥的过程和产品特点决定了其干燥时间长、所需压力小，因此干燥质量更容易控制，同时也降低了成本。
总之，冷冻干燥对不同领域的材料和产品的干燥都非常适用。
它保留了物质原有的性质，在干燥的同时不会影响其营养，并且干燥制成的产品具有极长的保质期。
因此，冷冻干燥成为现代科研、工农业等领域中不可替代的重要技术。
冻干制剂工艺流程
《冻干制剂工艺流程》
冻干制剂是指将液体药剂在低温下冷冻并在真空条件下脱除水分得到的固态剂型。
这种制剂不仅可以延长药物的保存期限，还可以提高药物的稳定性和溶解度，使药物更容易在体内吸收。
冻干制剂的工艺流程主要包括以下几个步骤：
1. 冷冻：将药剂在冷冻板上冷冻，使得药剂中的水分凝结成冰晶。
2. 真空干燥：在真空条件下，将冷冻的药剂暴露在低温下，水分会从固体直接升华为气态，从而从产品中被移除。
3. 冷热交替：在真空干燥的过程中，施加一定的温度，使得冰晶逐渐融化并蒸发，加快水分的脱除速度。
4. 充填密封：将经过冻干的产品充填到密封的容器中，防止水分重新吸收，并保证产品的稳定性。
在冻干制剂的工艺流程中，控制冷冻速度、真空干燥的温度和时间、充填密封的条件等都非常重要，这些因素直接影响着产品的质量和稳定性。
因此，在工艺流程中需要精确控制各项参数，以确保冻干制剂的质量符合要求。
总的来说，冻干制剂工艺流程是一个复杂的过程，需要精密的
设备和严格的操作规范。
只有在严格控制各个环节的条件下，才能生产出高质量的冻干制剂产品，从而确保药物的稳定性和有效性。
冻干机在中药浓缩提取液冷冻干燥处理应用原理和优势中药浓缩提取液作为传统中药制剂的一种形式，具有保健和治疗功效作用。
中药浓缩提取液的保鲜和保管始终是中药行业关注的重点问题。
利用传统的热风干燥方法会导致中药有效成分的损失，而冻干机作为一种高效的干燥工艺，能够特别好地保管中药有效成分，确保中药浓缩提取液的品质和功效。
本文将认真介绍冻干机在中药浓缩提取液处理中的应用原理和优势，为中药行业的研究和生产供应参考。
一、冻干机在中药浓缩提取液处理中的应用原理：1.冻干技术概述：冻干技术，也称为冷冻干燥技术，是一种将悬浮液体或溶液中的水分以冰晶形式冷冻，然后在真空条件下升华水分的过程。
这种技术被广泛应用于食品、药品、生物制品等领域，以保持原材料子的活性成分和延长产品的保质期。
2.冻干过程原理:冻干过程是将溶液或悬浮液在低温冷冻状态下升华去除水分的过程。
冻干过程紧要包含三个阶段：冷冻、升华和干燥。
3.在中药浓缩提取液冷冻前，通常需要进行过滤、去泡沫、调整ph值、添加稳定剂、浓缩等预处理工作来确保提取液的质量和稳定性。
二、冻干机在中药浓缩提取液处理中的优势：1.有效保管中药有效成分冷冻干燥过程中低温保护了中药中的活性成分，减少了热敏性成分的损失。
冻干机通过升华作用将水分从固态直接转化为气态，躲避了水分对中药成分的溶解和流失。
2.提高中药浓缩提取液的稳定性：冻干机能够将中药浓缩提取液变动为干燥的粉末状，降低了水分含量，减少了微生物的生长和氧化反应，从而提高了产品的稳定性和保管期限。
3.便于运输和储存：冻干处理后的中药浓缩提取液是干燥的粉末状，相较于液态形式更加便于运输和储存，降低了运输本钱和风险。
冻干机处理后的中药浓缩提取液重量轻、体积小，便于携带和使用。
冻干机作为一种稳定化干燥工艺设备，在中药浓缩提取液的处理中能够保管中药有效成分，提高产品的稳定性和保管期限，同时方便运输和储存。
随着中药行业的不绝发展和创新，冻干机广泛应用在人参提取浓缩冻干、黄精提取浓缩冻干、石斛提取浓缩冻干、三七提取浓缩冻干等加工生产，为中药浓缩提取液的优质干燥与保鲜供应强有力的支持。
冻干技术的原理冻干技术，又称冷冻干燥技术，是一种将物质在冷冻状态下脱水的方法，通过在低温下将水分直接从固态转变为气态，从而保持物质的结构和活性成分。
