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肝损伤动物模型研究进展内容摘要：肝疾病；毒物，四氯化碳；醋氨酚；疾病模型，动物肝损伤是各种肝脏疾病的病变结果，对肝损伤的防治目前仍是一个严峻的课题。
通过建立实验性肝损伤动物模型，研究肝病的发生机制，筛选保肝药物，探索保肝作用原理，具有重要的现实意义。
现将近年来国内外对实验性肝损伤动物模型分类、作用原理、造模方法及其优缺点等研究进展作综述和探讨。
1化学性肝损伤动物模型1.1四氯化碳（carbontetrachloride,CCl4）CCl4导致肝损伤的主要机制目前认为与其自身和自由基代谢产物有关。
CCl4代谢产生的自由基进入机体后，在肝脏经细胞色素P450激活，生成三氯甲基自由基和三氯甲基过氧自由基，攻击肝脏细胞膜上的磷脂分子，使得细胞膜、内质网膜发生氯烷化和脂质过氧化，损伤细胞膜、细胞器；还能与膜脂质和蛋白质大分子进行共价结合，影响蛋白质代谢，并且破坏膜结构和功能的完整性，钙离子内流增加，影响细胞正常生理功能，最终导致肝细胞胞质中的可溶性酶渗出，细胞死亡[1]。
CCl4所致肝损伤可分为急性和慢性。
急性肝损伤：赖力英等应用4mL/kgCCl4剂量灌胃可诱发SD大鼠急性肝功能衰竭，死亡率达85%[2]。
慢性肝损伤：Zhang等采用2mL/kgCCl4腹膜内注射SD大鼠，每周2次，持续9周可伴有肝细胞坏死和明显炎症的肝硬化[3]。
CCl4导致肝损伤是经典模型之一，能准确反应肝细胞功能、代谢及形态学变化，重复性好且经济。
但CCl4同时还损伤动物的心、脾、肺、肾、脑等器官，另外，蒸汽和液体可由呼吸道、皮肤吸收，对人体也有一定毒性，操作时应注意。
1.2α萘基异硫氰酸酯(αNaphthylisothiocyanate,ANIT)ANIT是一种间接肝毒剂，其主要损害是通过膜脂质过氧化反应，致使肝细胞变性、坏死、胞内血清谷丙转氨酶(ALT）大量溢入血流，同时还导致胆管上皮细胞肿胀坏死，引起毛细胆管增生及小叶间胆管周围产生炎症，从而造成胆管阻塞，形成明显的胆汁淤积，并伴随以点状坏死为主的肝实质细胞损害，产生梗阻性黄疸，出现高胆红素血症和胆汁分泌减少。
肝损伤动物模型的研究进展肝脏是人体最重要的器官之一，它具有排毒、合成蛋白质、解毒、能量储备和胆汁分泌等功能。
由于不良的生活习惯以及环境污染等因素，肝脏疾病的发病率逐年增加。
研究肝损伤的动物模型具有重要的理论和临床意义。
本文将从动物模型的选择、建立方法和研究进展等方面进行综述。
一、动物模型的选择在研究肝损伤的动物模型时，研究者首先需要选择合适的动物种类。
常用的动物模型包括小鼠、大鼠、猪和猕猴等。
小鼠和大鼠是最为常用的实验动物，它们具有生殖力强、易于获取、成本低等优点，更适合大规模的实验研究。
而猪和猕猴则更接近人类的生理特征，更适合用于某些特定的研究。
二、动物模型的建立方法1. 化学性肝损伤模型化学性肝损伤模型是最为常见的一种模型，常用的损伤剂包括四氯化碳（CCl4）、酒精、丙酮、二乙酰肼等。
CCl4是最为常用的肝损伤剂，它会在肝脏内产生自由基，进而导致肝细胞损伤和坏死。
通过给予动物不同剂量和不同途径的CCl4，可以模拟出不同程度的肝损伤，从而用于疾病的研究。
2. 生物性肝损伤模型生物性肝损伤模型是通过给予动物不同病原体或毒素，来诱导其产生肝炎、肝硬化等疾病，从而模拟出相应的肝损伤。
常用的病原体包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒等，而常用的毒素包括霉菌毒素、大豆异黄酮等。
3. 物理性肝损伤模型物理性肝损伤模型是通过给予动物不同的物理性因素，如电击、冷冻等，来诱导其产生肝损伤。
