《已上市化学药品变更事项及申报资料要求2020》全文及起草说明

【已上市化学药品变更事项及申报资料要求（征求意见稿）】附件2-1 已上市化学药品变更事项及申报资料要求 (征求意见稿) 一、国家药品监管部门审批的补充申请事项（一）国家药品监管部门发布的已上市化学药品药学变更研究相关技术指导原则中属于重大变更的事项及指导原则中注明需审批的其他变更事项。

（二）国家药品监管部门发布的已上市化学药品临床变更技术指导原则中属于重大变更及中等变更事项。

（三）使用药品商品名。

（四）国家药品监管部门规定需要审批的其他事项。

二、国家或省级药品监管部门备案事项（境内生产药品报持有人所在地省级药品监管部门备案，境外生产药品报国家药品监督管理局药品审评中心备案）（一）国家药品监管部门发布的已上市化学药品药学变更研究相关技术指导原则中属于中等变更的事项。

（二）国家药品监管部门发布的已上市化学药品临床变更技术指导原则中属于微小变更的事项。

（三）改变不涉及技术审评的药品注册证书载明信息。

（四）药品分包装的申请及其变更。

（五）国家药品监管部门规定需要备案的其他事项。

三、年报事项（一）按照国家药品监管部门已上市化学药品药学变更研究的相关指导原则中属于微小变更的事项（二）国家药品监管部门规定的需要年报的其他事项。

四、申报资料要求药品上市许可持有人应按以下编号及顺序提交申报资料，不适用的项目应注明不适用并说明理由。

年报事项按照国家药品监管部门公布的有关年报的相关规定执行。

1.药品注册证书及其附件的复印件包括申报药品历次获得的批准文件，应能够清晰了解该品种完整的历史演变过程和目前状况。

如药品注册证书、补充申请批件、药品标准制修订件等。

附件包括上述批件的附件，如药品的质量标准、生产工艺、说明书、标签及其他附件。

2.证明性文件（1）境内持有人及境内生产企业的《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照。

境外持有人指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项的，应当提供委托文书以及境外生产药品注册代理机构的营业执照复印件。

药品分包装备案程序和要求:药品外包装要求附件1 药品分包装备案程序和要求（征求意见稿）根据《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令，第27号，以下简称《办法》）要求，自2020年7月1日起，进口药品分包装改为备案管理。

进口药品分包装是指原《药品注册管理办法》第九十六条“药品已在境外完成最终制剂生产过程，在境内由大包装规格改为小包装规格，或者对已完成内包装的药品进行外包装、放置说明书、粘贴标签等”。

现将进口药品分包装备案程序和要求公布如下：一、备案程序（一）申请进口药品分包装的，药品上市许可持有人应当与进口药品分包装生产企业签订药品分包装合同，在药品注册证书的有效期届满1年前提出。

（二）进口药品分包装的申报资料要求，按照《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》、《已上市生物制品变更事项及申报资料要求》、《已上市中药变更事项及申报资料要求》（以下简称《变更事项及申报资料要求》）等执行。

（三）申请进口药品分包装的，由药品上市许可持有人报进口药品分包装生产企业所在省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案。

二、备案要求（一）进口药品分包装应为药品已完成最终制剂生产过程，在境内由大包装规格改为小包装规格，或者对已完成内包装的药品进行外包装、放置说明书、粘贴标签等。

（二）申请分包装的药品应已取得药品注册证书；同一药品上市许可持有人的同一品种应当由一个药品生产企业分包装，分包装的期限不得超过药品注册证书的有效期。

（三）除片剂、胶囊外，进口药品分包装的其他剂型应当已完成内包装。

进口药品分包装生产企业应当持有《药品生产许可证》，且应当符合药品生产质量管理规范要求。

（四）分包装药品使用直接接触药品的包装材料和容器来源和材质应与已获准上市药品一致。

如有变更，药品上市许可持有人需按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》、《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》、《已上市中药药学变更研究技术指导原则》进行变更后，方可进行进口药品分包装申请。

