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肝豆状核变性诊断与治疗指南中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组中华医学会神经病学分会神经遗传学组肝豆状核变性（Hepatolenticular degeneration,HLD）（OMIM277900）又名Wilson病(Wilson disease,WD)，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，致病基因ATP7B定位于染色体13q14.3，编码一种铜转运P型ATP酶。
ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或丧失，引致血清铜蓝蛋白（ceruloplasmin，CP）合成减少以及胆道排铜障碍，蓄积于体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素环(Kayser-Fleischer ring,K-F环)等。
WD的世界范围发病率为1/30000～1/100000［1］，致病基因携带者约为1/90［2］。
本病在中国较多见。
WD好发于青少年，男比女稍多，如不恰当治疗将会致残甚至死亡。
WD也是至今少数几种可治的神经遗传病之一，关键是早诊断、早治疗，晚期治疗基本无效。
考虑到WD的大量文献都由于病例数较少而没有大的配对研究或随机对照试验，多数药物治疗模式都是既往各个时期对药物缺乏严格评估基础上制定的，为了尽可能做到下列所推荐的WD诊断和治疗标准化，本指南主要参考了文章“A Practice Guideline on Wilson Disease”［3］，加上国内多个专家的经验编写了WD的诊断与治疗指南。
本指南推荐的诊断与治疗所根据的证据分级（见表1）。
表1 本指南推荐的诊断与治疗所根据的证据分级表［3］一．肝豆状核变性的诊断（一）临床特点1、发病年龄多在5～35岁［3］，3岁及72岁均有（均经基因诊断证实［4,5］)。
2、临床表现①神经症状（锥体外系为主）和精神症状；②肝症状；③角膜K－F环（7岁以下患儿少见）；④其他：镜下血尿、微量蛋白尿、肾小管酸中毒、急性非免疫性溶血性贫血、骨关节病及肌肉损害等。
wilson病Wilson病，也被称为Wilson氏病或铜沉积病，是一种遗传性疾病，主要特征是身体过量积蓄了铜，在肝脏、脑和其他器官中引起损害和功能障碍。
它是一种罕见的遗传疾病，患病率约为每30,000人中1人。
Wilson病是由ATP7B基因突变引起的，该基因编码一种重要的转运蛋白，负责将体内过量的铜转运到胆汁中，从而排出体外。
然而，当ATP7B基因突变时，这种转运蛋白的功能受损，导致体内铜的积蓄。
Wilson病的症状通常在儿童和青少年时期出现，但有些病例也可能在成年时期才出现症状。
最常见的症状包括肝脏病变（如肝功能异常、肝硬化和肝脏损伤）、神经精神异常（如震颤、肌张力障碍、说话困难、焦虑、抑郁和精神错乱）以及其他器官的病变（如肾脏、眼睛和心脏）。
病情的严重程度因个体而异，某些患者可能有轻度症状，而其他患者可能出现严重和进展性的病变。
诊断Wilson病通常是基于临床表现、家族史和实验室检查。
血液和尿液检查可以用来测量体内铜的水平，并评估肝脏功能和损伤的程度。
常用的诊断方法包括肝活检、眼部检查和DNA分析。
早期诊断和治疗至关重要，因为未经治疗的Wilson 病可能会导致严重并且不可逆转的破坏。
治疗Wilson病的主要方法是通过药物和饮食控制。
药物治疗主要包括胆碱酯酶抑制剂（如D-靛胺）和金属螯合剂（如D-青霉胺），用于减少体内铜的积蓄和提高铜的排泄。
饮食方面，患者应避免高铜食物的摄入，如海鲜、巧克力、坚果、蘑菇和黑巧克力。
在治疗过程中，患者需要定期进行药物监测和检查。
长期的药物治疗可以有效控制病情，并且定期检查可以帮助监测疾病的进展和治疗的效果。
尽管Wilson病是一种严重的疾病，但通过及时的诊断和治疗，患者可以获得良好的生活质量。
然而，由于该疾病是遗传性的，家庭成员需要进行基因检测，以确定是否存在携带ATP7B基因突变的风险。