这种模型一般用于肝损伤的急性期研究。
三、研究进展近年来，随着生物技术的不断发展和进步，肝损伤动物模型的研究也取得了长足的进步。
一方面，利用基因编辑技术和转基因动物技术，研究者可以构建出更为理想的肝损伤动物模型，从而更好地模拟出人类肝脏疾病的发生和发展过程。
利用影像学技术和免疫组化技术，研究者可以对肝脏进行更为直观和准确的研究，从而更深入地了解肝损伤的机制和病理生理过程。
近年来，许多研究者还利用干细胞和干细胞衍生物，构建出更为完整和复杂的肝脏器官模型，从而更好地模拟出人类肝脏的生理和病理过程。
肝衰竭预后模型及预测因子的相关进展2023肝衰竭（IiVerfailUre）是多种因素引起的严重肝脏损害，导致肝功能（如合成、代谢、解毒等功能）严重障碍或失代偿，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病及腹水为主要表现的一组临床症候群。
肝衰竭可导致肝外器官衰竭甚至死亡。
此外，在慢性肝病基础上，短期内出现肝功能急性失代偿的临床综合征一慢加急性肝衰竭（acute-on-chronicliverfailure）短期病死率可达52.1%-73.9%o故而，开展肝衰竭预后模型的研究对临床工作（诊断与治疗）具有重要的指导意义。
以下是一个很好的例子，终末期肝病模型（MELD）于2002年被纳入美国肝移植的肝脏分配系统，1年后当地肝移植候选者的病死率和等待移植时间（中位数）均有所下降，而移植例数有所增加，这表明肝移植的成功与应用合适的预后模型密切相关。
近年涌现出大量有关肝衰竭预后模型的研究，不少已证实具有较高的准确性和有效性。
然而，不同的模型使用了不同的参数因子，使得每个模型具有特殊的应用场景。
本文重点介绍了MELD、序贯器官衰竭评估（SC）FA）及其衍生模型、中国重症乙型肝炎慢加急性肝衰竭研究组(CooSH-ACLF)模型、同济预测模型(TPPM)及其他新兴预后模型的研究进展，旨在帮助临床医师了解最新模型的框架，并由此选择合适的模型与治疗方法。
此外，肝衰竭预后因子的发现亦有助于临床上患者预后转归的预测以及各预后评估模型的完善与新预后模型的构建。
研究表明，在现有预后模型中应用合适的预测因子可以提高其预测价值。
笔者进一步介绍了多种新发现的预后因子，包括与肝脏病变直接相关、与肝衰竭病因及并发症有关以及炎症相关等指标。
ModchSamplr、1«Approprailrpop∙l∙lioaΛ<haαtacr*DhMhAHtaRCMELDaencs282PallCntSwithcarfyLF Convcnicnuwkdchverified N相CctotherarganAllures,p∞rinPWdiainesho11∙ιermmoπslrt)CLIF-SOFAsenes W3PatientsWIthmultipleOrmnfailureorrcquin吨short-termprognosisassessmentorchildren Excellentperformanceinpredictingshot-Icnnoutcomes,wι<kl)-VcrifiodArtMIraJyclassifkalnn,cαmρuIationaiIytediousC OSSH-ACLF MriCS1322HBV-ACLF ConvenienI l excellentpafomumce LackofMrthctvalidation,may nσcappivtootherpatientsWrthLFTPPM985HBV-ACLF Widely¼'eπfic<LbatCffcCtamongCXUUngmodelsRequirecakuiaior.mav notapplyιoo<hαpαιcπts WIihLF表1多种肝衰竭预后模型的优劣对比东西方国家对慢加急性肝衰竭的诊断标准有所不同。
