钙调神经磷酸酶抑制剂在SLE的应用

系统性红斑狼疮诊断治疗的最新进展蒋明系统性红斑狼疮(SLE)在风湿病中是一个较常见的疾病。

据我国流行病学的初步统计，此病的患病率为70～100/10万人，如果以全国12亿人口计算。

我国的SLE患者已达84～120万之多。

自50年代起，人们对SLE的诊断已经给予相当的重视。

1958年，美国风湿病协会首次提出SLE的分类标准，经过多年的反复临床实践，该协会于1982年对SLE的分类标准进行了修改，并成为国际通用的诊断SLE的标准。

这一诊断标准共有11条，凡符合其中4条者即可诊断SLE。

这11条标准简述为：(1)颊部红斑；(2)盘状红斑；(3)光敏感；(4)口腔溃疡；(5)关节炎；(6)浆膜炎；(7)肾脏病变；(8)神经系统异常；(9)血液学异常；(10)免疫学异常；(11)抗核抗体异常。

这一分类标准的敏感性及特异性均为96%。

不过，此标准是根据已经确诊的SLE患者的各种临床资料经过计算机分析处理而得出的，它对于早期或有特殊表现的SLE的诊断尚有一定的困难。

多年来一直采用肾上腺皮质激素和其它免疫抑制剂治疗SLE，效果虽较肯定，但有明显的副作用，这是因为这类药物非选择性地抑制T、B淋巴细胞功能，对病理性和生理性的淋巴细胞都有作用，因而在用药过程中会出现多种不良反应。

迄今，对SLE的药物治疗方面尚无突破性的进展。

由于SLE的病因和发病机制尚未完全明了，在诊断及治疗上虽均无突破性的进展，不过，近年来随着有关SLE基础研究的深入，新的检查技术和设备的发展，以及临床经验的积累，对此病的诊断与治疗较前已有显著的进展，现将近年来有关诊断和治疗SLE的一些新的报道作一扼要的介绍。

1 诊断1.1 NO对SLE脑病的诊断经过数十年的研究，对一氧化氮(NO)在体内作为一种介质的信息传递作用的了解有了很大的发展，因而于1998年给有突出成就的研究者授予诺贝尔奖金。

最近有学者报告，SLE脑病患者的脑脊液中的NO水平明显增高，增高的程度与其脑病的严重性具有一致的关系。

・综逮与进展・ＪＭｅｄＲｅｓ，Ｍａｒ２０１０，Ｖ０１．３９Ｎｏ．３狼疮肾炎的治疗进展宋立群谢超张传芳姜南黄萍郑博光宋淑娟王春玲王景璐狼疮性肾炎（ＬＮ）是系统性红斑狼疮（ＳＬＥ）最常见并且比较严重的并发症，４０％一８０％ＳＬＥ患者有不同程度的肾损害的临床表现。

根据有关肾活检的报告统计，ＳＬＥ患者的肾脏受累率几乎为１００％。

ＬＮ作为最常见的继发性肾炎，由其导致的终末期肾衰则是ＳＬＥ患者的主要病死原因。

因此ＬＮ的治疗效果严重关乎ＳＬＥ患者的生存质量及预后。

一、免疫抑制剂１．霉酚酸脂（ＭＭＦ）：霉酚酸脂是一种新型免疫抑制剂，其代谢产物霉酚酸可以选择性抑制淋巴细胞鸟嘌呤经典合成途径，抑制Ｔ和Ｂ细胞增生及抗体产生，可减弱黏附分子的功能，可抑制系膜细胞的增生，控制血管炎性病变，起抗炎作用…。

服用方法，诱导期初始治疗剂量１．５—２９／ｄ，连续应用６个月后减量至１—１．５９／ｄ，服用６个月后再次减量，维持治疗，但维持治疗的剂量和时间有待进一步研究，服药期间需测定血药浓度以确定给药具体剂量，并定期复查血常规和ＣＤ４。

研究显示其对Ⅲ和Ⅳ型ＬＮ诱导治疗的疗效优于传统的环磷酰胺，不良反应相对较少，明显地减少了对性腺的损害和感染的发生，患者耐受较好¨１。

２．他克莫司（ＦＫ５０６）：新型的钙调磷酸酶抑制剂，作用机制与ＣｓＡ类似，但ＦＫＳ０６的免疫抑制作用比环孢素Ａ（ＣｓＡ）强１０～１００倍，与淋巴细胞上的免疫蛋白受体结合，阻断了ＩＬ一２的转录，抑制了Ｔ细胞的活化，还能抑制ＩＬ一１０分泌，减少了Ｔ辅助细胞依赖的Ｂ细胞增生，使自身抗体的产生减少。

