第十六章凝血障碍性疾病凝血障碍性疾病是凝血因子缺乏或功能异常所致的出血性疾病。
凝血障碍性疾病大致可分为先天性和获得性两类。
前者与生俱来，多为单一性凝血因子缺损，如血友病等；后者发病于出生后，常存在明显的基础疾病，多为复合性凝血因子减少，如肝病性出血等。
第一节血友病血友病(hemophilia)是一组因遗传性凝血活酶生成障碍引起的出血性疾病，包括血友病A、血友病B及遗传性FⅪ缺乏症，其中以血友病A最为常见。
血友病以阳性家族史、幼年发病、自发或轻度外伤后出血不止、血肿形成及关节出血为特征。
血友病的社会人群发病率为5～10／10万，婴儿发生率约1／5000。
血友病A、B及遗传性FⅪ缺乏的比较发病率为16：3：1，我国的血友病中，血友病A约占80％，血友病B约占15％，遗传性FⅪ缺乏症则极少见。
【病因与遗传规律】(一)病因血友病A又称遗传性抗血友病球蛋白缺乏症或FⅧ：C缺乏症。
FⅧ由两部分组成：即。
FWⅢ凝血活性部分(FⅧ：C)和vWI)因子(vWF)。
两者以复合物形式存在于血浆中。
前者被激活后参与FX的内源性激活；后者作为一种黏附分子参与血小板与受损血管内皮的黏附，并有稳定及保护FVⅢ：C的作用。
FⅧ：C基因位于X染色体长臂末端(Xq28)，当其因遗传或突变而出现缺陷时，人体不能合成足量的FⅧ：C，导致内源性途径凝血障碍及出血倾向的发生。
血友病B又称遗传性FⅨ缺乏症。
FⅨ为一种单链糖蛋白，被Ⅺa等激活后参与内源性FX的激活。
FⅨ基因位于X染色体长臂末端(Xq26-q)。
遗传或突变使之缺陷时，不能合成足够量的FⅨ，造成内源性途径凝血障碍及出血倾向。
遗传性FⅪ缺乏症又称Rosenthal综合征。
(二)遗传规律血友病A、B均属X连锁隐性遗传性疾病。
其遗传规律见图6—16—1。
遗传性FⅪ缺乏症为常染色体隐性遗传性疾病，双亲都可遗传，子女均能发病。
【临床表现】(一)出血出血的轻重与血发病类型及相关因子缺乏程度有关。
血发病A出血较重，皿友病B则较轻。
按血浆FⅧ：C的活性，可将血友病A分为3型：①重型：F Ⅷ：C活性低于健康人的1％；②中型：FⅧ：c活性相当于健康人的1％～5％；③轻型：FⅧ：C活性相当于健康人的5％～25％。
血友病的出血多为自发性或轻度外伤、小手术后(如拔牙、扁桃体切除)出血不止，且具备下列特征：①生来俱有，伴随终身，但罕有出生时脐带出血；②常表现为软组织或深部肌肉内血肿；③负重关节如膝、踝关节等反复出血甚为突出，最终可致关节肿胀、僵硬、畸形，可伴骨质疏松、关节骨化及相应肌肉萎缩(血友病关节)。
重症患者可发生呕血、咯血，甚至颅内出血。
但皮肤紫癜罕见。
(二)血肿压迫症状及体征血肿压迫周围神经可致局部疼痛、麻木及肌肉萎缩；压迫血管可致相应供血部位缺血性坏死或淤血、水肿；口腔底部、咽后壁、喉及颈部出血可致呼吸困难甚至窒息；压迫输尿管致排尿障碍。
【实验室检查】(一)筛选试验CT正常或延长，APTT延长、凝血酶原消耗不良及简易凝血活酶生成试验(sTGT)异常，有助于血友病A的诊断及分型(表6—16—1)。
(二)确诊试验通过凝血活酶生成试验(TGT)及纠正试验，可确定3种血友病的诊断与鉴别诊断，见表6—16—2。
(三)特殊检查临床上，上述检测已可满足血友病的诊断要求，但对某些特殊病例或鉴定携带者，尚需进行下列特殊实验室检测：1．FⅧ：C、FⅪ抗原及活性测定；2．vWF抗原(vWFAg)测定；3．基因诊断。
【诊断与鉴别诊断】(一)诊断参考标准1．血友病A(1)临床表现：①男性患者，有或无家族史，有家族史者符合X连锁隐性遗传规律；②关节、肌肉、深部组织出血，可呈自发性，或发生于轻度损伤、小型手术后，易引起血肿及关节畸形。