河南畜牧兽医!""#年$第!%卷&第%期专论综述猪断奶后多系统衰竭综合征是由猪圆环病毒（’()）引起的一种传染病，临床上以仔猪先天性震颤、断奶猪生长缓慢、呼吸急迫、消瘦、黄疸等为主要症状。
该病早在*+,-年曾在猪群中流行，*++*年加拿大学者详细描述了这种病的症状，并将其命名为猪断奶后多系统衰竭综合征（’./01234546756/89:05/;/0285<13/0546/;4=.82>’?@A）。
随后英国、美国、法国、西班牙、德国等国家陆续报道了类似症状。
近年韩国、日本和我国台湾也有该病的报道，我国*+++年发现该病。
该病的死亡率最高可达B"C，存活猪生长发育不良，已成为严重危害养猪业发展的重要传染病之一。
*病原学*++*年加拿大猪群中发生一种新的疾病———猪断奶后多系统衰竭综合征，被认为是由一种致病性’()引起的，这种致病性’()与’()D7E*B同源，但又有一定差异。
在以后的短短几年内，世界各地频繁报道’?@A的发生，使人们对’()的认识发生了新的变化———’()可能是一种影响猪生长发育的新病原。
’()在分类上属圆环病毒科。
圆环病毒科分为两个属，(F)为环行病毒属，’()和GHI)属圆环病毒属。
该科病毒是已知真病毒中最小的病毒，其共同特征是病毒无囊膜，基因组是单股环状IJF。
’()以滚环方式复制，呈二十面体对称，无囊膜，直径为*K48，沉降系数为BK/，病毒粒子(/(L浮密度为*M#K6N<8#，对环境的抵抗力较强，B-O不能将其灭活，可耐受K"O*B854及7PQ#的环境。
根据’()的致病性、抗原性及核苷酸序列将’()分为’()D*和’()D!两个型，’()D*无致病性，包括’()D7E*B及其它流行于猪群但无致病性的分离株；’()D!有致病性，可引起仔猪先天性震颤或’?@A。
’()在原代胎猪肾细胞、恒河猴肾细胞、GPRD!*细胞上不能生长，在’RD*B细胞中生长，但不引起细胞病变。
肝衰竭治疗的最新进展李娜;顾欢;朱英;赵钢【摘要】目前肝衰竭的发病率及死亡率居高不下,肝衰竭仍是严重危害患者健康及生命的重要疾病.一直以来,中国肝衰竭的临床治疗主要依靠单纯药物治疗,随着医疗水平的进步,近年来中国非生物型人工肝技术已得到广泛的临床应用,采用肝移植成功治疗肝衰竭的临床案例也逐渐增多.目前国内外肝衰竭治疗的最新进展主要集中在人工肝、肝移植,本文就肝衰竭的营养支持、病因治疗、并发症的治疗、免疫调节、人工肝、肝移植及干细胞移植对肝衰竭治疗的最新进展做一简要综述.【期刊名称】《医学与哲学》【年(卷),期】2018(039)016【总页数】5页(P50-54)【关键词】肝衰竭;治疗进展;人工肝;肝移植【作者】李娜;顾欢;朱英;赵钢【作者单位】大连医科大学附属第一医院辽宁大连 116011;大连医科大学附属第一医院辽宁大连 116011;大连医科大学附属第一医院辽宁大连 116011;大连医科大学附属第一医院辽宁大连 116011【正文语种】中文【中图分类】R575.3肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，以致肝的合成、解毒、排泄及生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群[1]。
多年来，各国学者不断对肝衰竭诊断、治疗和预后判断等问题进行探索。
2011年，美国肝病学会(AASLD)发布了《急性肝衰竭指南更新》[2]。