章海涛等ｐ１用激素联合他克莫司诱导治疗Ⅳ型狼疮１７例，初始治疗剂量为０．１ｍｇ／（ｋｇ・ｄ），调整剂量维持血药浓度５—１５ｒｉｇ／ｍｌ，３个月及６个月时，有效率高于传统的ＣＴＸ疗法组，且能明显降低蛋白尿，升高血清基金项目：黑龙江省２００９年研究生创新科研资金项目（ＹＪＳＣＸ２００９～１７８ＨＬＪ）；黑龙江中医药大学科研基金（２００３０５）作者单位：１５００４０哈尔滨，黑龙江中医药大学附属第一医院（宋立群、谢超、张传芳、姜南、黄萍、郑博光、宋淑娟、王春玲）；１５００８６哈尔滨医科大学附属第二医院（王景璐）・１３２・清蛋白。

钙调磷酸酶抑制剂在寻常型银屑病中的研究钙调磷酸酶抑制剂可阻断钙调磷酸酶的信号通路，抑制T细胞的活化，以往主要作为免疫抑制剂用于器官移植后的免疫调节治疗。

近年的研究发现其对一些炎症性皮肤病，如银屑病和特应性皮炎等同样有效，外用疗效接近糖皮质激素却不会导致皮肤萎缩，他克莫司软膏和吡美莫司乳膏有望成为外用糖皮质激素在银屑病治疗中的替代药物。

下面以他克莫司及吡美莫司为例概述钙调磷酸酶抑制剂治疗寻常型银屑病的临床疗效、作用机制以及其不良反应。

标签：钙调磷酸酶抑制剂；寻常型银屑病；治疗外用糖皮质激素是许多炎症性皮肤病的主要治疗手段，长期应用可能产生皮肤萎缩等不良反应。

近年来出现了一类可以替代糖皮质激素的大环内酯类免疫调节剂，是子囊霉素衍生物，属于皮肤外用的钙调磷酸酶抑制剂，目前国内上市的有他克莫司软膏和吡美莫司乳膏。

他克莫司是从日本发现的链霉菌中提取的，分子量为822kd，外用制剂包括0.03%和0.1%的软膏。

吡美莫司是由链霉菌产生的子囊霉素的半合成品，分子量为810 kd，制剂为1%的乳膏。

这两种药物的相对分子质量较小，透皮性好，目前趋向于发展外用制剂。

吡美莫司的亲脂性大于他克莫司，与皮肤亲和力更强。

1局部外用钙调磷酸酶抑制剂治疗寻常型银屑病的疗效钙调磷酸酶抑制剂外用制剂与传统的局部外用糖皮质激素相比，作用方式更具有选择性，不会引起系统萎缩切系统吸收很少。

他克莫司相对分子量小并有很好的表皮渗透性，治疗寻常型银屑病效果明显。

吡美莫司的亲脂性大于他克莫司，与皮肤的亲和力更强。

他克莫司和吡美莫司对皮肤薄嫩部位的银屑病治疗最有效。

他克莫司对面部难治性斑块性银屑病治疗同样有效（有作者报告1例应用0.1%他克莫司软膏2次/w，1个月后面部斑块状银屑病明显好转，5个月后完全痊愈[1]。

Ortonne等[2]在一项为期12w的随机、开放标签、观察者单盲的研究中，对124例患者进行0.3%塔克莫斯凝胶，0.5%他克莫司乳膏与卡泊三醇的比较研究，结果显示，他克莫司凝胶的疗效和卡泊三醇相当，他克莫司乳膏稍逊，他克莫司组局部皮肤烧灼感较多，但通常较轻且治疗1w后可明显减轻。

他克莫司联合利妥昔单抗治疗系统性红斑狼疮的临床疗效【摘要】摘要：全球自身免疫系统性疾病治疗一直面临挑战，而系统性红斑狼疮的治疗一直备受关注。

近年来，他克莫司联合利妥昔单抗的治疗方案逐渐崭露头角。

本文综合药理作用、临床试验设计、结果分析、药物安全性和耐受性等方面，探讨了他克莫司联合利妥昔单抗在系统性红斑狼疮治疗中的疗效。

研究发现，在临床应用中，该治疗方案表现出较好的治疗效果和安全性，长期治疗效果也较为可观。

结论部分对他克莫司联合利妥昔单抗在系统性红斑狼疮治疗中的潜力和未来应用前景进行了展望，同时提出了未来研究的方向，为该领域的进一步发展提供了借鉴。

【关键词】系统性红斑狼疮、他克莫司、利妥昔单抗、药理作用、临床试验、疗效、安全性、耐受性、长期治疗、潜力、应用前景、研究方向1. 引言1.1 全球自身免疫系统性疾病治疗的挑战自身免疫系统性疾病是一类由机体免疫系统异常激活导致的疾病，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等多种疾病。