总之，Wilson病是一种罕见的遗传性疾病，会导致体内铜的过量积蓄和器官功能障碍。
肝豆状核变性（Wilson病）的治疗进展肝豆状核变性，又称WiIson病，简称WD，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。
致病基因为ATP7B，其突变导致ATP酶功能减弱或丧失，使血清铜蓝蛋白合成减少以及胆道排铜障碍，导致蓄积于体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起相应的临床表现，包括神经精神症状、肝生化异常、角膜K-F环、肾损害、溶血性贫血、骨骼肌肉损害等表现。
目前用于治疗Wilson病的药物包括青霉胺、曲恩汀、四硫钼酸铵及锌剂等。
Wilson 病一经诊断，则需终身治疗。
青霉胺青霉胺是第一个用于治疗WD 药物，经大量研究证实疗效确切。
通过促进尿铜排泄起到治疗Wilson病的作用，常用剂量为750～1500 mg/d，分2～3次给药。
饭前1小时服用。
肝病为主要表现的患者多在用药后2～6 个月肝功能改善明显。
维持治疗1年以上，病情趋于稳定。
一般用肝功能及24h尿酮监测疗效，肝生化改善、尿酮维持于200～500μg/24h，考虑病情稳定可减量或间歇用药。
用药期间需警惕其副作用：如发热、皮疹、淋巴结肿大、血小板减少等，多出现在用药后1～3 周。
若出现明显骨髓抑制、肾毒性、狼疮样综合征等需立即药物调整。
而以神经系统症状为主的患者药物治疗改善较慢，多需要用药3年左右症状才能有效改善，有报道认为在以神经系统症状为首发表现人群中，有部分不能耐受而加重神经系统症状，因此不推荐用于治疗脑病为主的WD。
曲恩汀曲恩汀是一种螯合剂，作用与青霉胺相似，促进尿铜排泄。
其标准剂量为900～2700 mg/d，分2～3次给药，维持治疗剂量为900～1500 mg/d，餐前1小时或餐后3小时给药。
曲恩汀可用于不能耐受青霉胺的Wilson病患者，也可作为初治时即存在失代偿期肝硬化患者的首选治疗药物。
由青霉胺引起不能耐受的不良反应可通过替换为曲恩汀继续治疗而解决，且在后续维持治疗中这些不良反应不会再次发作。
曲恩汀同时也是铁螯合剂，故切忌与铁剂联合给药，以免产生具有毒性的复合物。
肝豆状核变性（Wilson病）Wilson病Wilson病又称为肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)，是1912年Wilson报道的一种新的疾病。
因患者主要表现为粗大结节性肝硬化，并伴有进行性神经症状，故命名为肝豆状核变性症。
1953年，Beam等提出HLD是一种常染色体隐性遗传性疾病，世界各地均有发生，多见于在血缘通婚率高的地区或社区。
人群中基因频率(杂合子携带者)为1／200～1／400，患病率约为5／100万，发病大多于10～30岁间，年龄最小的为4岁，最大的为59岁，20％～40％患者有家族史。
HLD在我国神经遗传病中居第二位，达10.14％。
我国1949～1986年间报道的本病约有1200人，以青少年多见，初发病年龄在20岁以下的约占该病总数的61.7％～95％，男女比为2.3﹕1。
广东顺德的一次流行病学调查报道，汉族此病的患病率约为万分之一。
华东地区杂合子频率为1／200，患病率不低于1／20万。
1．病因HLD为慢性内源性铜中毒，表现为铜在肝脏大量蓄积，其铜含量可超过正常人的10倍。
患者脑、肾和眼内都可能出现铜的异常蓄积，而血清铜和血浆铜蓝蛋白浓度降低。
现已否定了小肠吸收铜过多引起体内铜蓄积的病因学说。
由于HLD患者肝组织内分离出来的金属硫蛋白的含量比对照高出10倍，而怀疑MT与铜离子的牢固结合，阻碍了肝内脱辅基铜蓝蛋白与铜的结合。
但动物实验发现，敲除MT基因的小鼠体内铜代谢无明显异常。
据认为，HLD的病因可能是由于病人体内缺乏。
球蛋白，血清结合铜的能力降低，不能与铜形成血浆铜蓝蛋白，在血浆内呈游离状态的铜增加，易进入组织沉积下来，引起以肝、脑为主的全身病变。
另一方面，胆汁中铜排泄障碍，造成铜在肝细胞内大量增加，肝铜达饱和以后铜从肝脏释放至血中，致使血中与白蛋白或其他蛋白结合的铜含量增加。
