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附件已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则目录一、概述 (4)二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作得基本原则 (4)(一)持有人就是生产工艺变更研究与研究结果自我评估得主体 (4)(二)全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性与质量可控性得影响 (4)(三)研究用样品得选择原则 (6)(四)关联变更得研究原则 (6)三、变更原料药生产工艺 (6)(一)总体考虑 (6)(二)变更分类 (8)四、变更药品制剂生产工艺 (9)(一)总体考虑 (9)(二)处方变更分类 (10)(三)工艺变更分类 (15)原料药: (17)(一)品种概述 (17)(二)立题合理性 (17)(三)变更内容及变更理由 (17)(四)变更研究 (18)口服固体制剂: (22)(一)品种概述 (22)(二)立题合理性 (22)(三)变更内容及变更理由 (22)(四)变更研究 (23)注射剂: (27)(一)品种概述 (27)(二)立题合理性 (28)(三)变更内容及变更理由 (28)(四)变更研究 (28)一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人(药品生产企业/药品上市许可持有人,以下简称持有人)开展已上市化学药品得生产工艺变更研究。
生产工艺变更研究就是针对拟进行得生产工艺变化所开展得研究验证工作、这些变化可能影响药品得安全性、有效性与质量可控性。
本指导原则涵盖得变更及变更研究主要包括化学原料药生产工艺变更与化学药品制剂生产工艺变更。
对于按化学药品管理得发酵类产品、胰岛素类产品等品种,持有人可根据实际情况,参考本指导原则或生物制品指导原则开展变更研究、本指导原则在2008年版变更指导原则得基础上,对生产工艺变更部分进行了细化,主要阐述生产工艺变更时应进行得相关研究验证工作。
本指导原则中所例举得数据范围均仅具参考价值,持有人可结合产品具体情况,参考本指导原则得相关技术要求,开展变更研究验证工作。
为便于把握变更可能对产品安全性、有效性与质量可控性产生得影响,本指导原则对所述及得变更划分为三类:I类变更属于微小变更,对产品安全性、有效性与质量可控性基本不产生影响;II类变更属于中等变更,需要通过相应得研究工作证明变更对产品安全性、有效性与质量可控性不产生影响;III类变更属于重大变更,需要通过系列得研究工作证明变更对产品安全性、有效性与质量可控性没有产生负面影响。
《已上市化学药品变更研究的技术指导原则一》模板已上市化学药品变更研究的技术指导原则一一、引言随着科学技术的不断进步，已上市的化学药品在不同阶段可能需要进行变更。
这些变更可能涉及药物的质量、安全性、有效性、生产工艺等各方面的调整。
为了确保公众的健康和药品的质量安全，必须进行充分的研究和评估。
本文旨在提供一些技术指导原则，帮助制药企业进行已上市化学药品变更研究。
二、变更分类已上市化学药品的变更可以根据不同的标准进行分类，常见的分类包括质量变更、工艺变更、成分变更、规格变更等。
根据变更的风险程度，变更可以分为重大变更、中等变更和一般变更等级。
三、变更研究的原则1.确定变更的必要性和可行性：制药企业应该充分评估变更的必要性和可行性，包括市场需求、技术可行性、法律法规要求等方面的考量。
2.制定变更控制计划：在进行变更研究前，制药企业应制定详细的变更控制计划，明确研究目标、方法和时间计划等。
3.开展变更研究：根据变更的性质和风险程度，制药企业应采用适当的实验设计和方法进行变更研究。
研究范围应覆盖药物的质量、安全性、有效性、工艺等方面。
5.严格遵循法规要求：制药企业在进行变更研究时应严格遵循相关法规和指导原则，确保研究过程的合法合规。
6.保证数据的可靠性和可重复性：变更研究必须建立在可靠的数据基础上，研究结果应具有可重复性和严密的科学性。
7.提供充分的文献支持：在变更研究中，制药企业应提供充分的文献支持，包括质量变更的原因和依据、研究设计和结果、变更对药物的影响等方面的信息。
8.进行全面的评估和安全性评价：对于进行重大变更的化学药品，制药企业应进行全面的评估和安全性评价，确保变更后的药物在安全性上与原产品一致或更优。
四、总结已上市化学药品的变更研究是一项重要的任务，关系到公众的健康和药品的质量安全。
制药企业应本着科学严谨的态度，根据相关法规和指导原则，有序开展变更研究工作。
通过充分的研究和评估，确保变更后的药物仍然符合质量、安全性、有效性等方面的要求。
附件3-1已上市化学药物药学变更研究技术指引原则（征求意见稿）四月一、概述本指引原则重要用于指引药物批准文号/登记号持有人（药物上市许可持有人、药物生产公司，如下简称持有人）开展已上市化学药物旳药学变更研究。