附件2-1已上市化学药品变更事项及申报资料要求（征求意见稿）一、国家药品监管部门审批的补充申请事项（一）国家药品监管部门发布的已上市化学药品药学变更研究相关技术指导原则中属于重大变更的事项及指导原则中注明需审批的其他变更事项。

（二）国家药品监管部门发布的已上市化学药品临床变更技术指导原则中属于重大变更及中等变更事项。

（三）使用药品商品名。

（四）国家药品监管部门规定需要审批的其他事项。

二、国家或省级药品监管部门备案事项（境内生产药品报持有人所在地省级药品监管部门备案，境外生产药品报国家药品监督管理局药品审评中心备案）（一）国家药品监管部门发布的已上市化学药品药学变更研究相关技术指导原则中属于中等变更的事项。

（二）国家药品监管部门发布的已上市化学药品临床变更技术指导原则中属于微小变更的事项。

（三）改变不涉及技术审评的药品注册证书载明信息。

（四）药品分包装的申请及其变更。

（五）国家药品监管部门规定需要备案的其他事项。

三、年报事项（一）按照国家药品监管部门已上市化学药品药学变更研究的相关指导原则中属于微小变更的事项（二）国家药品监管部门规定的需要年报的其他事项。

四、申报资料要求药品上市许可持有人应按以下编号及顺序提交申报资料，不适用的项目应注明不适用并说明理由。

年报事项按照国家药品监管部门公布的有关年报的相关规定执行。

1. 药品注册证书及其附件的复印件包括申报药品历次获得的批准文件，应能够清晰了解该品种完整的历史演变过程和目前状况。

如药品注册证书、补充申请批件、药品标准制修订件等。

附件包括上述批件的附件，如药品的质量标准、生产工艺、说明书、标签及其他附件。

2. 证明性文件（ 1 ）境内持有人及境内生产企业的《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照。

境外持有人指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项的，应当提供委托文书以及境外生产药品注册代理机构的营业执照复印件。

对于境外生产药品，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证认证文书及其中文译本。

已上市化学药品药学变更研究技术指导原则起草说明附件3-2《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明一、基本情况1、起草目的本指导原则是作为新修订的《药品注册管理办法》实施的配套文件进行起草的。

新修订的《药品注册管理办法》中规定，药品生产过程中的重大变更、中等变更、微小变更分别属于审批类变更、备案类变更、报告类变更。

本指导原则根据变更对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性，将变更分为重大变更、中等变更、微小变更。

并在指导原则中列举不同变更事项下典型的重大变更、中等变更、微小变更的情形，以及需要进行的研究验证工作，为已上市化学药品药学变更的研究和管理提供参考。

2、主要内容本指导原则涵盖的变更事项包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格。

这些事项参考了2007年版《药品注册管理办法》附件4“药品补充申请注册事项及申报资料要求”中列出的化学药药学变更事项，部分事项进行了合并，增加批量变更、贮藏条件变更。

本指导原则与2007年版《药品注册管理办法》附件4比较如下：本指导原则2007年版《药品注册管理办法》附件4变更事项变更分类变更事项监管要求变更原料药生产工艺变更制剂生产工艺按风险分为重大变更、中等变更、微小变更改变影响药品质量的生产工艺国家局审批变更制剂处方中的辅料按风险分为重大变更、中等变更、微小变更变更药品处方中已有药用要求的辅料国家局审批变更原料药生产场地变更制剂生产场地按风险分为重大变更、中等变更、微小变更改变进口药品的产地国家局审批技术转让国家局审批国内药品生产企业内部改变药品生产场地省局审批变更制剂所用原料药的供应商按风险分为重大变更、中等变更改变国内生产药品制剂的原料药产地省局备案改变进口药品制剂所用原料药的产地国家局备案变更生产批量按风险分为重大变更、中等变更————变更注册标准按风险分为重大变更、中等变更、微小变更修改药品注册标准国家局审批变更包装材料和容器按风险分为重大变更、中等变更、微小变更变更包装材料和容器国家局审批省局审批变更有效期和贮藏条件按风险分为重大变更、中等变更改变国内生产药品的有效期改变进口药品有效期省局审批国家局审批增加规格均为重大变更变更药品规格国家局审批3、参考文献本指导原则是在我国已发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》、《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》基础上，参考FDA、EMA、ICH对变更的分类以及相关指导原则，并结合国内研发与生产现状进行撰写。

