兽药残留与食品安全施祖灏随着社会经济的发展,人们生活、生产和环境中外源性化学物质的日益增多和公众健康意识的提高,食品污染问题层出不穷,食品安全越来越受到人们的重视;目前已知的外源性化学物质达500万种以上,其中至少6万种已经进入人们的生产和生活,如各种工业原料及产品、医药、农药、兽药、化妆品和生物毒素等;这些化学物质可以通过食品的原材料生产、加工、烹调、包装、贮存和运输等环节进入食品成为食品污染物;食品污染物对机体的损害一般呈慢性的蓄积过程,危害性质严重、范围广和影响深远1;兽药残留animal drug residues是指给动物使用药物后蓄积或贮存在细胞、组织或器官内的药物原形、代谢产物和药物杂质;近年来食品中兽药残留在国内外已成为一个影响广泛和颇具争议的问题,其公众的健康息息相关,也直接关系到产业界的经济利益,甚至国家的对外经贸往来和国际形象;兽药残留是动物用药普遍存在的问题,又是一个特殊的问题;动物,特别是食品动物疾病的治疗有两个原则：一是保证动物健康；二是防止残留污染食品;这就是所谓兽医工作者的双重责任的涵义,但实际治疗中平衡两者往往非常困难;不过,常规的临诊治疗一般不超过一周导致的残留相当有限;1 国内外动物性食品安全问题的现状目前,我国是世界上最大的肉类生产国,但是我国肉类出口量只占生产量的1%左右,而丹麦、新西兰、澳大利亚等国的出口量占本国总产量的40%2;同其他国家相比,我国肉类食品具有较大的价格优势,但是低廉的价格并未给我国肉类食品带来国际竞争力;为什么会出现这样的现象其中一个重要原因,就是我国肉类食品的安全性严重妨碍了出口量;近年来,因疾病、兽药残留、重金属等有害物质超标而被进口国拒绝、扣留、退货、索赔和终止合同的事件时有发生;2002年4月,韩、日两国政府有关部门完全禁止从我国进口家禽和禽类产品,给我国带来巨大损失;巴西肉类产品出口占其产量的30%以上,与我国出口量仅占1%形成强烈的反差;紧邻我国的泰国1996年以来鸡胸肉出口欧盟,鸡腿肉出口日本,是泰国十大出口创汇产品之一;我国在因产品质量问题丢失了欧洲市场,出口量萎缩的同时,美国鸡肉却打进了中国市场;据美国农业部统计,美国对中国近年出口冻鸡为100吨,极大地冲击了中国肉鸡产业;我国肉类产品由于质量问题严重影响了出口创汇能力;西方发达国家对于动物食品安全性非常重视,20世纪80年代起即开始讨论食品中的兽药残留并且开始对生产食品的动物限制使用兽药的品种,如欧盟1997年开始讨论动物长期使用抗菌药,会导致细菌耐药性滋生的问题,2000年建议对转基因食品进行安全性评价等3;我国在养殖业中大量超标使用不利于人体健康的抗生素、激素、农药,并由于工业发展所带来的饲养环境污染的加剧,如何保证动物性食品的安全性已成为一个急待解决的问题;我国从20世纪90年代初开始制定药物在动物性食品中的最高残留限量标准和检测方法,现今制定了一些符合国际标准的药物残留指标4;但由于我国的禽畜养殖和屠宰是以个体分散为主,检验和监控难以落实到位,实际技术标准和安全指标较低,与国际标准还有较大的差距;2 抗生素亚治疗量使用subtherapeutic use5－9兽药残留成为公众关注的问题,其起因是进50年来畜牧业生产中普遍采用的抗生素亚治疗量用法;类似这种用药方法产生的根源,一是畜牧业生产者一直致力寻找一种能够促进动物生长的动物蛋白因子animal protein factors APFs,二是工厂化、高密度饲养方式使现代畜牧业面临发病率和死亡率的巨大压力;20世纪40年代以来出现的各种抗生素、激素等药物及其所显示的快速高效的治疗效果,诱使人们不但随即将其用于动物疾病的治疗,而且很快添加到动物日粮或饮水中由于非治疗性的防病和促生长目的,称为药物性饲料添加剂medicated