这项技术在食品、药品、生物制品等领域有着广泛的应用，今天我们就来深入了解一下冻干技术的原理。
首先，冻干技术的原理是利用物质在低温下的三态转变特性。
在常温下，水分处于液态状态，当物质被冷冻后，水分会转变成固态，然后通过升高温度或减小压力，水分直接从固态转变成气态，这个过程称为升华。
利用这个过程，可以将物质中的水分脱除，同时保持物质的结构和活性成分。
其次，冻干技术的原理还涉及到温度和压力的控制。
在冻干过程中，需要将物质冷冻到较低的温度，使水分转变成固态，然后通过控制温度和压力的变化，将水分从固态转变成气态，从而实现脱水的过程。
同时，对温度和压力的控制也能够保证物质的结构和活性成分不受损失。
此外，冻干技术的原理还包括物质的冷冻和升华过程。
在冷冻过程中，需要将物质迅速冷冻，使水分快速转变成固态，避免形成大的冰晶，从而减小脱水过程中对物质结构的破坏。
在升华过程中，需要控制温度和压力的变化，使水分从固态转变成气态，同时需要适当的时间，使得脱水彻底，保证物质的稳定性和活性成分的完整性。
总的来说，冻干技术的原理是利用物质在低温下的三态转变特性，通过控制温度和压力的变化，将水分从固态转变成气态，实现物质的脱水过程。
这项技术在食品、药品、生物制品等领域有着重要的应用，通过对冻干技术的原理的深入了解，可以更好地应用于实际生产中，提高产品的质量和稳定性。
冻干技术的原理，是一种将物质在冷冻状态下脱水的方法，通过在低温下将水分直接从固态转变为气态，从而保持物质的结构和活性成分。
这项技术在食品、药品、生物制品等领域有着广泛的应用，今天我们就来深入了解一下冻干技术的原理。
冻干技术的原理，是利用物质在低温下的三态转变特性，通过控制温度和压力的变化，将水分从固态转变成气态，实现物质的脱水过程。
用于药物制剂的冷冻干燥技术及相关影响因素摘要：介绍冷冻干燥技术在药物制剂中的应用情况，并讨论冻干制剂的处方组成、冷冻干燥过程和贮存条件等影响其效果的几个最重要因素关键词：药物制剂；冷冻干燥技术；影响因素1.引言随着药物制剂的大规模生产，冷冻干燥技术也不断创新应用，冷冻干燥技术的出现主要得益于制冷机和真空泵的出现，冷冻干燥技术主要将干燥和冷冻方法进行充分结合，以此实现生物体的脱水工作［1］。
在19世纪初，国外主要采取冷冻干燥技术进行血清、病毒、菌种等的保存，且长时间内能够保持较为稳定的理化性质，继而逐渐用该技术进行医药方面的推广应用。
就冷冻干燥技术的具体应用上，其主要是将材料进行冷冻到结晶点温度以下，促使该材料出现固态化凝固，其次需要在减压低温情况下进行材料内部水分的生化处理，使得材料完成低温脱水干燥过程。
该整体过程主要对水进行凝固和升华，且水的干燥变化主要表现为低温低压下的物理形式。
当前市场上医药行业对于药物制剂的冷冻干燥是研发阶段中一个较为重要的环节，我国医药行业的进步也促使冷冻干燥技术大规模发展创新，对于优化药物制剂的质量具有重要的现实作用。
2.药物制剂中冷冻干燥技术分析作为药物制剂提升质量稳定性的重要技术，冷冻干燥技术主要适用于药制剂当中的胶体载体（纳米粒、脂质体等），载体性能发挥的最大阻碍因素则是其应用过程中的较大理化性质不稳定性，胶体载体理化性质的变异主要发生在长期水容易环境储存过程中，因此，为有效优化胶体载体的指令稳定性，需要考虑将其内部的水分进行有效消除，一般而言，药物试剂中水分存在的形式可以分为以下两类，其一是游离自由水，主要表现为渗透和吸附形式存在于药物试剂内部的孔隙当中，与药物试剂的其他化学成分以物化、机械形式进行结合；其次则是结构水，该形式的水分则主要表现为化学键的形式构成药物试剂的主体［2］。
冷冻干燥技术的应用主要是将药物试剂内部的游离自由水进行升华形式的去除。