已上市化学药品变更事项及申报资料要求（征求意见稿）根据《药品管理法》和《化学药品注册管理办法》，以下是已上市化学药品变更事项及申报资料要求的征求意见稿：一、变更事项的划分1. 主要质量性状和规格的变更2. 质量控制方法的变更3. 生产工艺的变更4. 包装材质或包装规格的变更5. 说明书的变更6. 不良反应报告7. 生产企业、委托生产企业的变更8. 生产地址的变更9. 注：ICH Q10提出的产品生命周期全面考虑的概念结合GMP中的变更管理要求，应按GMP的有关规定进行变更管控。

二、申报资料的要求1. 药品注册申请表（详细填写药品信息、生产企业信息等）2. 变更申请表（具体描述变更内容、变更的原因、变更后的药品情况等）3. 质量评价报告（针对变更事项进行质量评价，包括相关试验数据和结果分析）4. 药品样本（变更前后的样本，用于验证变更对药品的影响）5. 质量控制方法验证报告（如质量控制方法变更，需提供验证报告）6. 生产工艺验证报告（如生产工艺变更，需提供验证报告）7. 包装材质或包装规格变更相关文件（如包装材质或包装规格变更，需提供相关文件）8. 说明书变更相关文件（如说明书变更，需提供相关文件）9. 不良反应报告（如有不良反应报告，需提供相关报告）10. 生产企业、委托生产企业变更相关文件（如生产企业、委托生产企业变更，需提供相关文件）11. 生产地址变更相关文件（如生产地址变更，需提供相关文件）以上资料要求可能因具体变更事项的不同而有所调整，具体以相关法规政策的要求为准。

请您在接下来的几个月内对以上征求意见稿提出宝贵的意见和建议，以便我们最终确定并正式发布该文件。

附件已上市药品临床变更技术指导原则（征求意见稿）二〇二〇年四月—1—目录一、概念和适用范围 (3)二、临床变更分类 (3)（一）重大变更 (3)（二）中等变更 (5)（三）微小变更 (6)三、临床变更程序 (7)（一）补充申请 (7)（二）备案管理 (8)（三）其它 (8)四、临床变更技术要求 (8)（一）变更研究技术考虑 (9)（二）变更申报资料要求 (10)参考文献 (11)著者 (12)—2—一、概念和适用范围已上市药品临床变更是指，药品获准上市后，药品上市许可持有人出于临床安全有效使用药品的需要，对药品的适应症、用法用量、药品说明书安全性内容、药物警戒计划、说明书中行政管理信息、药品标签信息等事项进行的变更。

药品上市后临床变更管理属于药品全生命周期管理的一部分。

本指导原则明确了药品上市后发生的可能影响其安全性、有效性、临床安全有效使用相关的临床变更的分类、申报程序及相应技术要求，旨在为上市许可持有人开展药品上市后临床变更相关研究并提出临床变更申请，为国家药品监督管理局进行相关受理、审评和审批提供技术指导和参考。

对于已上市药品增加新的适应症、改变给药途径等需按照新药临床试验和新药上市申请通道进行申报和审评审批。

本指导原则主要适用于化学药品和生物制品。

二、临床变更分类根据变更对药品安全性、有效性及对临床安全有效使用产生的影响程度和风险高低，将临床相关变更分为重大变更、中等变更和微小变更三种类型，具体如下：（一）重大变更药品安全性和有效性信息的变更属于重大变更，是指与用药人群、安全性、有效性、给药剂量和给药方法相关的变更，例如：—3—用药人群变更，给药剂量超过或低于已批准的用法用量范围，联合用药信息的变更等。