feed additives, MFAs,使用剂量常为治疗剂量的三分之一或更低;药物添加剂无论在试验或生产中均呈现显着的应用效果主要表现为发病率和死亡率下降、促生长、提高饲料利用率、改善产品皮质如提高瘦肉率等,生产性能提高10％以上;这些直接和巨大的商业利益改变了人们对药物作用的观念,提高动物的生产性能逐渐成为动物药品的重要功用;自20世纪50年代开始,亚治疗剂量的抗生素等药物添加剂逐渐成为动物日粮或饮水的常规成分；至60－70年代,80％以上的家禽或家畜长期数月或终生上市前使用药物添加剂,约50％的兽用抗生素被用于非治疗性目的;目前大多数食品动物需长期使用至少一种药物,在家禽生产中90％的抗生素被作为药物添加剂4;3 兽药残留超标的主要原因造成兽药残留超标的因素很多,一般来讲,主要原因有以下三个;非法使用违禁药品氯霉素、己烯雌酚和克伦特罗等一直作为药物添加剂使用,并具有良好的抗病和促生长作用;但后来发现它们具有严重的残留毒性,各个国家都逐渐禁止在畜牧生产中使用这些药物;由此引发的围绕药物添加剂及其残留危害性的争论使各国普遍加强了对药物亚治疗用途的评价,特别是撤销了一些具有潜在致癌和高毒性药物添加剂的登记;但某些不法商人为获得较高的利益,仍然在养殖生产中使用被明令禁止添加的药物,为此一些发达国家,如美国及欧盟各成员国已开始实施国家残留监控计划the National Residue Program10-12,定期向社会公布市场监测结果;在我国这一工作也已逐渐开展,但因为相关法律体系的薄弱及市场监管的不力,非法使用违禁药物如β－兴奋剂、激素、镇静剂等在畜牧生产中仍很常见;不遵守休药期休药期withdrawal period指从停止给药到允许动物屠宰或其产品上市的间隔时间;美国FDA一直在对导致食品残留超标的各种因素进行调查,未能正确遵守休药期一直是最主要的原因,如1970年、1985年、1990年和1991年所占比例依次为76％、51％、46％、54％13,14在目前高密度集约化饲料条件下,传染性疾病特别是一些仍无法用疫苗预防的疾病如某些细菌病、球虫病等对畜禽健康的威胁仍然是巨大的;因为以现有的技术手段我们很难把这些病原从环境和畜群中完全清除,需要维持一定的药压以控制它们的繁衍,防止其爆发,所以养殖者往往不愿在离上市还有一段时间就开始停止用药,使畜群置于危险之中,从而导致休药期难以被执行,出现兽药残留超标现象;其他原因除使用违禁药物和不遵守休药期外,还有其他导致食品中兽药残留超标的因素,如饲料加工的交叉污染一些静电性强的药物如金霉素、磺胺二甲基嘧啶、莫能菌素等较严重15、非靶动物用药、动物个体代谢差异等;4 食品中兽药残留的危害性毒理作用虽然动物组织中药物残留水平通常很低,一般一个人每天从动物产品中摄入的药物远低于人的治疗剂量,发生急性中毒的可能性极小,但长期摄入可产生慢性或蓄积毒性;也有一些药物能形成高残留如克伦特罗在组织中>100ng/g 易引起急性中毒;关于克伦特罗中毒的报道较多16;食品中的激素残留对青少年发育有严重的影响;长期摄入雄激素会干扰人体正常的激素平衡,男性出现睾丸萎缩、胸部扩大、早秃、肝、肾功能障碍或肝肿瘤；女性出现雄性化,月经失调、肌肉增生、毛发增多等17;长期摄入雌激素不仅会导致女性化、性早熟、抑制骨骼和精子发育,而且雌激素类物质具有明显的致癌效应,可导致女性及其女性后代的生殖器畸形和癌变18;很多畜禽和鱼饲料中含有亚治疗量的四环素类药物,四环素类药物能够与骨骼中的钙等结合,抑制骨骼和牙齿的发育,且治疗量的四环素类药物可能具有致畸作用17;大部分的氟喹诺酮类药物具有光敏作用,个别品种在真核细胞内已经显示致突变作用19;氨