2012年，中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组和中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组对中国的《肝衰竭诊疗指南》进行更新[1]。
2014年，亚太肝脏研究协会(APASL)发布了《慢加急性肝衰竭共识》[3]。
2016年，中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组修订了《非生物型人工肝治疗肝衰竭指南》[4]。
2017年欧洲肝病学会(EASL)发布了临床实践指南《急性(暴发性)肝衰竭的管理》[5]。
本文对近年来肝衰竭治疗的最新研究进展做一简要综述。
人工肝治疗的临床实践与研究进展2024肝衰竭是临床常见的因肝功能严重损伤引起的危重症，尤其是急性（亚急性）肝衰竭和慢加急性肝衰竭，病情进展决，病死率高。
人工肝支持系统的基本原理是通过体外机械、理化和生物装置暂时替代肝脏的部分功能，有效清除肝衰竭患者体内有害毒素及炎症介质，补充白蛋白、凝血因子等必需物质，改善紊乱的内环境，从而为肝细胞再生、肝功能恢复或肝移植创造条件。
人工肝的类型可分为非生物型、生物型及混合型。
其中非生物型人工肝(NBAL)近年来无论是设备、治疗模式，还是临床研究等诸多方面均有较多进展，是目前临床应用最为广泛的人工肝类型。
此外，近年来有关生物型人工肝(BAL)涉及的种子细胞、生物反应器等关键技术已取得长足进步，初步呈现出令人期待的前景。
1、NBAL的研究进展随着人工肝技术的不断进步、循证医学证据的不断增加，NBAL在肝衰竭救治中的重要作用越来越受到认可。
我国制定的《人工肝血液净化技术临床应用专家共识(2022年版）》，对千规范、普及该技术，进一步提升肝衰竭的救治水平具有十分重要的意义。
国外学者也逐渐认可人工肝技术的作用，发布了相关专家共识。
我国《肝衰竭诊治指南(2018年版）》对千NBAL尤其是治疗早中期肝衰竭的作用给予了充分肯定。
近年来国外相关肝衰竭临床指南尽管对于人工肝能否改善患者的生存率尚存在争议，推荐意见不尽相同，但多数认为对于患者的生化及炎症指标、肝性脑病严重程度等具有—定的改善作用。
2019年亚太肝病学会更新的慢加急性肝衰竭共识推荐应用血浆置换为主的NBAL。
2023年欧洲肝病学会慢加急性肝衰竭临床指南提出，除临床试验外，不推荐常规使用NBAL或BAL，但也指出白蛋白透析可以改善肝性脑病的严重程度，治疗性血浆置换在急性肝衰竭和慢加急阳干衰竭中具有潜在益处。
上述推荐意见之间的差异，一方面反映出肝衰竭的复杂性以及此类危重症患者要进行高质量临床试验的难度与挑战性；另一方面也反映出东西方有关肝衰竭的诊断标准及人工肝技术的应用情况存在一定的差异。
猪急性肝衰竭模型研究进展急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)是指既往肝功能正常的患者在2周内因不同原因出现肝脏功能急剧恶化，并出现以Ⅱ度以上肝性脑病为特征的肝衰竭症候群[1]。
由于该疾病发展迅速，且目前内科治疗效果不理想，致病死率高达 80 ～90 %。
而唯一具有较好治疗效果的是肝移植，但是由于在我国供体的短缺和伦理学等原因，肝移植并未得到很好开展。
针对这一疾病的临床研究，往往因为病情复杂、影响因素多、缺乏对照而难以取得令人满意的结果，因而建立理想的ALF动物模型，对研究ALF，寻找确实有效的治疗方案尤为重要。
目前为止，国内外学者已先后建立了鼠、兔、猪、犬、猴等一系列ALF动物模型，这些动物中，猪相对于其他动物模型而言，在肝脏解剖和生理指标更接近人，实验也更容易控制，同时在伦理等方面所受的限制也较少，因此利用猪ALF模型研究ALF也成为学者们的一个重要选择。