此类变更将直接影响药品的临床使用，应有临床试验数据和/或相关非临床研究数据的支持，需要申报并经过审评、审批后执行。

此类变更应同时对药品说明书进行相应修订。

临床重大变更主要包括以下情形：1.已批准适应症的变更（1）适用人群的变更，例如：在成人的基础上扩展至儿童等适用人群年龄范围扩大的情形。

附件7已上市中药药学变更研究技术指导原则一、概述本指导原则适用于指导药品上市许可持有人和/或生产企业（以下简称为持有人）根据对已上市中药的认知，基于风险控制和药品安全、有效、质量可控的要求，针对在生产、质量控制、使用等方面拟进行的变更开展研究和评估工作。

本指导原则涉及事项包括：变更生产工艺、变更制剂处方中的辅料、变更规格或包装规格、变更注册标准、变更包装材料和容器、变更有效期或贮藏条件、变更制剂生产场地。

对于其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。

按照变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更划分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。

重大变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性可能产生重大影响的变更。

中等变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性可能有中等程度影响的变更。

微小变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响的变更。

对于变更类别可能不清晰的，持有人应根据产品特点和研究评估结果确定变更类别，进行相关研究。

本指导原则以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，基于风险控制和药品安全、有效、质量可控的要求，通过研究、总结、吸收近几十年来中药生产过程中变更研究的经验和成果，根据中药特点，从技术评价角度列举了目前中药常见变更事项及其分类，阐述了对已上市中药拟进行的变更在一般情况下应开展的相关研究验证工作。

各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。

持有人作为变更研究和研究结果自我评估的责任主体，应按照本指导原则的原则和要求，充分考察研究变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的风险和影响，在对研究结果进行科学评估的基础上决定是否进行变更的实施。

本指导原则所列变更分类是基于对所列情形的一般考虑，仅反映了当前对变更涉及的技术问题的基本认知。

对于具体的变更，持有人应结合产品特点，根据研究结果确定变更类别。

此外，由于已上市中药变更的复杂性和多样性，本指导原则内容无法涵盖所有变更情况，而且随着工艺技术的不断发展可能出现新的变更情况，需要随着认识的不断深入而不断更新。

《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》起草和修订说明《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》（上网征求意见稿）起草和修订说明为配合《中国人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》2019年12月的正式实施，作为新版《药品注册管理办法》的配套文件，起草小组起草了本技术指导原则。

现将有关起草及修订情况说明如下：一、起草背景为落实“四个最严”和“放管服”要求，加强生物制品全生命周期的管理，保证生物制品的安全性及可及性，指导生物制品上市许可持有人（以下简称持有人）开展已上市生物制品的变更研究，不断优化和改进工艺，同时不断完善我国生物制品技术指南体系建设，为生物制品审评人员奠定原则性的、可供借鉴的评价标准和基础，制定本技术指导原则。

二、定位本指导原则以国家颁布的相关法律、法规及技术指导原则为基础，立足国内生物制品上市后变更的发展现状，借鉴发达国家的先进管理理念，结合国内外相关法规和技术要求，本着科学性、可操作性、前瞻性和先进性相结合原则起草。

本指导原则仅从技术角度阐述对生物制品药学变更时应进行的相关研究验证工作，适用于指导生物制品上市许可持有人或者生产企业开展生物制品上市后的药学变更研究。

本技术指导原则是原则性指导，而并非强制性规定，即并非必须遵守的要求，仅反映现阶段生物制品技术审评对这个技术专题的一般性认识、观点和建议。

生物制品变更情况复杂多样且不断发展变化，应具体问题具体分析，在充分进行变更研究和风险评估的基础上实施变更尤其重要。

三、适用范围本指导原则与药品审评中心现实的生物制品技术审评职责相衔接，包括疫苗、血液制品、生物技术产品和按药品管理的体外诊断试剂等，基因和细胞治疗产品也可供参考。

