喹啉酮类化合物的合成及抗HIV活性研究进展_唐亚娟

R8
R7
N R8 H
O
R6
CO2Me
12 mol/L HCl
R6
O CO2H
R7
N R8 H
R7
N R8 H
1984 年日本的Hayakawa等人[19]首次合成了氧氟沙星（Ofloxacin）。Hayakawa的合成策 略依照Gerster合成法，用取代的 2-氟硝基苯出发合成四氢喹啉（Gerster等人合成的中间体） 衍生物，再经过Gould-Jacobs合成法得到氧氟沙星。该法中采用Raney Ni对硝基进行还原， 在中性或者碱性溶液中，Raney Ni能发挥较好的催化作用，尤其在碱性条件下催化作用更好。 与贵金属催化剂如Pd-C催化剂相比，Raney Ni催化剂制备简便、价格便宜。
+ AcO
NH CO2Et
Et3N CH3CN, rt
AcCl, DMAP Et3N, CH2Cl2 98%
AcO
NH CO2Et
OO
F
OEt
F
R NH
F
KOH THF, rt
OO
F
OEt
F
N
F
OAc
BF3· OEt2 Et2O, 98%
KOH, THF
F
H2O, reflux
F
F O
B
F O
F
O
F
O
O
MeO
HCOOC2H5, NaOMe
MeO
MeO
NH2
CH3CH(OCH3)2, rt
MeO
N H
6,7-二甲氧基-4-喹啉酮
Andreia等人[13]也采用了一锅法合成(E)-N-甲基-2-苯乙烯-4-喹啉酮，其产率为 60%～
83%。
O
O
CH3 NH
O
Ar
MeI, 24 h
NaH, THF
N
∗ 通讯作者：林 军，教授。linjun@
基金项目：国家自然科学基金（NO. 20763013, 30860342）、云南省自然科学基金（NO. 2008CD063）项目。
作者简介：唐亚娟（1985~），女，硕士研究生；主要从事有机及药物合成研究。
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广州化学
第 34 卷
1 4-喹啉酮及其衍生物的合成方法
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广州化学
第 34 卷
1.5 其它合成方法 Zewge等人[18]用Eaton试剂使取代苯胺环合生成 4-喹啉酮衍生物，产率较高。Eaton试剂
可以在温和条件下（＜90℃）有效促进取代苯胺的环合。
R6
CO2Me MeO2C OMe
R6
MeO2C CO2Me
,
Eaton s reagent
R7
NH2 Toluene 85%~95%
O
O
R6
R3
Base
R6
R3
OH
R6
R3
R7
N COR2 R8 H
Solvent, Δ
R7
N R8 H
R2
R7
N R8 H
R2
Carrie等[12]报道两步法合成 4-喹啉酮：用Cu作催化剂实现酰胺对卤苯卤原子的取代反
应，然后通过Camps环合得到 4-喹啉酮，且其有很高的收率。
O
O
O
R6
R2
O
CuI, Ligand
NO2
第4期
唐亚娟等：喹啉酮类化合物的合成及抗 HIV 活性研究进展
43
然而，采用Camps环合法很难得到N-(o-酮芳基)胺基。总的来说，铜和钯作催化剂使芳 基卤酰胺化的前景很广。但已有报道，由于酮基烯醇的酰胺化的竞争，很难得到目标产物。 黄锦坤等人[14]采用了温和的反应条件，一锅法合成了 4-喹啉酮。
药物的理想靶点。因此，研制可用于临床治疗的高效低毒HIV-1 整合酶抑制剂，成为抗HIV
药物的一个新的热点。
4-喹啉酮及其衍生物具有多种优良的生物活性及低毒、安全等特性，因此对 4-喹啉酮类
化合物进行结构修饰，从而研究开发高选择性抗 HIV 整合酶抑制剂，是抗 HIV 药物研究的
重要方向之一。
近年来，人们对不同结构的 4-喹啉酮衍生物进行了
化合物 1
的细胞毒性（CC50＞200 μmol/L，SI＞46.6）[2]。
喹啉酮衍生物表现出抗生物物质的活性，已被作为抗糖尿病、抗癌和抗病毒制剂研究。
鉴于喹啉酮类化合物的这些特点，对喹啉酮环的合成多年来一直成为人们研究的热点。本文
对 4-喹啉酮骨架环合及该类化合物抗 HIV 活性作一综述。
收稿日期：2009-10-10
RN
N
RF OH H CH3
苯并（噁）嗪喹啉酮