本文将对猪ALF模型的研究现状和进展进行综述。
1 ALF理想的动物模型标准理想的动物模型标准最早由Terblanche和Hickman[2]在1991年提出，这一标准并在随后的研究中得到推广和进一步的补充，目前大家比较公认的标准包含以下几点：①可逆性；动物模型的肝衰竭有潜在的可逆性，适当的干预治疗能治疗肝衰竭并延长动物的存活时间；②可重复性：肝衰竭模型的制备方法可被他人重复，且重复制作的模型应有相同的病死率和较相似的生理生化改变；③ 动物模型死于肝衰竭而非其他原因；④有治疗窗口期：从模型动物发生肝衰竭到死亡应有足够的时间采取干预治疗措施；⑤大型动物：与人有更多相似的生理、生化指标，便于操作、采集数据；⑥ 对环境和实验人员危害最小；⑦动物有意识改变，便于评估脑病[3]；⑧适当的代谢与生理，与人相似[4]；⑨符合伦理[4]。
然而，目前我们所建立的动物ALF模型都不能准确的复制人ALF，现有模型都或多或少有其局限性[5]。
2 猪ALF常见制备方法2.1 外科手术型2.1.1 全肝切除模型：作为早期的一种制备ALF的方法，全肝切除使得肝脏缺失，必然会造成ALF，但正是由于肝脏的缺失，也使此模型不具可逆性。
由于此模型制备方法相对简单，很多动物都可以用来制作，尤其猪这类体型较大的动物，所以用得也较多。
用猪制备ALF全肝切除模型的手术方法如下：以上腹正中切口或右上腹肋缘斜切口进腹，切断所有肝周韧带以及肝后腔静脉，切除整肝后，行腔静脉和门静脉重新移植修复，以及门－腔分流，近期模型多行血管修复重建分流后肝切除。
Knubben等[6]在2008年的报道中就提出一种新的手术方法，通过植入“Ｙ”形旁路行门－腔静脉端侧吻合，随后与胸腔内腔静脉吻合，再切除全肝。
这种建模手术可不需体外通道液体支持就能维持循环稳定，是一种较新的全肝切除建模方法。
术后连续监测一般状况、生命体征、颅内压等，分时段取血样观察临床生化指标。
猪全肝切除模型是测试各种临时支持系统效用和功能[7]的公认模型，这方面相关研究也较多。
但由于这种模型存在不可逆性、治疗窗窄、手术操作要求高等缺点，使其在研究急性肝损伤、肝衰竭中的应用受到一定限制。
2.1.2 部分肝切除模型：部分肝切除模型借鉴于临床肝大部切除者，以切除大部分肝脏造成肝功能不足。
手术方法同全肝切除。
因为肝脏具有较强的再生能力，所有该类型模型具有一定程度可逆性，该模型能模拟部分ALF生化变化、肝性脑病；但同全肝切除模型一样手术技术要求较高，肝组织切除量在各模型上不易达成统一标准，因此造成的肝损伤程度不同[8],而且残余肝组织易出现出血、感染等并发症，手术创伤引起的应激反应也要影响动物的病理生理改变，增加了试验中的其他不确定因素。
现在多采常用肝部分切除加肝缺血或者肝化学药物建模，Ladurner等[9]在2005年介绍了一种新的建模方法：在猪肝缺血60min后再切除70%～80% 猪肝建立猪ALF模型，该模型在模拟ALF发病机理方面有较大优势。
2.1.3 急性肝缺血模型：肝缺血模型以门－腔静脉分流术后肝动脉阻断时间:永久/暂时，分为完全血流阻断和暂时血流阻断。
猪肝缺血ALF模型广泛用于研究测试不同的人工生物肝支持治疗设备[10]及研究ALF发生发展机制[11]。
常用建模方法：第一步：门腔静脉分流，开腹分离门静脉和下腔静脉，进行门静脉和下腔静脉的端侧吻合或侧侧吻合；第二步：供肝动脉结扎，结扎肝动脉及其它供肝小动脉。
门腔静脉吻合与夹闭肝血流的时间间隔越长，肝衰竭的出现和死亡的时间越缓慢，因为在此期间，新的侧支循环将会建立。
因此，在制备模型时，不同时间间隔很重要。
Nieuwoudt等[12]在常规缺血建模的基础上对手术技术进一步改进，提出建立猪肝缺血性模型标准规范，增加了该建模方法的可重复性。