基糖苷类药物,如链霉素、庆大霉素和卡那霉素主要损害前庭和耳蜗神经,导致听力减退;链霉素具有潜在的致畸作用;氯霉素能导致严重的再生障碍性贫血,并且其发生与使用剂量和频率无关;人体对氯霉素较动物敏感;婴幼儿的代谢和排泄机能尚不完善,对氯霉素最敏感,可出现致命的“灰婴综合征”;已有1例儿童服用2mg氯霉素和老年妇女使用氯霉素眼膏后死亡的报道1;氯霉素在组织中的残留浓度能达到1mg/kg以上,对食用者威胁很大;氯霉素是第一个被禁止用于食品动物的抗生素;一些碱性和脂溶性药物的分布容积较高,在体内易发生蓄积和慢性中毒,如大环内酯类药物红霉素、泰乐菌素等易引起肝损害和听觉障碍;磺胺类药物在临床的使用已有70年的历史,虽然20世纪40年代以后,各类抗生素的不断发现和发展,在临床上逐渐取代了磺胺类;但磺胺类具有抗菌谱广,又可抑制球虫,价格低廉等优点,目前仍是最常用的兽药之一,但组织残留和饲料污染问题比较严重20;磺胺二甲基嘧啶等一些磺胺类药在连续给药中可诱发啮齿动物甲状腺增生,并具有致肿瘤倾向;对磺胺二甲基嘧啶的激素样效应和潜在致癌性质正在进一步研究中21;喹恶啉类、硝基呋喃类和硝基咪唑类药物急性毒性较高,安全范围小,临诊中毒病例较多;多数药物在动物试验中显示三致效应,如喹乙醇、卡巴氧、硝基呋喃、洛硝哒唑17,一般要求在食品中不得检出;离子载体类抗生素是一类耐药速度慢、广谱高效、残留低的抗球虫药物;离子载体类抗生素能影响细胞的离子分布和能量代谢而产生细胞毒性作用,心肌和膈肌比较敏感22,23;1μg/kg的剂量就可以诱发犬心脏冠状动脉扩张24;诱导耐药菌株亚治疗剂量使用抗生素在诱导耐药菌株的产生、扩散和维持方面的作用,已有很多相关的资料报道;由于在医学临床上也存在滥用抗菌药物的现象,所以调查耐药菌株的确切来源决非易事,但通过流行病学调查和先进的基因诊断技术基本肯定了动物耐药菌株的产生及其通过食物链向人传播的学说;事实上,随着兽用抗菌药物应用范围和种类的日益扩大,细菌耐药性的产生已经呈现加速趋势,将来很有可能出现对主要抗生素耐药的所谓“超级细菌”;以鸡沙门氏菌为例,在我国部分地区20世纪60年代二耐菌株占%,70年代四耐和五耐菌株占％,80年代以五耐、六耐和七耐为主％,90年代以后主要为七耐菌株％25;这些耐药菌株可能将给兽医临诊和医学临床治疗带来严重后果,并且降低药物的市场寿命;变态反应能引起变态反应的药物不多,其中包括青霉素类、磺胺类、四环素类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类26;青霉素药物使用广泛,其代谢和降解产物具有很强的致敏作用,威胁最大;轻度的变态反应仅引起皮炎或皮肤搔痒,严重的变态反应能导致休克,危及生命;极小的剂量一些方法如微生物测定法可能无法检出即可诱发变态反应;干扰人肠道内的正常菌丛食品中的抗微生物药物残留可能干扰人肠道内的正常菌丛,破坏人体肠道生物屏障;尽管目前尚无直接的证据,但这种危险性是显而易见的;对环境的影响动物排泄物中的抗微生物药物和耐药菌株被释入环境后将污染水源和土壤,在污泥中细菌可长期保持耐药性质;阿维菌素类药物对低等水生动物毒性很高,排泄物和鱼饲料中的药物可能产生生态毒性;5 兽药残留的控制原理对兽药残留实施监控是一种复杂的系统工程,包括从药物研制、注册登记、生产、使用及食品和环境监测等诸多环节;从理论和技术角度,建立残留分析方法和制定最高残留限量、休药期是最基本的方面;建立残留分析方法 