本指引原则合用于已上市化学原料药和化学制剂。
根据变更对药物安全性、有效性和质量可控性旳风险和产生影响旳限度，本指引原则对所述及旳变更分为三类：重大变更、中档变更、微小变更。
对药物旳安全性、有效性或质量可控性产生影响旳也许性为重大旳变更属于重大变更；对药物安全性、有效性或质量可控性产生影响旳也许性为中档旳变更属于中档变更；对药物旳安全性、有效性或质量可控性产生影响旳也许性为微小旳变更属于微小变更。
药物上市后变更管理属于药物全生命周期管理旳一部分。
变更及变更研究工作应以既往药物注册阶段以及实际生产过程中旳研究和数据积累为基本。
注册阶段旳研究工作越系统、进一步，生产过程中积累旳数据越充足，对上市后旳变更研究越有协助。
持有人可以参照本指引原则对变更进行研究和分类。
持有人也可以在对药物及其工艺、质量控制等不断进一步理解旳基本上，采用ICH 指引原则（如ICH Q12等）中旳多种变更管理工具，对变更进行研究和分类，这将更有助于持有人积极对已上市药物进行持续改善和创新。
本指引原则涵盖旳变更情形波及：制剂处方中辅料旳变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药旳供应商变更、注册原则变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增长规格，并列举了每种变更情形下旳重大变更、中档变更、微小变更，以及需进行旳研究验证工作。
本指引原则列出旳上述内容为一般性技术规定。
持有人在进行变更研究时，宜结合品种特点和变更状况开展研究，并不局限于本指引原则列举内容。
同步，本指引原则不能涵盖已上市化学药物旳所有变更情形，对于未列举旳变更情形，持有人可参照本指引原则、根据变更具体情形开展研究。
本指引原则中提及旳各项研究工作旳具体规定可参照颁布旳有关技术指引原则。
已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则引言：化学药品是指以化学方法合成的药品，其生产工艺是保证药品质量、安全和有效性的重要环节。
在药品上市后，为了提高生产效率、改善生产工艺或者适应法规的变化，可能需要对药品生产工艺进行变更。
然而，药品生产工艺的变更可能对药品的质量、安全性和有效性产生重大影响，因此，在进行生产工艺变更之前，需要进行全面的研究和评估。
本文旨在提供一些指导原则，帮助药品生产企业开展已上市化学药品生产工艺变更的研究工作。
一、药品生产工艺变更评估1.评估变更对药品质量的影响：首先需要评估变更对药品质量的影响，包括药品的物理化学性质、药效和稳定性等方面。
通过实验和分析，得出变更是否会对药品质量产生不利影响的结论。
如果存在不利影响，则需要进行进一步的优化和改进。
2.评估变更对药品安全性的影响：药品安全性是药品生产工艺变更的重要考虑因素。
需要评估变更是否会引发有害反应或者增加药品的毒性。
如果存在安全性的问题，则需要考虑其他替代方案或者改善措施。
3.评估变更对药品有效性的影响：药品有效性是药品的核心属性，需要评估变更是否会降低药品的疗效。
通过实验和临床试验，可以得出变更对药品有效性的影响程度。
二、开展合理的研究工作1.明确生产工艺变更的目的和需求：在进行研究之前，需要明确生产工艺变更的目的和需求，例如提高产量、降低成本或者适应新的法规要求。
这有助于研究的方向和内容的确定。
2.制定研究方案：根据目的和需求，制定合理的研究方案。
方案中应包括实验设计、样品选择、研究方法和数据分析等，确保研究的可靠性和可重复性。
3.开展实验研究：根据研究方案，开展实验研究，包括物理化学性质的测试、稳定性的研究和药效的评价等。
通过实验数据的收集和分析，得出对生产工艺变更的建议或者结论。
4.进行临床试验：如果需要进行临床试验，应根据规定进行申请和审批，并按照伦理要求和法规开展试验。
通过临床试验的结果，评估变更对药品有效性的影响。
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则已上市药物的药学变更研究技术指导原则是为了确保化学药品在上市后的变更工作能够科学进行，保证药品的质量、安全性和疗效的主要依据。
本文将详细介绍已上市化学药品药学变更研究技术指导原则。
首先，药品的质量变更是指对生产工艺、原辅料、药品规格、生产设备、包装材料等方面的变更。
在进行质量变更时，应该根据变更的具体情况进行科学合理的评估。
如果变更可能对药品的质量特性产生显著影响，或者变更可能对药品的有效性、安全性、适应症、治疗方案等方面产生重要影响，那么就需要进行药学变更研究，以保证药品变更后的质量和疗效仍然符合要求。
其次，药学变更研究应该根据变更的具体情况和变更的风险进行合理安排。
根据药品的变更类型和可能的风险程度，可以采用不同的变更研究策略。
例如，对于一些风险较小的变更，可以采取文献研究、模型建立、数据回顾等方法进行研究。