目前市场上应用的干燥技术种类繁多，但是冷冻干燥法具有其较为明显的应用优势，具体变表在以下几个方面，首先是分装工作可以在药物试剂冻结之前进行，且能够避免造成剂量准确性丧失；干燥在低温环境下进行，能够有效避免药物试剂的热敏感物质的破坏；低温下的缺氧干燥处理，则能够减少药物试剂的氧化现象，避免造成细菌的生长环境；再者，彻底脱水工作也有助于药物试剂的长期运输储存等，在药物试剂冻结后能够保持原先药物试剂的外观形态，且后期处理能够具备良好的复水性，药物试剂在后期能够通过高效的吸水形成原先的生产状态。
1 引言由于冻干药品呈多孔状、能长时间稳定贮存、并易重新复水而恢复活性，因此冷冻干燥技术广泛应用于制备固体蛋白质药物、口服速溶药物及药物包埋剂脂质体等药品。
从国家药品监督管理局数据库得知，目前国内已有注射用重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、注射用重组人干扰素α2b、冻干鼠表皮生长因子、外用冻干重组人表皮生长因子、注射用重组链激酶、注射用重组人白介素-2、注射用重组人生长激素、注射用A群链球菌、注射用重组人干扰素α2b、冻干人凝血因子VⅢ、冻干人纤维蛋白原、间苯三酚口服冻干片等冻干药品获准上市。
截止2000年2月，美国FDA已批准的生物技术药共计76个。
冷冻干燥技术最早于1813年由英国人Wollaston发明。
1909年Shsckell试验用该方法对抗毒素、菌种、狂犬病毒及其它生物制品进行冻干保存，取得了较好效果。
在第二次世界大战中，对血液制品的大量需求大大刺激了冷冻干燥技术的发展，从此该技术进入了工业应用阶段。
此后，制冷和真空设备的飞速发展为快速发展冷冻干燥技术提供了强有力的物质条件。
进入上个世纪的八九十年代，科学技术的迅猛发展和人民群众对健康保障的需求为药品冷冻干燥技术的飞速发展提供了强大的动力，在药品冻干损伤和保护机理、药品冻干工艺、药品冷冻干燥机等方面取得了巨大的成绩。
但药品冷冻干燥技术是一门边缘学科，需要生物学、药学、制冷、真空和控制等知识的交叉和综合，因此仍存在亟待解决的问题。
2 药品冷冻干燥原理及特点药品冷冻干燥是指把药品溶液在低温下冻结，然后在真空条件下升华干燥，除去冰晶，待升华结束后再进行解吸干燥，除去部分结合水的干燥方法。
该过程主要可分为：药品准备、预冻、一次干燥(升华干燥)和二次干燥(解吸干燥)、密封保存等五个步骤。
药品按上述方法冻干后，可在室温下避光长期贮存，需要使用时，加蒸馏水或生理盐水制成悬浮液，即可恢复到冻干前的状态。
与其它干燥方法相比，药品冷冻干燥法具有非常突出的优点和特点：a) 药液在冻结前分装，剂量准确；b) 在低温下干燥，能使被干燥药品中的热敏物质保留下来；c) 在低压下干燥，被干燥药品不易氧化变质，同时能因缺氧而灭菌或抑制某些细菌的活力；d) 冻结时被干燥药品可形成"骨架"，干燥后能保持原形，形成多孔结构而且颜色基本不变；e) 复水性好，冻干药品可迅速吸水还原成冻干前的状态；f) 脱水彻底，适合长途运输和长期保存。
虽然药品冷冻干燥具有上述优点，但是干燥速率低、干燥时间长、干燥过程能耗高和干燥设备投资大等仍是该技术的突出缺点。
3 药品冻干损伤和保护机理药品冷冻干燥是一个多步骤过程，会产生多种应力使药品变性，如低温应力、冻结应力和干燥应力。
其中冻结应力又可分为枝状冰晶的形成，离子浓度的增加，PH值的改变和相分离等情况。
因此，为了保护药品的活性，通常在药品配方中添加活性物质的保护剂。
它需要具备四个特性：玻璃化转变温度高、吸水性差、结晶率低和不含还原基。