四、与其它生物制品指导原则的关联性本指导原则与已颁布、实施的相关指导原则从原则角度考虑并无明显冲突，且更全面和深入，更具有指导意义，但具体实施方法需参考、遵循相关指导原则。

相对于目前正在修订的《疫苗上市后工艺变更技术指导原则》，本指导原则对于工艺变更的分类和技术要求基本一致，但包含的变更范围更广（如含质量标准变更），疫苗工艺方面变更详细分类指导请参见《疫苗上市后工艺变更技术指导原则》。

附件3-1已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）二〇二〇年四月一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业，以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。

本指导原则适用于已上市化学原料药和化学制剂。

根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。

对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为重大的变更属于重大变更；对药品安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为中等的变更属于中等变更；对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为微小的变更属于微小变更。

药品上市后变更管理属于药品全生命周期管理的一部分。

变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。

注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。

持有人可以参考本指导原则对变更进行研究和分类。

持有人也可以在对药品及其工艺、质量控制等不断深入理解的基础上，采用ICH 指导原则（如ICH Q12等）中的各种变更管理工具，对变更进行研究和分类，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。

本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。

本指导原则列出的上述内容为一般性技术要求。

持有人在进行变更研究时，宜结合品种特点和变更情况开展研究，并不局限于本指导原则列举内容。

同时，本指导原则不能涵盖已上市化学药品的所有变更情形，对于未列举的变更情形，持有人可参考本指导原则、根据变更具体情形开展研究。

本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参考颁布的相关技术指导原则。

附件已上市药品临床变更技术指导原则（征求意见稿）二〇二〇年四月—1—目录一、概念和适用范围 (3)二、临床变更分类 (3)（一）重大变更 (3)（二）中等变更 (5)（三）微小变更 (6)三、临床变更程序 (7)（一）补充申请 (7)（二）备案管理 (8)（三）其它 (8)四、临床变更技术要求 (8)（一）变更研究技术考虑 (9)（二）变更申报资料要求 (10)参考文献 (11)著者 (12)—2—一、概念和适用范围已上市药品临床变更是指，药品获准上市后，药品上市许可持有人出于临床安全有效使用药品的需要，对药品的适应症、用法用量、药品说明书安全性内容、药物警戒计划、说明书中行政管理信息、药品标签信息等事项进行的变更。

药品上市后临床变更管理属于药品全生命周期管理的一部分。

本指导原则明确了药品上市后发生的可能影响其安全性、有效性、临床安全有效使用相关的临床变更的分类、申报程序及相应技术要求，旨在为上市许可持有人开展药品上市后临床变更相关研究并提出临床变更申请，为国家药品监督管理局进行相关受理、审评和审批提供技术指导和参考。

对于已上市药品增加新的适应症、改变给药途径等需按照新药临床试验和新药上市申请通道进行申报和审评审批。

本指导原则主要适用于化学药品和生物制品。

二、临床变更分类根据变更对药品安全性、有效性及对临床安全有效使用产生的影响程度和风险高低，将临床相关变更分为重大变更、中等变更和微小变更三种类型，具体如下：（一）重大变更药品安全性和有效性信息的变更属于重大变更，是指与用药人群、安全性、有效性、给药剂量和给药方法相关的变更，例如：—3—用药人群变更，给药剂量超过或低于已批准的用法用量范围，联合用药信息的变更等。

此类变更将直接影响药品的临床使用，应有临床试验数据和/或相关非临床研究数据的支持，需要申报并经过审评、审批后执行。

此类变更应同时对药品说明书进行相应修订。

临床重大变更主要包括以下情形：1.已批准适应症的变更（1）适用人群的变更，例如：在成人的基础上扩展至儿童等适用人群年龄范围扩大的情形。

附件3-1已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(征求意见稿）二〇二〇年四月一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业,以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。