而对于风险较大的变更，可能需要进行人体试验、临床研究等更严格的研究方法。
另外，药学变更研究应该具备科学性和可靠性。
这意味着研究应该符合科学原理和研究方法，确保研究过程准确、可重复。
研究的结果应该具有一定的预测能力，能够合理评估药品变更后的质量和疗效。
为了确保研究的科学性和可靠性，研究应该具备严谨的实验设计、合适的样本量、科学合理的分析方法等。
最后，药学变更研究应该及时有效地汇报研究结果，确保研究结果得到及时应用和评估。
研究报告应该详细描述研究方法、样本量、分析方法等，并提供充分的数据支持。
同时，研究报告应该对研究结果进行准确评估和分析，给出合理的结论和建议。
综上所述，已上市化学药品药学变更研究技术指导原则是为了确保药品变更后的质量、安全性和疗效仍然符合要求。
研究应该根据变更的具体情况，采用科学合理的研究方法，具备科学性和可靠性。
研究结果应该及时有效地汇报，以供药品监管部门和临床医生参考。
这些原则的实施将有助于保证药品变更后的质量和疗效，提高药品的临床应用价值和安全性。
总局关于发布已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则的通告（2017年第140号）2017年08月29日发布为规范和指导已上市化学药品的生产工艺变更研究，国家食品药品监督管理总局组织制定了《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》（见附件），现予发布。
对本指导原则中未涉及的变更事项，仍按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》开展变更研究。
特此通告。
食品药品监管总局2017年8月21日已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则—1—目录一、概述 (4)二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则 (5)（一）持有人是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体 (5)（二）全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响.. 6 （三）研究用样品的选择原则 (8)（四）关联变更的研究原则 (8)三、变更原料药生产工艺 (9)（一）总体考虑 (9)（二）变更分类 (12)四、变更药品制剂生产工艺 (15)（一）总体考虑 (16)（二）处方变更分类 (17)（三）工艺变更分类 (25)原料药： (29)（一）品种概述 (29)（二）立题合理性 (29)（三）变更内容及变更理由 (30)（四）变更研究 (31)口服固体制剂： (38)（一）品种概述 (38)—2—（二）立题合理性 (38)（三）变更内容及变更理由 (38)（四）变更研究 (39)注射剂： (46)（一）品种概述 (46)（二）立题合理性 (47)（三）变更内容及变更理由 (47)（四）变更研究 (48)—3—一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人（药品生产企业/药品上市许可持有人，以下简称持有人）开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。
生产工艺变更研究是针对拟进行的生产工艺变化所开展的研究验证工作。
这些变化可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性。
本指导原则涵盖的变更及变更研究主要包括化学原料药生产工艺变更和化学药品制剂生产工艺变更。
已上市化学药品变更研究的技术指导原则附件指导原则编号：Array已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）二OO八年四月目录一、概述 (1)二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (2)三、变更原料药生产工艺 (6)四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (14)五、变更药品制剂的生产工艺 (23)六、变更药品规格和包装规格 (30)七、变更药品注册标准 (36)八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (40)九、变更药品的包装材料和容器 (43)十、改变进口药品制剂的产地 (50)十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地 (54)十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (57)附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (62)附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (71)附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (74)参考文献 (76)名词解释 (79)著者 (80)一、概述本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。