全球范围内，自身免疫系统性疾病的发病率逐年上升，给临床诊断和治疗带来巨大挑战。

这类疾病常常起病隐匿，病情波动大，容易发生复发和并发症，给患者的生活质量和健康造成严重影响。

目前，针对自身免疫系统性疾病的治疗主要依靠免疫抑制剂和激素类药物，然而这些药物的长期使用会引发一系列严重的副作用，如感染、肝肾损伤等。

寻找更有效、更安全的治疗方案成为全球自身免疫疾病领域的研究热点。

在这种背景下，他克莫司联合利妥昔单抗治疗系统性红斑狼疮的出现引起了广泛的关注。

这种治疗方案的出现为自身免疫系统性疾病的治疗带来了新的希望，有望成为未来的治疗趋势。

1.2 系统性红斑狼疮的治疗现状系统性红斑狼疮（SLE）是一种以自身免疫性特征为主的慢性疾病，其治疗一直是医学界的难题。

目前，针对SLE的治疗主要包括激素、免疫抑制剂、抗疟药和生物制剂等。

现有的治疗方案往往难以控制病情，且容易出现严重的副作用，给患者带来了一定的痛苦和困扰。

1概述红斑狼疮（lupus erythematosus,LE）是一种慢性、反复迁延的自身免疫病。

该病为一病谱性疾病，70%~85%的患者有皮肤受累。

一端为皮肤型红斑狼疮（cutaneous lupus erythematosus，CLE），病变主要限于皮肤；另一端为系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE），病变可累及多系统和多脏器。

红斑狼疮的皮肤损害包括特异性及非特异性，认识这些皮肤损害，有助于红斑狼疮的早期诊断、正确治疗及改善预后[1-2]。

2分类皮肤型红斑狼疮按照形态和组织病理学分为狼疮特异性和狼疮非特异性两类。

2.1红斑狼疮特异性皮肤损害红斑狼疮特异性皮肤损害分为：（1）急性皮肤型红斑狼疮（acute cutaneous lupus erythematosus，ACLE）包括局限型和泛发型；（2）亚急性皮肤型红斑狼疮（subacute cutaneous lupus erythe－matosus,SCLE）；（3）慢性皮肤型红斑狼疮（chronic cutaneous lupus erythematosus,CCLE）：包括①盘状红斑狼疮（discoid lupus erythe－matosus，DLE）：局限型和泛发性型；②疣状红斑狼疮（verrucous lu－pus erythematosus,VLE）；③肿胀性红斑狼疮（tumid lupus erythe－matosus,TLE）；④深在性红斑狼疮（lupus erythematosus profundus, LEP）；⑤冻疮样红斑狼疮（chilblain lupus erythematosus,CHLE）。

2.2红斑狼疮非特异性皮肤损害皮肤型红斑狼疮还可有一些非特异性皮肤损害。

包括光敏感、弥漫性或局限性非瘢痕性脱发、雷诺现象、甲襞毛细血管扩张和红斑、血管炎特别是四肢末端的血管炎样损害、网状青斑、手足发绀、白色萎缩等皮损[3]。

皮肤性病学习题库（附参考答案）一、单选题（共100题，每题1分，共100分）l、SLE的肾损伤发生机制为A、1型变态反应B、I I型变态反应C、III型变态反应D、IV型变态反应E、NK损伤反应正确答案：C2、过敏性紫瘢的病因A、嗜酸性粒细胞的作用B、免疫复合物在血管壁沉积C、病毒激活D、杀伤细胞的直接作用E、抗体介导的细胞毒作用正确答案：B3、患者，女，20岁，晨起后发现面部条状红斑，表面密集针头大水瘛、脓瘛，自觉灼痛。