本指导原则适用于已上市化学原料药和化学制剂。

根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更.对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为重大的变更属于重大变更；对药品安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为中等的变更属于中等变更；对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为微小的变更属于微小变更。

药品上市后变更管理属于药品全生命周期管理的一部分。

变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。

注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。

持有人可以参考本指导原则对变更进行研究和分类。

持有人也可以在对药品及其工艺、质量控制等不断深入理解的基础上,采用ICH 指导原则（如ICH Q12等）中的各种变更管理工具，对变更进行研究和分类，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新.本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。

本指导原则列出的上述内容为一般性技术要求。

持有人在进行变更研究时，宜结合品种特点和变更情况开展研究，并不局限于本指导原则列举内容。

同时，本指导原则不能涵盖已上市化学药品的所有变更情形，对于未列举的变更情形，持有人可参考本指导原则、根据变更具体情形开展研究。

本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参考颁布的相关技术指导原则。

附件3-1已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）二〇二〇年四月一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业，以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。

本指导原则适用于已上市化学原料药和化学制剂。

根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。

对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为重大的变更属于重大变更；对药品安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为中等的变更属于中等变更；对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为微小的变更属于微小变更。

药品上市后变更管理属于药品全生命周期管理的一部分。

变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。

注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。

持有人可以参考本指导原则对变更进行研究和分类。

持有人也可以在对药品及其工艺、质量控制等不断深入理解的基础上，采用ICH 指导原则（如ICH Q12等）中的各种变更管理工具，对变更进行研究和分类，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。

本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。

本指导原则列出的上述内容为一般性技术要求。

持有人在进行变更研究时，宜结合品种特点和变更情况开展研究，并不局限于本指导原则列举内容。

同时，本指导原则不能涵盖已上市化学药品的所有变更情形，对于未列举的变更情形，持有人可参考本指导原则、根据变更具体情形开展研究。

本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参考颁布的相关技术指导原则。

附件1药品分包装备案程序和要求（征求意见稿）根据《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令，第27号，以下简称《办法》）要求，自2020年7月1日起，进口药品分包装改为备案管理。

进口药品分包装是指原《药品注册管理办法》第九十六条“药品已在境外完成最终制剂生产过程，在境内由大包装规格改为小包装规格，或者对已完成内包装的药品进行外包装、放置说明书、粘贴标签等”。

现将进口药品分包装备案程序和要求公布如下：一、备案程序（一）申请进口药品分包装的，药品上市许可持有人应当与进口药品分包装生产企业签订药品分包装合同，在药品注册证书的有效期届满1年前提出。

（二）进口药品分包装的申报资料要求，按照《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》、《已上市生物制品变更事项及申报资料要求》、《已上市中药变更事项及申报资料要求》（以下简称《变更事项及申报资料要求》）等执行。

（三）申请进口药品分包装的，由药品上市许可持有人报进口药品分包装生产企业所在省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案。

二、备案要求（一）进口药品分包装应为药品已完成最终制剂生产过程，在境内由大包装规格改为小包装规格，或者对已完成内包装的药品进行外包装、放置说明书、粘贴标签等。

（二）申请分包装的药品应已取得药品注册证书；同一药品上市许可持有人的同一品种应当由一个药品生产企业分包装，分包装的期限不得超过药品注册证书的有效期。

（三）除片剂、胶囊外，进口药品分包装的其他剂型应当已完成内包装。

进口药品分包装生产企业应当持有《药品生产许可证》，且应当符合药品生产质量管理规范要求。

（四）分包装药品使用直接接触药品的包装材料和容器来源和材质应与已获准上市药品一致。

如有变更，药品上市许可持有人需按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》、《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》、《已上市中药药学变更研究技术指导原则》进行变更后，方可进行进口药品分包装申请。

（五）境内分包装用进口大包装规格及分包装的药品统一使用进口大包装规格的批准文号，应当执行本药品相应注册证书所附的生产工艺和药品质量标准，说明书和标签必须与药品注册证书所附的说明书和标签一致。