变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。
这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。
变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。
本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。
药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。
为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。
已上市化学药品变更研究的技术指导原则技术指导原则：一、根据药品的运行特性确定本次变更的范围1. 在原有药品的基础上，根据药品的处方、用法与用量及性状特性，确定变更的范围。
2. 若原厂地址发生变更，除了原厂地址外，其他各项需要按最新标准进行更新。
二、研究变更项目范围1. 对新厂家生产的配方药、半成品及外析品进行详细的研究，如通用名称、规格型号、药品有效成分、性状特征、含量、用法用量、贮藏方式等研究。
2. 对材料进行检验、研究，详细审查原料中可能影响药品质量的因素，包括原料的生物学毒性、抗菌性、临床特点、含量及其他性质等进行初步研究。
3. 研究新厂家所生产的新原料、新半成品、各种填充材料、包材材料；也可根据研发部要求，引进一些先进的原料、半成品、填充材料等。
三、核心技术项目的分析1. 根据变更的范围进行实验，分析变更后，药品的性状特征、毒性、有效成分及其依赖的材料是否存在问题。
2. 嗅味实验、仪器分析实验，了解新的有效成分的种类、含量、性状特征、分子量，检测传统形式药中的有效成分、副作用等。
3. 分析复方配方药，根据组成部分药物的性质及抗微生物活性来检测本次变更后药品的性质、特性等。
四、应实施的试验1. 针对变更后药品中其他有效成分及性质/组分，进行复原试验及形成条件。
2. 新厂家生产的配方药，进行有效成分含量测定及性质/组分，检查其抗菌性。
3. 对状态、外形性状、颜色、口感、气味、有效成分的含量进行实验检测，确保变更后的药品符合要求。
五、确认变更1. 实验证明申请变更后的药品符合要求后，应进行记录，确认变更项目无影响。
2. 必要时，应根据有关部门的要求，进行记录，避免出现任何问题。
3. 变更项目的文件、记录、实验结果及其其他相关资料，应妥善保存，作为药品备案的一部分，以免出现不利的影响。
已上市化学药品变更研究技术指导原则引言：药品的变更是指已经上市的药品在其注册批件所批准使用的原料、生产工艺、生产设备、质量控制手段、包装、规格或其他因素发生变化的情况。
药品的变更是药品生命周期管理的重要环节，对于确保药品的质量、安全和疗效具有重要意义。
为了指导药品变更研究工作，制定本指导原则。
一、药品变更分类根据变更对药品质量、安全和疗效的影响程度，将药品变更分为三类：A类变更、B类变更和C类变更。
1.A类变更：对药品质量、安全和疗效的变更影响较小，审核准入门槛较低。
如包装规格调整、包装材料更换等。
2.B类变更：对药品质量、安全和疗效的变更影响适中，需要开展相应的研究工作。
如原料供应商更换、生产工艺调整等。
3.C类变更：对药品质量、安全和疗效的变更影响较大，需要开展较为完整、全面的研究工作。
如原料配方变更、生产设备更换等。
二、药品变更研究技术要求根据药品变更的分类，制定相应的研究技术要求，确保变更后药品的质量、安全和疗效符合要求。
1.A类变更研究技术要求：（1）对包装规格调整的变更要进行包装材料的透气性、光透过性、物理强度等相关研究。
（2）对包装材料更换的变更要进行药品稳定性、药物释放性等相关研究。
2.B类变更研究技术要求：（1）对原料供应商更换的变更要进行原料质量标准的比较和合规性评估。
（2）对生产工艺调整的变更要进行药品质量标准、稳定性、溶出度等相关研究。
3.C类变更研究技术要求：（1）对原料配方变更的变更要进行原料相容性、药品质量标准、稳定性、药物释放性等相关研究。
（2）对生产设备更换的变更要进行药品质量标准、稳定性、溶出度等相关研究。
三、药品变更研究报告要求药品变更研究报告是药品变更研究工作的重要成果，是审评机构评估变更的依据。
药品变更研究报告应包括以下内容：1.变更的原因和目的。