20世纪80年代以来兽药残留分析发展迅速,特别是在近十年间有关文献数量增长很快,成为兽医学和农业化学最活跃的研究方向之一,如美国公职分析化学会杂志AOAC平均每期刊出3～5篇有关论文;残留分析属于一种多学科交叉的方法学领域,分析对象和样品基质复杂,几乎所有的分析理论和技术在残留分析中都得到了研究和应用,但色谱分析法一直占据主导地位;高选择性的免疫分析和功能强大的CE/MS多残留分析技术则分别代表着当前残留分析技术发展的两个极端;这些发展趋势与兽药使用的日益广泛、样品量增多、兽药种类及结构日趋复杂和低剂量化密切相关;自1994年以来,有关大专院校、科研部门以及国家和省级兽药监察所积极开展兽药及有害化学物质在动物可食性组织中的残留检测方法的研究工作,截至目前,农业部已颁布了19种兽药在饲料中的检测方法,61种兽药及有害化学物质在动物可食性组织中的残留检测方法;目前能够检测的主要品种有盐酸克仑特罗、己烯雌酚、呋喃唑酮、土霉素、金霉素以及其他毒性较大的兽药约20余种;目前国内颁布的法定检测方法还缺乏系统性和完善性,其他危害性比较大,特别是出口欧盟产品必须要检测的品种如抗甲状腺制剂、类固醇类、硝基咪唑类药物、精神类药物、抗蠕虫药物、环境污染物等的检测方法尚在研究之中;最高残留限量maximum residue limits, MRLs 最高残留限量指允许在食品中残留的药物或其他化学物质最高量,也称为允许残留量tolerance level;MRLs属于国家公布的强制性标准,决定了公众消费的安全性和生产用药的休药期,其重要性是显而易见的;1994年,农业部第一次发布了42种兽药在动物性食品中的最高残留限量标准,1997年,农业部又发布了47种兽药在动物性食品中的最高残留限量标准,1999年农业部再次对限量标准进行了修订,共规定了109种兽药的动物性食品中兽药最高残留限量标准,2002年农业部再次对已发布的兽药最高残留限量标准进行了修订并重新发布,此次共规定了134种兽药的动物性食品中兽药最高残留限量标准;上述技术标准的制定为我国开展兽药残留监控工作,实施残留检测计划,加快与国际接轨提供了技术依据;休药期实际生产中影响休药期或体内残留物达到安全浓度所需时间的因素十分复杂;与药物体内过程有关的各种因素和药物使用条件均影响休药期,如剂型、剂量、给药途径、机体机能状态等;有效掌握用药的休药期及其影响因素是一个现代兽医人员的必备素质,也是良好动物生产规范good animal husbandry practice的重要方面;根据国家公布的MRLs制定上市药品的休药期是生产厂家的职责;2001年颁布执行的中国兽药典2000年版中首次规定了20多种兽药的停药期;2003年农业部第278号公告又规定了兽药国家标准和专业标准中部分品种的停药期,并确定了部分不需制定停药期规定的品种;我国有关食品安全的标准体系不够完善,动物产品卫生检疫、饲料和兽药残留检测等方面标准缺乏;以兽药残留检测标准为例,2002年农业部发布了134种兽药及其它化学物质在动物可食性组织中的最高残留限量规定,但到目前为止,仅发布了其中41个品种的61个残留检测方法,其他93种兽药含治疗药和禁用药的残留检测方法还未建立;随着兽药科技的发展,新兽药品种还会不断出现,因此需要不断地制定和修订在动物可食性组织中的兽药最高残留限量规定及相应的残留检测方法;此外,现有检测方法以高效液相法定量检测为主,缺少快速筛选和确认检测方法,这种状况严重制约了残留监测工作的全面开展;1.李俊锁,邱月明,王超.兽药残留分析.上海科学技术出版社. 2002,12.冯忠武. 兽药与动物性食品安全Ｊ.中国兽药杂志. 2004,389：1－5;3.杨文友. 转基因食品安全性检测与评价J.中国国境卫生检疫杂志. 2004,241：49－534.何叶峰,胡兆侠,徐怀英等. 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