第四部分 仿国内已上市化学药品申报资料要求原料药1.S. 管理文件按照法规要求提供原料药的相关文件。

2.3.S.药学研究信息汇总表按照规定的格式（见附件1）提供仿制原料药药学研究的主要信息综述资料。

3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1药品名称提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致。

3.2.S.1.2 结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致。

3.2.S.1.3 理化性质提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。

列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理化性质比较研究的资料。

3.2.S.2 生产信息3.2.S.2.1生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。

3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按工艺步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。

如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式，并明确反应副产物和副反应产物的产生及控制方法。

（2）工艺描述：以目前生产的最大批量为例，按工艺流程来详细描述各步工艺操作。

列明各反应的设备、物料的投料量（重量、摩尔比）、反应条件（温度、时间等）、反应进程控制方法与指标、后处理方式、分离纯化的详细过程、各中间体的重量与收率，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。

（3）生产设备：列表提供本品实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于的反应步骤等，并说明与现有最大的生产批量的匹配性。

《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（以下简称“指导原则”）是国家药品监督管理局制定的，旨在指导已上市化学药品药学变更的研究技术并确保变更后的药品质量、疗效和安全性。

下面将对指导原则的内容进行详细介绍。

一、引言部分对指导原则的背景和目的进行了阐述。

已上市化学药品是指已获得药品注册批件并批准上市销售的化学药品。

随着药物生产技术和监管要求的不断提高，已上市化学药品的研制和使用也存在一系列问题，如稳定性、效价、制剂、原料药等变更需要进行药学研究评价等。

指导原则的制定旨在加强对已上市化学药品变更的研究技术要求，以确保药品质量和疗效的持续稳定性。

二、指导原则重点介绍了已上市化学药品的药学变更类型、变更流程、研究技术要求等。

1.药学变更类型：指导原则列出了常见的药学变更类型，如质量管理体系变更、生产工艺变更、加工工艺变更、原辅料变更等，并对每个变更类型的研究技术要求进行了详细描述。

2.变更流程：指导原则规定了已上市化学药品的变更流程，包括变更评价、研究方案制定、研究实施、数据分析等环节。

其中，变更评价是核心环节，需根据指导原则对变更类型进行评估和研究，并制定相应的研究方案。

3.研究技术要求：指导原则对已上市化学药品药学变更的研究技术要求进行了详细说明，包括药物质量评价、药物相互作用研究、药代动力学研究、不良反应评估等。

其中，药物质量评价是重要的研究内容，需对变更后的药物进行严格的理化测试和稳定性研究。

三、指导原则还对相关的管理措施进行了说明。

在药学变更之前，企业需评估变更对药品质量和疗效的影响，并制定相应的管理措施。

在药学变更之后，需要对变更后的药品进行监测，确保质量和疗效的稳定性。

四、指导原则的适用范围和实施机构。

指导原则适用于所有已上市化学药品的药学变更，由国家药品监督管理局负责解释和组织实施。

通过遵循《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》，可以有效指导已上市药品的药学变更研究，确保变更后的药品质量、疗效和安全性。

《已上市中药药学变更研究技术指导原则2020》全文及起草说明附件7已上市中药药学变更研究技术指导原则一、概述本指导原则适用于指导药品上市许可持有人和/或生产企业（以下简称为持有人）根据对已上市中药的认知，基于风险控制和药品安全、有效、质量可控的要求，针对在生产、质量控制、使用等方面拟进行的变更开展研究和评估工作。

本指导原则涉及事项包括：变更生产工艺、变更制剂处方中的辅料、变更规格或包装规格、变更注册标准、变更包装材料和容器、变更有效期或贮藏条件、变更制剂生产场地。

对于其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。

按照变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更划分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。