2.变更的内容和范围。
3.变更前后药品质量、安全和疗效的比较和评价。
4.变更后药品的质量控制手段和规范。
5.变更后药品生产工艺的参数设定和控制要求。
已上市化学药品生产实用工艺变更研究技术指导原则一、引言随着化学药品的研究与开发不断推进，已上市的化学药品生产工艺变更成为提高药品质量、降低成本和增加生产效率的重要手段。
然而，在进行工艺变更时，必须严格遵循科学、规范的原则，以确保变更的安全有效性和合规性。
本文将就已上市化学药品生产实用工艺变更的技术指导原则进行阐述。
二、变更管理1.变更评估：在进行实用工艺变更之前，应进行全面的变更评估，包括对影响因素的分析和风险评估。
评估结果应结合药品性质、质量标准等方面的要求，确定变更的合理性和可行性。
2.变更知识管理：针对实用工艺变更，应建立完善的变更知识管理体系，确保变更的准确记录和及时传递。
同时，应建立变更信息库，收集、整理和系统化变更相关的信息，为变更决策和实施提供依据。
3.变更控制策略：在变更过程中，应制定详细的变更控制策略，包括变更的责任人、变更计划的编制和审批流程、变更后验证的内容和方法等。
同时，变更控制策略应与质量管理体系相结合，确保变更的合规性和稳定性。
三、变更管理流程1.变更提案：通过组织评审和协商确定实用工艺变更提案，明确变更的目标、范围、内容和实施计划。
2.变更评估：根据变更提案，进行全面的变更评估，包括变更的影响因素、风险评估和对现有工艺的影响程度等。
评估结果应详细记录并报告给相关部门进行决策。
3.变更审批：根据变更评估结果，经过相关部门的审查和批准，确定变更计划和实施措施。
4.变更实施：按照变更计划和实施措施，进行实用工艺变更的实施工作。
实施过程中，应做好变更的记录和追踪，并进行适当的验证和验证，确保变更结果符合要求。
5.变更验证：对于实用工艺变更后的药品，应进行验证和验证工作，以确保变更的安全性和有效性。
验证结果应及时记录并报告给相关部门。
四、变更风险评估1.变更风险识别：根据变更的性质和变更范围，识别可能引发的风险和危险因素。
2.变更风险评估：对已识别的风险进行评估，包括风险的概率、影响程度和风险控制措施等方面的考虑。
附件已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则—1—目录一、概述 (4)二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则 (5)（一）持有人是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体 (5)（二）全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响 (6)（三）研究用样品的选择原则 (8)（四）关联变更的研究原则 (8)三、变更原料药生产工艺 (9)（一）总体考虑 (9)（二）变更分类 (12)四、变更药品制剂生产工艺 (15)（一）总体考虑 (16)（二）处方变更分类 (17)（三）工艺变更分类 (25)原料药： (29)（一）品种概述 (29)（二）立题合理性 (29)（三）变更内容及变更理由 (30)（四）变更研究 (31)口服固体制剂： (38)（一）品种概述 (38)—2—（二）立题合理性 (38)（三）变更内容及变更理由 (38)（四）变更研究 (39)注射剂： (46)（一）品种概述 (46)（二）立题合理性 (47)（三）变更内容及变更理由 (47)（四）变更研究 (48)—3—一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人（药品生产企业/药品上市许可持有人，以下简称持有人）开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。
生产工艺变更研究是针对拟进行的生产工艺变化所开展的研究验证工作。
这些变化可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性。
本指导原则涵盖的变更及变更研究主要包括化学原料药生产工艺变更和化学药品制剂生产工艺变更。
对于按化学药品管理的发酵类产品、胰岛素类产品等品种，持有人可根据实际情况，参考本指导原则或生物制品指导原则开展变更研究。
本指导原则在2008年版变更指导原则的基础上，对生产工艺变更部分进行了细化，主要阐述生产工艺变更时应进行的相关研究验证工作。
本指导原则中所例举的数据范围均仅具参考价值，持有人可结合产品具体情况，参考本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作。
为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中等变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于重大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。