(2)实验室检查：①CT正常或延长；②APTT多数延长，PCT、STGT多数异常；③。
TGT异常，并能被钡吸附正常血浆纠正；④FⅧ：C水平明显低下；⑤vWFAg 正常，FⅧ：c／vWFAg比值降低。
2．血友病B(1)临床表现：基本同血友病A，但程度较轻。
(2)实验室检查：①APTT延长，PCT缩短；②TGT延长，不能被钡吸附正常血浆纠正；③FⅨ抗原及活性明显减低。
3．遗传性因子Ⅺ缺乏症本病国内极少见，诊断标准从略。
4．携带者及胎儿产前诊断采用FⅧ：C、FⅨ定量检测、PCR及基因芯片技术等，可对携带者及胎儿作出诊断，以利优生优育。
(二)鉴别诊断主要应与血管性血友病鉴别，见本章第二节。
【治疗与预防】(一)一般治疗止血处理见本篇第十四章。
(二)替代疗法目前血友病的治疗仍以替代疗法为主，即补充缺失的凝血因子，它是防治血友病出血最重要的措施。
主要制剂有新鲜冷冻血浆(含所有的凝血因子)、冷沉淀物(主要含FⅧ、XⅢ、vWF及纤维蛋白原等，但FⅧ浓度较血浆高5～lO倍)、凝血酶原复合物(含FX、Ⅸ、Ⅶ、Ⅱ)、FⅧ浓缩制剂，或基因重组的纯化FⅧ等。
FⅧ：C及FⅨ的半衰期分别为8～12小时及18～30小时，故补充FⅧ需连续静脉滴注或每日2次；FⅨ每日1次即可。
FⅧ：C及FⅨ剂量：按每ml新鲜血浆含FⅧ或FⅨ1Iu计算，每输入1m1／kg血浆，可提高患者FⅧ：C或FⅨ水平2％。
最低止血要求FⅧ：C或FⅨ水平达20％以上，出血严重或欲行中型以上手术者，应使FⅧ或FⅨ活性水平达40％以上。
凝血因子的补充一般可采取下列公式计算：首次输入FⅧ：C(或FⅨ)剂量(IU)=体重×所需提高的活性水平(％)÷2 重组人活化因子Ⅶ(rFⅦa)可用于防治产生了FⅧ或FⅨ抗体的血友病患者的出血，但有增加血栓形成的副作用。
常用剂量是90μg／kg，每2～3小时静脉注射，直至出血停止。
(三)药物治疗1．去氨加压素(desmopressin，DDAVP) 此药作用见本篇第十四章。
常用剂量为16～32μg／次，置于30ml生理盐水内快速滴入，每12小时1次。
亦可分次皮下注射或鼻腔滴入。
2．达那唑(danazo1) 300～600mg／d，顿服或分次口服，对轻、中型者疗效较好，其作用机制不明。
3．糖皮质激素通过改善血管通透性及减少抗FⅧ：C抗体的产生而发挥作用。
适用于反复接受FⅧ：C输注治疗而疗效渐差的患者。
4．抗纤溶药物通过保护已形成的纤维蛋白凝块不被溶解而发挥止血作用。
药物种类见本篇第十四章。
5．家庭治疗血友病患者的家庭治疗在国外已广泛应用。
除有抗FⅧ：C 抗体、病情不稳定、小于3岁的患儿外，均可安排家庭治疗。
血友病患者及其家属应接受有关疾病的病理、生理、诊断及治疗知识的教育，家庭治疗最初应在专业医师的指导下进行。
除传授注射技术外，还包括血液病学、矫形外科、精神、心理学以及艾滋病、病毒性肝炎的预防知识等。
(四)外科治疗有关节出血者应在替代治疗的同时，进行固定及理疗等处理。
对反复关节出血而致关节强直及畸形的患者，可在补充足量FⅧ：C或FⅨ的前提下，行关节成型或人工关节置换术。
(五)基因疗法现正在研究将决定FⅧ：C、FⅨ及FⅪ合成的正常基因，通过载体以直接或间接方式转导人患者体内的方法，以纠正血友病的基因缺陷，生成足够的FⅧ：C、FⅨ或FⅪ。
(六)预防由于本病目前尚无根治方法，因此预防更为重要。
血友病的出血多数与损伤有关，预防损伤是防止出血的重要措施之一，医务人员应向患者家属、学校、工作单位及本人介绍有关血友病出血的预防知识。