铜由血循环再转移到体内各种组织中，逐渐沉积在脑、肾、角膜。
肝豆状核变性（Wilson病）的诊治要点2024肝豆状核变性又称Wilson病（Wilsondisease,WD）l是一种代谢性、遗传性疾病，由ATP7B基因突变引起铜代谢障碍所致,可累及全身多个脏器，出现一系列临床表现。
本文总结了WD的临床表现、诊断和治疗方法，以供参考。
WD的临床表现WD患者临床表现多样,因受累器官和程度不同而异，主要表现为肝脏和/或神经系统损害表现，此外，还会伴有其他系统损害现象。
肝损害：倦怠、乏力、纳差、黄疸、腹水、下肢水肿、肝脾肿大甚至肝硬化等症状和体征，部分患者可无明显症状和体征，仅在体检时发现肝功能异常；神经系统损害：肌张力障碍、震颤、肢体僵硬和运动迟缓、精神行为异常及其他少见的神经症状；眼部损害：角膜K-F环（铜沉着于角膜后弹力层而形成的绿褐色或暗棕色环）；肾损害：肾功能异常、氨基酸尿和肾结石等；骨关节肌肉损害：骨质疏松和骨关节的疼痛、积液、炎症等；血液系统损害：溶血性贫血；其他系统损害：如青春期月经延迟、皮肤损害、鼻蚓、心脏左房左室增大中枢性尿崩症等。
WD的诊断方法《肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）》推荐应用2001年莱比锡第8届WD 国际会议的诊断标准（Leipzig评分系统）诊断WD o可依照临床表现及生化指标、基因检测、肝组织学检查的先后顺序，分步骤评分，一旦总分24分，即可确诊并启动治疗。
表1Leipzig评分系统WD的治疗方法WD的治疗目的是减少铜摄入，阻止铜吸收，排出体内多余的铜，维持体内铜代谢平衡。
一经诊断，应及早治疗，在医生指导下终身低铜饮食和药物治疗。
1.饮食建议低铜饮食可能会延迟WD症状的出现并控制疾病的进展,但不推荐作为唯一的治疗方法。
建议WD患者在治疗初期应避免进食铜含量高的食物，不用铜制的餐具及用具。
此外，如果日常饮用水的铜含量高，建议使用净水系统。
2.药物治疗WD的治疗药物分为两大类，一是增加尿铜排泄的药物，为铜螯合剂；二是阻止铜吸收的药物。
肝豆状核变性诊治指南对比、临床表现、辅助检查、诊断标准及治疗推荐和预后措施肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)，又称 Wilson 病 (Wilson disease, WD)，是因铜转运 ATP 酶 B（ATPase copper transporting beta，ATP7B）基因突变而导致的铜代谢障碍性疾病。
主要为肝脏和神经系统病变，大量铜蓄积于肝、脑、肾、骨关节、角膜等组织和脏器，患者出现肝脏损害、神经精神表现、肾脏损害、骨关节病及角膜色素环（Kayser-Fleischer ring，K-F 环）等表现。
临床表现复杂，易漏诊、误诊。
表 1. 2021 版、2022 版指南简要对比肝豆状核变性临床表现、辅助检查1）临床表现Wilson 病的临床症状包括神经损害、精神异常、肝脏损害、肾脏损害、骨关节病、心肌损害、肌病等。
女性患者可出现月经失调、不孕或反复流产等（具体临床表现见表2）。
表 2. wilson 病患者各器官系统临床表现2）辅助检查角膜 K-F 环：K-F 环为角膜边缘的黄绿色或黄灰色色素环，一般在手电筒侧光照射下肉眼可见，如未见到，需要采用眼科裂隙灯检查明确角膜 K-F 环。
铜代谢相关生化检查：血清铜蓝蛋白：Wilson 患者一般＜ 200 mg/L（正常值 200～500 mg/L）；24 h 尿铜：Wilson 患者 24 h 尿铜≥ 100 ug（正常人小于 100 ug）。
颅脑 MRI：壳核、尾状核头部、丘脑、中脑、脑桥及小脑 T1 低信号、T2 高信号，少数情况下可出现 T1 高信号或 T1、T2 均低信号。
T2 加权像时，壳核和丘脑容易出现混杂信号，苍白球容易出现低信号，尾状核等其他部位多为高信号。
此外，可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大及额叶皮质软化灶等。
MRI 病灶可随着治疗逐渐变浅变小。
血尿常规：肝硬化伴脾功能亢进时，血常规可出现血小板、白细胞和（或）红细胞减少；尿常规可见镜下血尿、微量蛋白尿等。