重大变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性可能产生重大影响的变更。

中等变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性可能有中等程度影响的变更。

微小变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响的变更。

对于变更类别可能不清晰的，持有人应根据产品特点和研究评估结果确定变更类别，进行相关研究。

本指导原则以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，基于风险控制和药品安全、有效、质量可控的要求，通过研究、总结、吸收近几十年来中药生产过程中变更研究的经验和成果，根据中药特点，从技术评价角度列举了目前中药常见变更事项及其分类，阐述了对已上市中药拟进行的变更在一般情况下应开展的相关研究验证工作。

各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。

持有人作为变更研究和研究结果自我评估的责任主体，应按照本指导原则的原则和要求，充分考察研究变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的风险和影响，在对研究结果进行科学评估的基础上决定是否进行变更的实施。

本指导原则所列变更分类是基于对所列情形的一般考虑，仅反映了当前对变更涉及的技术问题的基本认知。

对于具体的变更，持有人应结合产品特点，根据研究结果确定变更类别。

已上市药品临床变更技术指导原则2020附件已上市药品临床变更技术指导原则（征求意见稿）二〇二〇年四月—1—目录一、概念和适用范围 (3)二、临床变更分类 (3)（一）重大变更 (3)（二）中等变更 (5)（三）微小变更 (6)三、临床变更程序 (7)（一）补充申请 (7)（二）备案管理 (8)（三）其它 (8)四、临床变更技术要求 (8)（一）变更研究技术考虑 (9)（二）变更申报资料要求 (10)参考文献 (11)著者 (12)—2—一、概念和适用范围已上市药品临床变更是指，药品获准上市后，药品上市许可持有人出于临床安全有效使用药品的需要，对药品的适应症、用法用量、药品说明书安全性内容、药物警戒计划、说明书中行政管理信息、药品标签信息等事项进行的变更。

药品上市后临床变更管理属于药品全生命周期管理的一部分。

本指导原则明确了药品上市后发生的可能影响其安全性、有效性、临床安全有效使用相关的临床变更的分类、申报程序及相应技术要求，旨在为上市许可持有人开展药品上市后临床变更相关研究并提出临床变更申请，为国家药品监督管理局进行相关受理、审评和审批提供技术指导和参考。

对于已上市药品增加新的适应症、改变给药途径等需按照新药临床试验和新药上市申请通道进行申报和审评审批。

本指导原则主要适用于化学药品和生物制品。

二、临床变更分类根据变更对药品安全性、有效性及对临床安全有效使用产生的影响程度和风险高低，将临床相关变更分为重大变更、中等变更和微小变更三种类型，具体如下：（一）重大变更药品安全性和有效性信息的变更属于重大变更，是指与用药人群、安全性、有效性、给药剂量和给药方法相关的变更，例如：—3—用药人群变更，给药剂量超过或低于已批准的用法用量范围，联合用药信息的变更等。

此类变更将直接影响药品的临床使用，应有临床试验数据和/或相关非临床研究数据的支持，需要申报并经过审评、审批后执行。

此类变更应同时对药品说明书进行相应修订。

附件3-1已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）二〇二〇年四月一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业，以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。

本指导原则适用于已上市化学原料药和化学制剂。

根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。

对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为重大的变更属于重大变更；对药品安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为中等的变更属于中等变更；对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为微小的变更属于微小变更。

药品上市后变更管理属于药品全生命周期管理的一部分。

变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。

注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。

持有人可以参考本指导原则对变更进行研究和分类。

持有人也可以在对药品及其工艺、质量控制等不断深入理解的基础上，采用ICH 指导原则（如ICH Q12等）中的各种变更管理工具，对变更进行研究和分类，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。

本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。

本指导原则列出的上述内容为一般性技术要求。

持有人在进行变更研究时，宜结合品种特点和变更情况开展研究，并不局限于本指导原则列举内容。

同时，本指导原则不能涵盖已上市化学药品的所有变更情形，对于未列举的变更情形，持有人可参考本指导原则、根据变更具体情形开展研究。

本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参考颁布的相关技术指导原则。