否认外伤史和特殊接触吏，住学校宿舍一楼，无空调较闷热。

诊断最可能是A、人工皮炎B、接触性皮炎C、急性湿疹D、带状瘛疹E、隐翅虫皮炎正确答案：E4、患儿，3岁，自幼全身反复性皮疹，痒剧，冬天重，夏季轻。

目前患儿全身皮肤于燥、粗糙，少许细碎脱眉，抓痕明显。

该患儿目前首选的处理措施为A、外用中药膏剂B、口服抗组胺药物C、外用钙调神经磷酸酶抑制剂D、外用保湿剂E、外用糖皮质激素正确答案：D5、亚急性湿疹适宜的外用药物剂型为A、硬膏B、酐剂C、软膏D、糊剂E、溶液正确答案：D6、亚急性皮炎宜选用以下哪种剂型A、粉剂B、酐剂C、洗剂D、糊剂E、溶液正确答案：D7、以下哪种口肤病，没有传染性A、股癡B、酒渣丿C、尖锐湿苀D、症疮E、梅毒正确答案：B8、患者，男，32岁，掌抚部位反复起水疤10年，每年春季发病，可自愈。

偶有癌痒。

平时手足部多汗。

该患者最可能的诊断为A、汗瘛疹B、手足癖C、接触性皮炎D、角质剥脱松解症E、特应性皮炎正确答案：A9、患者，男，55岁，近2年背部以及臀部反复起大量""痄子”“，查体：背部、臀部可见较多毛囊性炎性丘疹，顶端黄白色脓栓，诊断为“痄病”，关于该病治疗叙述错误的是A、手术是根治的方法B、注意保持皮肤清洁，防止外伤，增强机体免疫力C、童者可系统应用合适抗生素D、局部可选用消炎类软膏E、积极寻找可能病因，并治疗正确答案：A10、以下关于慢性湿疹的描述错误的是A、多由急性、亚急性湿疹发展D来B、对称性发病C、口损区可有口素沉着或口素减退D、易形成萎缩性瘢痕E、D损肥厚、苔鲜样变正确答案：D11、有关于红斑狼疮的描述正确的是A、雌激素与SL E的发病无关B、寒冷对SL E的发病无影响C、紫外线可使病情加剧D、高脂及高热饮食对患者有益E、雄激素对SL E的发病无保护作用正确答案：C12、好发于D背、口腿、口部的疾病是A、疽B、带状瘛疹C、丹毒D、脓瘛疮E、单纯瘛疹正确答案：C13、患者，女，28岁，面颊、鼻梁部可见片状形状不规则的褐色斑，病吏6个月，无自觉症状，现孕8个月。