对活动性出血的患者，应限制其活动范围和活动强度。
一般血友病患者，应避免剧烈或易致损伤的活动、运动及工作，减少出血的危险；建立遗传咨询，严格婚前检查，加强产前诊断，是减少血友病发生的重要方法。
第二节血管性血友病血管性血友病(yon willebrand disease，vWD)分为两种：遗传性血管性血友病(cVWD)和获得性血管性血友病(avWD)。
遗传性血管性血友病是一种常染色体遗传性疾病，多为显性遗传。
以自幼发生的出血倾向、出血时间延长、血小板黏附性降低、瑞斯托霉素诱导的血小板聚集缺陷，及血浆vWFAg缺乏或结构异常为特点。
在遗传性出血性疾病中，其发病率可能仅次于血友病，约为4～10／10万，但在我国本病的发生率较低。
获得性血管性血友病可在多种疾病的基础上发生，少数患者可无基础疾病。
【病因与发病机制】vWF主要存在于内皮细胞、巨核细胞及血小板，生理功能：①与FⅧ：C以非共价键结合成vWF-FⅧ：C复合物，即FⅧ。
vWF增加FⅧ：C稳定性、防止其降解，并促进其生成及释放；②vWF在血小板与血管壁的结合中起着重要的桥梁作用。
血小板活化时，vWF的一端与血小板糖蛋白I b结合，另一端则与受损伤血管壁的纤维结合蛋白及胶原结合，使血小板能牢固地黏附于血管内皮；③vWF 可与血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa结合，诱导血小板聚集。
vWF基因位于12号染色体短臂末端，当其缺陷时，vWF生成减少或功能异常，伴随FⅧ：C中度减低，血小板黏附、聚集功能障碍。
获得性血管性血友病涉及多种发病机制。
最常见的是产生具有抗vWF活性的抑制物，主要为IgG；其次为肿瘤细胞吸附vWF，使血浆vWF减少；另外，抑制物可与vWF的非活性部位结合形成复合物，加速其在单核一巨噬细胞系统的破坏。
【临床表现】出血倾向是本病的突出表现。
与血友病比较，其出血在临床上有以下特征：①出血以皮肤黏膜为主，如鼻出血、牙龈出血、瘀斑等，外伤或小手术(如拔牙)后的出血也较常见；②男女均可发病，女性青春期患者可有月经过多及分娩后大出血；③出血可随年龄增长而减轻，此可能与随着年龄增长而vWF活性增高有关；④自发性关节、肌肉出血相对少见，由此致残者亦少。
【实验室检查】(一)出血时间BT延长是vWD最常见的实验室异常，阿司匹林耐量试验多呈阳性。
口服阿司匹林O．6g后2小时及4小时测BT，比服药前延长2分钟以上为阳性。
(二)血小板黏附试验多数患者血小板黏附功能减低。
(三)瑞斯托霉素血小板聚集试验(RlPA)患者血小板对瑞斯托霉素的诱导不产生聚集，为vWD的特异性诊断试验之一。
(四)vWF抗原(vWFAg)测定在多数vWD患者降低。
(五)FⅧ：C活性测定多数患者FⅧ：C活性中度降低。
【诊断与分型】(一)诊断要点①有或无家族史，有家族史者多数符合常染色体显性遗传规律；②血小板计数和形态正常，出血时间延长或阿司匹林耐量试验阳性，血小板黏附功能减低或正常，瑞斯托霉素诱导血小板聚集障碍；③vWFAg、FⅧ：C活性减低；④排除血小板功能缺陷性疾病。
(二)鉴别诊断本病根据阿司匹林耐量试验和vWFAg测定可与血友病A、B鉴别，根据血小板形态可与巨血小板综合征鉴别。
(三)分型根据遗传方式、临床表现、实验室检查特别是分子生物学分析，可将vWD 分为下列常见类型(表6—16—3)。
【治疗】(一)一般治疗同血友病。
【二)替代治疗1．制剂新鲜冷冻血浆及冷沉淀物、FⅧ浓缩制剂等，均含有vWF，适量补充可有效提高vWF、水平，多数制剂还可同时补充FⅧ：C，有良好的治疗作用。