常用的保护剂有如下几类物质：a) 糖类/多元醇：蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麦芽糖等；b) 聚合物：HES、PVP、PEG、葡聚糖、白蛋白等；c) 无水溶剂：乙烯乙二醇、甘油、DMSO、DMF等；d) 表面活性剂：Tween 80等；e) 氨基酸：L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸等；f) 盐和胺：磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐等；由于冷冻干燥过程存在多种应力损伤，因此保护剂保护药品活性的机理也是不同的，可以分为低温保护和冻干保护。
对于低温保护，目前被广为接受的液体状态下蛋白质稳定的机理之一是优先作用原理。
优先作用是指蛋白质优先与水或水溶液中的保护剂作用。
在有起稳定作用的保护剂存在的条件下，蛋白质优先与水作用(优先水合)，而保护剂优先被排斥在蛋白质区域外(优先排斥)。
在这种情况下，蛋白质表面就比其内部有较多的水分子和较少的保护剂分子。
优先作用原理同样适用于冷冻-融解过程。
蛋白质保护剂，在溶液中被从蛋白质表面排斥，在冻结过程中能够稳定蛋白质。
但是优先作用机理不能完全解释用聚合物或蛋白质自身在高浓度时保护蛋白质的现象。
在冻干过程中，由于蛋白质的水合层被除去，优先作用机理不再适用。
对于冻干保护机理，仍在研究探讨之中，目前主要有两种：a) 水替代假说。
许多研究者认为由于蛋白质分子中存在大量氢键，结合水通过氢键与蛋白质分子联结。
当蛋白质在冷冻干燥过程中失去水分后，保护剂的羟基能替代蛋白质表面的水的羟基，使蛋白质表面形成一层假定的水化膜，这样可保护氢键的联结位置不直接暴露在周围环境中，稳定蛋白质的高级结构，防止蛋白质因冻干而变性，使其即使在低温冷冻和干燥失水的情况下，仍保持蛋白质结构与功能的完整性。
b) 玻璃态假说。
研究者认为在含保护剂溶液的干燥过程中，当浓度足够大且保护剂的结晶不会发生时，保护剂-水混合物就会玻璃化。
研究发现在玻璃态下，物质兼有固体和流体的行为，粘度极高，不容易形成结晶，且分子扩散系数很低，因而具有粘性的保护剂包围在蛋白质分子的周围，形成一种在结构上与玻璃状的冰相似的碳水化合物玻璃体，使大分子物质的链锻运动受阻，阻止蛋白质的伸展和沉淀，维持蛋白质分子三维结构的稳定，从而起到保护作用。
目前大部分学者赞同"水替代假说"，因为可以通过实验检测到蛋白质和保护剂之间的氢键，为理论提供证据。
事实上，无论是"水替代假说"还是"玻璃态假说"，它们的基础都是基于药液实现了部分或全部玻璃化冻结。
4 冻干工艺及优化由于药品冷冻干燥过程会产生多种应力，对冻干药品的药性有很大的影响，因此对药品冷冻干燥过程进行合理设计，对于减少冻干损伤和提高冻干药品的质量有重大的意义。
4.1冻结研究冷冻干燥过程中的冻结过程非常重要，因为在冻结中形成的冰晶形态和大小以及玻璃化程度不仅影响后继的干燥速率，而且影响冻干药品的质量。
因此在冻结过程中必须考虑配方、冻结速率、冻结方式、以及是否退火等问题。
4.1.1 配方的影响配方中的固体含量会影响冻结和干燥过程。
如果固体含量少于2%，那么冻干药品结构的机械性能就会不稳定。
尤其在干燥过程中，药品微粒不能粘在基质上，逸出的水蒸气会把这些微粒带到小瓶的塞子上，有时甚至会带到真空室当中。
此外，为了获得均匀一致、表面光滑、稳定的蛋白质药品，配方中必须含有填充剂、赋形剂、稳定剂等保护剂，这些保护剂对实现药品的玻璃化冻结有重大的影响。
很多糖类或多元醇经常被用于溶液冻融和冻干过程中非特定蛋白质的稳定剂，它们既是有效的低温保护剂又是很好的冻干保护剂，它们对冻结的影响取决于种类和浓度。
文献[16～23]对不同的保护剂进行了详尽的研究，探讨了它们的冻结特性。
文献[4]还研究了其它保护剂的冻结特性。
但是蛋白质种类很多，而且物理化学性质各异，因此不同的蛋白质需要不同的保护剂配方，因此它们的冻结特性就不同，一般需要实验。