变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有关规定，并参考了国外的有关技术要求，目的是为了帮助持有人有针对性地开展变更研究。
—4—本指导原则所指变更是针对已上市化学药品提出的。
因此，变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。
研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。
本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见已颁布的相关化学药物研究技术指导原则，或其他相关技术指导原则。
如果通过其他科学的研究工作所得到的结论亦能证明变更对药品的安全性、有效性和质量可控性不产生负面影响，在有充分依据的基础上，可以不必完全按照本指导原则的要求进行变更研究。
二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则本指导原则所指变更均为产品获准上市后，针对其产品所进行的生产工艺变更研究。
研究工作一般遵循以下原则：（一）持有人是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体持有人基于生产等方面的需要对生产工艺进行变更并开展相应的研究工作。
持有人应对其产品的研发和生产、产品的性质等有着全面和准确的了解，当考虑对产品生产工艺进行变更时，持有人应当清楚变更的原因、变更的程度及对产品的影响。
变更研究工作的主体是持有人。
持有人在对生产工艺变更前后产品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析，评价变更对产品质量的影响，原料药和制剂是否符合中国药典/国际主流药典以及相关技术指导原则，制剂与参比样品质量是否一致、临床是否等效。
需特别注意加强对研究结果的自我评估。
—5—（二）全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响药品研制和生产各环节是紧密关联的，生产工艺某一方面变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性带来全面的影响。
当体外研究结果尚无法准确判定变更对产品的影响时，需进一步深入研究、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。
这也是变更研究工作的出发点。
研究工作一般应从以下方面考虑：1．评估生产工艺变更对药品的影响产品生产工艺计划进行变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响，通常可包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、稳定性等方面任何改变进行的评估。
研究工作宜根据生产工艺变更的具体情况和变更的类别、原料药及/或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。
例如，对于生产工艺变更前后产品杂质变化的考察，宜首先选择或建立合理的分析方法，对变更前后杂质状况（杂质种类和杂质量）进行比较性分析。
如果变更后产生了新的杂质，或已有杂质水平超出原有的限度时则需根据已发布的《化学药物杂质研究的技术指导原则》附件1或2来判断该杂质的含量是否合理，如不合理，需提供充分的安全性以及杂质限度依据，可参照决策树来考虑下一步的研究工作，包括需要考虑进行相应的毒理学研究工作。
除本指导原则中各类变更项下建议进行的研究工作外，还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。
如片剂某些生产工艺变更，除进行—6—溶出/释放行为比较外，还需要考察其他重要的物理参数是否发生改变。
2．评估生产工艺变更后产品与参比样品的等同性或等效性生产工艺变更后产品应与参比样品保持质量等同，临床等效。
在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性和/或稳定性方面进行研究验证工作的基础上，应进行全面的分析，评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。
一般可通过对生产工艺变更前后考察结果进行比较和分析，并与参比样品进行比较研究，判定变更后与变更前产品/参比样品结果是否是等同的。
这些比较研究可以包括溶出度、释放度等项目的比较，也可包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。