微反应技术提供了一种新的研究开发概念和技术选择。除可以节省时间、减少设备空间、 降低操作费用外，还可以提高产率和选择性，而且可以制备某些传统常规反应器难以制备的 产品。目前在催化反应等领域得到广泛应用，Schwalbe等[8]利用微反应器以 57%的产率和大 于 90%的纯度合成了环丙沙星（Ciprofloxacin），用该法可合成环丙沙星的类似物。
R6
CO2Et
R7
NH2
R8
R-X, Base
R6
R7
N R8 H
O CO2Et
Saponification
R7
N
R8
O
R6
CO2H
R7
N
R8 R
R7
N
R8 R
由于Gould-Jacobs环合反应条件较为苛刻，使合成和分离纯品比较困难。Rowlands用PPA 代替矿物油等进行类似的环合反应，但由于它黏度高，不易进行大规模操作。在Gould-Jacobs 环合中出现了新的合成策略。如多步骤合成，分离或纯化反应中间体或使用有毒试剂[17]等。 但这些合成策略合成目标产物产率低，不宜进行大规模合成，因此需要寻找更有效的合成方 案。
到酮-烯醇的互变异构混合物。
O
R6
OH
MeLi
R7
NH2
R8
DME, Et2O
O
R6
CH3 Ar-CHO, MeONa
R7
NH2
R8
THF, MeOH
O
R6
Ar
R7
NH2
R8
ZnCl2
R6
O
Ar Ph-I(OAc)2
R6
O Ar
Et2O, MeCN
R7
N R8 H
KOH, MeOH
R7
N R8 H
2-芳基-4-喹啉酮
内环合形成N1-C9键从而合成 4-喹啉酮，该方法原料价廉易得，产品质量好，收率稳定。
O
R6
+ Cl
EtO2C CO2Et
R7
Cl
MgX
R8
O
R6
CO2Et RNH2
R6
O
R6
CO2Et
HC(OEt)3, Ac2O
R7
Cl CO2Et
R8
O
O
CO2Et Base, Δ
R6
CO2H
R7
Cl OEt
R8
R7
Cl NHR
R8
R7
N
R8 R
4-喹啉酮羧酸
Kang等人[4]利用类似的方法合成了左旋氧氟沙星。左旋氧氟沙星具有抗菌谱广及作用强 等特点，对多数肠杆菌科细菌有较强的抗菌活性。氧氟沙星的左旋体，其体外抗菌活性约为 氧氟沙星的两倍。
HO
NH2
O
F
Cl
F
R
F
CO2Et
HO
NH CO2Et
CH3CN, rt 99%
病药物（Anti-AIDS agents）已经成为世界药物研究领域的热点。HIV-1 病毒编码的酶有三种[1]，
即逆转录酶（Reverse transcriptase, RT）、蛋白酶（Protease, PR）和整合酶（Integrase, IN）。
由于在人体细胞中不存在HIV整合酶的功能类似物，HIV整合酶成为设计高效、低毒抗HIV
OH O
O O OH
较系统的研究，以期望从中筛选出治疗AIDS的候选药 HOOC
COOH
物。最近人们发现了具有双重功能的化合物 1，其抑制
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
N
“链转移”和“3’加工”的IC50分别为 0.2 μmol/L和 12
nmol/L，对HIV-1 感染的H9/HTLVIIIB细胞有较高的抗病
F
毒活性（EC50＝4.29 μmol/L，EC90＝40 μmol/L）和较低
O
CH3 NH
[a,b] KOtBu, THF, 4 h
[c,d] NaOH, Microwaves, t-BuOH, 18 min
O
Ar
O
O
OMe
MeI
NaH, THF
N
Ar
H
+
N
Ar
Me
N
Ar
(E)-N-甲基-2-苯乙烯-4-喹啉酮
a Ar: -Ph b Ar:
OMe c Ar:
Cl d Ar:
1.3 C2-C3键的形成 2-芳基-4-喹啉酮的合成方法已有大量文献报道，如用胺和羧基衍生物的缩合反应，经环
合生成目标产物的Conrad-Limpach合成法，Niementowski合成法等。但这些反应需要苛刻的 环合条件，一般温度要求在 250℃，或有强酸如聚磷酸、Eaton试剂等。也有用过渡金属如： 钯催化的羰基化反应、中间体的钛还原耦合、钌作为催化剂的还原反应合成 2-芳基-4-喹啉 酮及其衍生物的合成方法[10]。然而，用羰基的α-位碳负进攻酰胺的羰基进行环合的反应即 Camps环合反应已广泛用于喹啉酮的合成，其合成路线如下[11]：