4.1.2 冻结方式冻结方式不同，产生的冰晶的形态和大小就不同，而且会影响后继的干燥速率和冻干药品质量。
根据冻结机理，可以把冻结分为全域过冷结晶和定向结晶两类。
全域过冷结晶是指全部药液处于相同或相近的过冷度下进行冻结的方式。
在全域过冷结晶中，冻结速率和冰晶成核温度是重要的参数。
全域过冷结晶按冻结速率的快慢可分为慢速冻结和快速冻结。
快速冻结的冰晶细小，而且没有冻结浓缩现象，但是存在不完全冻结现象。
相反，慢速冷却产生较大的冰晶，并且存在冻结浓缩的现象。
Thomas W Patapoff等人发现如果把药品直接浸入液氮或干冰-乙醇溶液槽中(快速冻结)，那么晶核首先在瓶壁产生，然后冰晶向中心扩散，再垂直向上扩散。
由于长成的冰晶细小，而且有水平方向的结构，导致干燥阶段的传质阻力很大，升华速率降低。
实验证明，快速冻结导致升华速率低，解吸速率快，慢速冻结导致升华速率快，解吸速率慢。
James A Searles等人认为冰晶成核温度是全域过冷结晶的重要因素，因为它是升华速率的主要决定因素。
他们在研究中发现，冰晶成核温度从本质上来说是随机的、不稳定的，不容易控制，但是受溶液中的微粒含量和是否存在冰晶成核体等影响因素。
正是冰晶成核温度的随机性导致升华干燥速率的不均匀性以及与形态相关的参数，如冻干药品表面积和解吸干燥速率。
定向结晶是指一小部分药液处于过冷状态下进行冻结的方式。
Thomas W Patapoff介绍了一种垂直冻结方式。
溶液用湿冰冷却，在瓶子底部用干冰冷却，形成晶核，然后放到-50℃的搁板上冻结。
用这种方式冻结的样品的冰晶在垂直方向呈现烟囱状，在药品表面没有冻结浓缩层，而且整个药品的结构均一性很好，因此在干燥时的传质阻力很小，加快了冻干速率。
Martin Kramer等人采用了另外一种方式实现了定向冻结。
他们在真空室压力为0.1kPa，搁板温度为+10℃的条件下，让溶液开始表面冻结，形成1～3mm左右的冰晶薄层。
然后解除真空，降低搁板温度到结晶温度以下进行冻结。
在这种条件下长成的冰晶粗大，也呈烟囱状。
同时在干燥阶段发现，升华干燥时间比采用一般冻结的时间节省了20%。
分析冻干药品时还发现，对甘露醇，采用这种方式冻结的冻干品的剩余含水量比采用一般冻结的要多；但对蔗糖和甘氨酸，两者差别不大。
H Schoof等人在冻干胶原质时也采用了定向结晶的方式。
冻结方式不同，产生的冰晶形态和大小就不同，后继的干燥速率也不同。
实验证明，采用定向结晶方式的冻结药品的干燥速率比全域过冷结晶的快。
但是无论采用哪种冻结方式，药品溶液必须部分或全部实现玻璃化冻结，以保护药品药性。
4.1.3 退火退火是指把冻结药品温度升到共熔温度以下，保温一段时间，然后再降低温度到冻结温度的过程。
在升华干燥之前增加退火步骤，至少有三个原因：a) 强化结晶。
在冻结过程特别是快速冻结过程中，配方中结晶成分往往来不及完全结晶。
但是如果该成分能为冻干药品结构提供必要的支撑或者蛋白质在该成分完全结晶后会更稳定，那么就有必要完全结晶。
此外，冻结浓缩液中也会有一部分水来不及析出，使其达不到最大浓缩状态。
实验证明，当退火的温度高于配方的最大浓缩液玻璃化转变温度Tg'时，会促进再结晶的形成使结晶成分和未冻结水结晶完全。
b) 提高非晶相的最大浓缩液玻璃化转变温度Tg'。
从非晶相中除去Tg'较低的结晶成分，能够提高非晶相的Tg'。
Barry J Aldous在研究非晶态碳水化合物的水合物结晶规律时发现，经过退火之后的海藻糖干燥溶液的玻璃化转变温度由31℃上升到79℃，大大提高了稳定作用。
c) 改变冰晶形态和大小分布，提高干燥效率。
James A Searles等人研究认为不同的成核温度产生不同的冰晶形态和粒径大小，继而导致升华干燥的速率的不均匀。