近些年来，人们逐探索出以缺血模型为基础，联合其他方法建立猪ALF模型的方法，并取得很好效果。
Rose等[13]就用门腔分流＋肝动脉结扎＋肝切除联合模型用于研究血氨、乳酸在颅内压高压中的作用机理。
Yuasa等[14]应用肝血流阻断联合门静脉注射四氯化碳（CCL4）制备猪动物模型。
暂时缺血模型由于血流阻断不完全，肝损伤在一定程度上可逆，对肝再生研究及测试人工肝支持系统有较好应用，动物有较长的生存时间，给人工干预留下了充足的时间；但此种建模方法对手术技术要求高，且术后反应在一定程度上影响测试结果。
而永久缺血模型在研究肝性脑病上更具优势，但永久缺血模型动物存在生存时间短，肝损伤不可逆等缺点。
2.2 注射肝毒性物质型目前常用于建立动物ALF模型的肝毒性物质有：四氯化碳、醋氨酚、D-氨基半乳糖，其他如代乙酰胺、脂多糖、鹅膏蕈碱-a也有报道，但由于这些物质具有较高危险性及建模可重复性差等原因，很少用于制备大动物模型。
2.2.1 D-氨基半乳糖（D-GalN）D-氨基半乳糖是一种具有选择性肝毒性的氨基糖，可通过多种机制造成肝细胞变性、坏死。
常用的建模方法是：①首先将动物麻醉；②把配置好的D-氨基半乳糖溶液经留置好的中心静脉导管注入，并经留置导管采血、测量中心静脉压，检测自己需要的生理、生化指标；在给药前、后分时分段采血化验及取肝脏组织活检以确定病理形态变化。
乔玲等[15]在2007年报道选用7～8 个月龄，体重18～25 kg 的雌性中国实验小型猪，分离颈外静脉，插入中心静脉导管用于给药、采血、测量中心静脉压，当给药剂量为1.2 g/kg 时，小型猪病情演变过程及病理生理改变最符合Terblanche 和Hickman所提出的ALF动物模型标准。
在药物注射建立的众多ALF模型中，D-GalN模型具有稳定、可复性强，肝外毒性较低，操作相对容易等优点，且其表现与病毒性肝衰竭较相似；但由于D-GalN价格昂贵，使得此种建模方法成本较高昂，在很大程度上限制了这一模型的应用，但不可否认，猪D-GalN肝衰竭模型仍是目前最优秀的ALF大动物模型之一。
2.2.2 四氯化碳（CCL4）四氯化碳作为较早用于建立ALF动物模型的一种物质，可以通过动脉内、门静脉内、口服、胃灌注等多种途径给药，但由于此法在动物个体差异较大，动物反应难以控制，不常出现肝昏迷，并且对全身器官毒性作用广泛，使得动物直接死于其他器官的衰竭而不是死于肝衰。
故目前单独以四氯化碳建立ALF模型的较少，主要在一些联合制模方法还在采用。
Yuasa等[14]报道应用肝缺血联合门静脉注射CCL4建立猪模型也比较成功。
2.2.3 醋氨酚醋氨酚（又名对乙酰氨基酚、扑热息痛）是一种具有肝毒性的药物，1973年，Clark等就报道了足够剂量的醋氨酚可以造成人ALF，醋氨酚的过量使用是欧美国家ALF的一个重要病因。
目前醋氨酚多用于制备犬ALF模型。
尽管Henne-Bruns[16]等曾在1988年发表的文章中认为醋氨酚不适于建立猪的ALF模型。
但由于醋氨酚在欧美国家所致ALF较多见，人们对于建立醋氨酚动物ALF模型的研究从未中断，Thiel等[17]在最近发表的文章中就介绍了一种新的可被复制的醋氨酚猪ALF模型，这个模型可能成为研究醋氨酚致肝衰竭的重要模型。
3 结语猪ALF模型中较为出色的一个ALF大动物模型，相应建模方法很多，或多或少都有一定的局限性，因此，探索一种更易操作、易于重复，以及对现有成熟模型进行更深入、进一步研究，将成为建立理想ALF动物模型的一个重要研究方向。
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