狼疮治疗免疫抑制剂使用注意事项、不良反应、多靶点治疗及T免疫细胞平衡系统性红斑狼疮是高度异质性的一类疾病。

轻者不需要用药，只需要随访观察，重者可以迅速进展甚至危及生命。

治疗SLE常用免疫抑制剂1.细胞毒免疫抑制剂风湿免疫科使用治疗SLE的细胞毒免疫抑制剂主要是环磷酰胺（CTX）和甲氨蝶呤（MTX）。

细胞毒免疫抑制剂作用在原始免疫细胞的产生和增殖，是免疫炎症的源头，有利于免疫重建，因其强而持久的免疫抑制作用，被认为是SLE中最靠近“治本”的两种药物。

CTX：1）CTX通过抑制B细胞增殖和抗体生成，对体液免疫具有强而持久的抑制作用，对于重症SLE具有挽救生命作用。

对反复复发SLE，可以在较大程度上逆转或阻止慢性病变的发展，防止脏器的慢性功能衰竭。

危重免疫性炎症如果没有CTX的使用禁忌，就应该首选CTX。

2）CTX最致命副作用是骨髓抑制和感染，主要与CTX的单次剂量、冲击间隔期，以及患者当时的体质和耐受性有关，而与长期的累积剂量无关。

随着CTX的累积剂量增大，新的需要关注的问题是：性腺损害和远期肿瘤发生率增高。

3）IV-CTX最大的优点就是可以灵活掌握给药剂量和给药间隔期。

只要做足了感染的预防，每次给药的剂量和间隔期主要是根据患者当时病情严重程度、体质耐受程度、感染的威胁程度，这三者进行权衡。

可以是200mg隔日1次、400mg或600mg每周1次或隔周1次、800mg至1200mg隔周1次、每3周1次、每4周1次、每3个月1次等等。

更危重的患者，甚至可以是首剂400mg或600mg，随后200mg 隔日1次。

也可以开始时200mg每日1次，几次后改隔日1次[4]。

IV-CTX的剂量密度与疗效有关，也与近期不良反应有关，在权衡好疗效和安全性的前提下，对于有经验的专科医生，IV-CTX可以没有固定的给药剂量和间隔时间。

MTX：1）MTX能控制SLE的关节炎、皮肤病变、发热和浆膜炎等。

如果没有使用CTX的指征，几乎均可以考虑是否使用MTX，至少可以发挥“激素助减剂”作用，帮助减停激素。

低剂量白细胞介素-2治疗系统性红斑狼疮的推荐意见SLE是一种全身性自身免疫病，具有多器官受累、病情复杂及容易复发等特点[1]。

该病在国内的患病人数近百万，临床缓解率低[2-3]。

目前常规治疗使用的糖皮质激素和免疫抑制剂可改善SLE患者的病情并降低病死率，但由于药物不良反应，部分患者不能耐受治疗。

同时，部分患者疗效欠佳或对治疗无明显反应。

近年来，随着对SLE致病机制的深入研究，新的靶向生物制剂不断涌现，从不同的分子途径干预SLE的发生和发展，以达到治疗目的。

抗CD20单抗对中枢神经系统、肾脏、血液系统等受累及继发血管炎的SLE有一定疗效，但也有不少患者无明显疗效，且有致感染的风险[4]。

同时，该药并无SLE适应证。

而抗BAFF/Blys单抗是另一种针对B细胞的生物制剂，在美国、欧洲及部分亚洲国家已批准上市，在国内尚未用于临床。

研究显示，抗BAFF/Blys单抗的临床反应率较安慰剂组仅提高12%～14%[5]。

此外，抗CD22单抗及以IFN-α为治疗靶点的生物制剂等新型药物均处于临床试验阶段或仅为个案报道，且缺乏SLE 适应证[6-7]。

目前，干细胞移植、T细胞疫苗治疗SLE可能有临床前景，但仍需要大样本的对照研究和适应证获批[8-9]。

因此，研究疗效明显且安全的靶向治疗方法十分必要，并有重要的临床意义[10]。

IL-2是免疫调节的重要细胞因子，主要由活化的T细胞产生，大剂量IL-2具有促进调节性及效应T细胞(Teff)、细胞毒性T细胞(CTL)、淋巴细胞活化的杀伤细胞(LAK)、B细胞等增殖分化的生物学功能。

临床上已用于抗肿瘤、抗感染治疗[11]。

临床研究发现，大剂量IL-2(一般60万～72万U/kg)治疗黑色素瘤、肾癌等肿瘤有效，并可用于治疗HIV等病毒感染，但临床缓解率较低，且有明显的毒性反应，如毛细血管渗漏综合征等[12-13]。

近年的大量临床研究发现，低剂量IL-2通过上调调节性T细胞治疗难治性慢性移植物抗宿主病(GVHD)、丙型肝炎病毒(HCV)诱导的血管炎和1型糖尿病，可使患者的病情得到改善[14-17]。

欧洲抗风湿联盟发布系统性红斑狼疮管理指南（全文）《2019年欧洲风湿病联盟系统性红斑狼疮管理指南》于2019年6月发表在Annals of the Rheumatic Diseases杂志上（表1）。

该指南对治疗目标、治疗策略、用药方案等进行了更新，每一项推荐均给出证据等级、推荐等级及同意率（证据级别由高到低分为1~4级，推荐级别由高到低分为A~D级），以下对该指南进行简要解读。

表1 2019年欧洲风湿病联盟系统性红斑狼疮管理指南指南包括治疗目标、治疗药物、系统受累及共存疾病4个方面。

首先，SLE目前尚无广泛认可的治疗目标。

此次指南中提出了完全缓解的定义（表2），这在临床实践中很难实现，更现实的替代目标是低疾病活动度，有研究表明，低疾病活动度在减少器官损伤累积、预防复发等方面与缓解相当。

除此之外，狼疮国际协作组也提出了系统性红斑狼疮缓解期定义（DORIS）缓解标准（表2），按严格程度从严到宽排序为2019年EULAR完全缓解标准>DORIS停药缓解标准>DORIS 带药缓解标准>EULAR低疾病活动度，主要在激素剂量及医生整体评估（PGA）评分方面有差异。

除整体治疗目标外，指南还明确了LN 的治疗目标，与2012年LN缓解定义类似，并增加了达到完全缓解的时限（12~24个月）。

同时，指南中还提到，在评估LN的疗效时，尿蛋白的改善（<0.8 g/d）比血尿消失更为重要。

表2 2019年EULAR缓解及低疾病活动度与DORIS缓解定义的比较注：DORIS：系统性红斑狼疮缓解期定义；PGA：医生整体评估；BILAG：不列颠群岛狼疮评估组评分；ECLAM：欧洲共识疾病活动度评估在治疗药物方面：①主要更新内容是羟氯喹。

既往推荐的羟氯喹最大剂量为6.5 mg/kg，而此次指南认为5 mg/kg以下眼底沉积风险最小。

关于羟氯喹的适宜剂量目前存在争议。

然而确定的是羟氯喹最大日剂量为400 mg。