变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1—3批样品进行。
重大变更通常采用变更后3批样品进行对比研究，微小变更可采用变更后1批样品进行研究。
根据生产工艺变更的级别，评估是否需要进行稳定性考察及稳定性考察方案，变更后样品稳定性试验一般采用1—3批样品进行3—6个月加速实验和长期留样考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。
重大变更一般采用3批样品进行稳定性试验，微小变更可采用1批样品进行试验。
稳定性试验产品具体批次和考察时间需根据生产工艺变更对产品品质的影响程度、产品的稳定性情况等因素综合确定，对于重大变更，或试验结果提示产品稳定性差的，建议选择较多的样品批次并延长考察时间。
对于注射剂的变更，稳定性试验用样品批次和考察时间—7—还需符合相关技术要求。
某些情况下，产品生产工艺变更前后并不能保持等同或等效，即变更对产品安全性、有效性和质量可控性产生一定影响。
如果仍希望实施这种变更，则需要通过药学、生物学等系列研究工作，证明实施这种变更不会对产品质量产生负面影响。
例如，研究发现某生产工艺变更引发新的降解产物，但进一步研究结果证实，该降解产物并不会引发安全性方面的担忧，这种变更仍可以实施。
（三）研究用样品的选择原则已上市化学药品变更发生在产品获准上市后的生产阶段，研究验证应采用在实际商业化生产线上生产的样品。
原料药可与变更前产品进行质量对比研究，但应考虑对关联制剂的质量影响，及时将变更情况通知制剂生产企业。
（四）关联变更的研究原则生产工艺某一项变更往往不是独立发生的。
例如，生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方中已有药用要求的辅料变更可能伴随或引发药品质量标准变更，或同时伴随药品包装材料的变更等。
本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。
对于关联变更，研究工作可按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路分别进行。
由于这些变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响程度可能不同，即这些变更可能归属于不同类别，需注意按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。
例如某药物普通片处方中辅料种类变更属于本指导原则重大变更的范—8—畴；在处方中辅料变更的同时，药品质量标准中鉴别项增加HPLC检查，属于药品注册标准微小变更的范畴。
对于上述关联变更，需分别按照辅料重大变更及注册标准微小变更的要求，开展相应的研究工作。
总体上，由于辅料重大变更对药品安全性、有效性和质量可控性均可能产生较显著的影响，可能需要考虑进行有关生物学研究工作。
三、变更原料药生产工艺本指导原则变更原料药生产工艺系指化学合成的原料药生产工艺的变更，一般包括变更生产路线（如缩短、延长或调整生产路线等）、变更生产条件（如搅拌方式、干燥方式等工艺原理变更，投料量、反应温度、反应时间、搅拌速度、搅拌时间等工艺参数变更）、变更物料控制/过程控制（如变更试剂、起始原料来源、制备工艺、质量控制等）及其他可能的变更。
生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及多种情况如批量、设备的变更，此种情况下，需要基于风险评估的结果，根据对生产工艺、产品质量的影响程度，考虑各自进行相应的评估或研究工作。
总之，变更原料药生产工艺不应对药物安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。
（一）总体考虑原料药生产工艺发生变更后，首先需全面分析工艺变更对药物结构、质量及稳定性等方面的影响。
变更原料药生产工艺可能会引起杂质种类及含量的变化，也可能引起原料药物理性质的改变，进而对药品质量产生不良影响。
一般认为，越接近合成路线—9—最后一步反应（不包括成盐或精制，最后一步反应仅限于形成共价键的反应，该步反应形成的中间体为最终中间体）的变更，越可能影响原料药质量。
研究工作宜重点考察变更前后原料药质量是否一致。
变更前后质量比较研究主要考察两方面内容，一是杂质状况（杂质种类、含量），二是原料药物理性质。
但特殊情况下其他因素也比较重要，需要注意进行比较研究。
例如，当原料药为具有生物活性的立体异构体或类似物的混合物时，需注意考察异构体或类似物的比例在变更后是否仍符合质量标准。
如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内。
某些情况下需注意考察原料药的结构及稳定性有无改变。
此外，原料药生产工艺微小变更如重金属水平增加等，可能对某些制剂的稳定性产生影响，研究中可能还需关注相应制剂的稳定性情况。
