获得性血友病A诊治中国专家共识

血管性血友病实验诊断中国专家共识血管性血友病（von Willebrand discase，VWD）是最常见的遗传性出血性疾病，在人群中的发病率为0.1%~1%［1, 2］。

该病的诊断和分型流程复杂，目前临床和检验领域对其认识有限，故近十年我国VWD的诊断与治疗水平没有实质性进展。

与此相反，近年由于凝血因子检测的规范化普及，使国内以血友病为代表的出血性疾病的诊断与治疗水平有了质的飞跃。

虽然国内已有相关指南和共识发表［3, 4］，但并未侧重于对VWD临床实验室精准诊断和分型。

最近VWD诊断和分型技术有了很大进展，瑞金医院在近5年逐步建立了与国际接轨的VWD的表型和基因诊断体系，并在近100个VWD家系中进行了验证［5］，为共识的编写提供了依据。

为了提高国内VWD的诊断水平，帮助国内同行科学、合理地应用VWD诊断相关实验室检测项目，中华医学会检验医学分会、国家卫生健康委临床检验中心和中国血友病协作组共同决定制定VWD实验室诊断专家共识。

一、概述VWD是由于血浆中血管性血友病因子（von Willebrand factor，VWF）数量减少或质量异常导致的出血性疾病。

VWF 由血管内皮细胞和巨核细胞合成，主要生理功能为介导血小板黏附于受损内皮下暴露的胶原并保护血循环中凝血因子Ⅷ（FⅧ）不被过快降解，在一期止血和二期止血过程均承担着不可或缺的角色［6, 7］。

VWD患者出血程度个体差异较大，主要表现为皮肤、黏膜出血，如皮肤瘀斑、鼻出血、牙龈出血、女性月经增多等，关节、肌肉出血少见。

重型患者也可发生消化道出血、泌尿系统出血、女性卵巢囊肿或反复黄体破裂等。

根据发病机制不同，VWD可分为3种类型：1型为VWF量的减少；2型为VWF质的缺陷；3型为VWF量的显著减少或完全缺失［3］。

其中VWF清除加快的1型为1C型；2型VWD又可分为2A型、2B型、2M型和2N型［8］。

各VWD亚型的特征详见表1。

二、VWD诊断1. 出血评分工具：目前可供使用的出血评分工具主要是国际止血与血栓协会（international society on thrombosis and haemostasis，ISTH）推荐的出血评分工具（ISTH-BAT）［10, 11］。

血友病诊疗指南概述血友病（hemophilia）是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病。

可分为血友病A （hemophilia A，HA）和血友病B（hemophilia B，HB）两种。

前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起。

病因和流行病学编码FⅧ和FⅨ的基因均位于X染色体，女性常是携带者（46；XX），而男性是患者（46；XY），女性患者极为罕见（通常是由2个FⅧ或者FⅨ基因同时发生缺陷，或者是X染色体非随机失活所致）。

在FⅧ和FⅨ基因中点突变、缺失、插入和重排/倒位均可见，点突变是最常见的基因缺陷，约在90％的患者中存在。

HA中45％的重型患者为重现性的基因倒位突变；而HB患者中无重现性突变。

血友病的发病率没有种族或地区差异。

在男性人群中，血友病A的发病率约为1/5000，血友病B的发病率约为1/25 000。

所有血友病患者中，血友病A占80％～85％，血友病B 占15％～20％。

女性血友病患者极其罕见。

由于经济等各方面的原因，血友病的患病率在不同国家甚至同一国家的不同时期都存在很大的差异。

我国1986—1989年期间在全国24个省的37个地区进行的调查结果显示，我国血友病的患病率为2.73/100 000人口。

临床表现HA和HB的临床表现相似。

主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可表现为胃肠道、中枢神经系统等内部脏器出血等。

若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。

外伤或手术后延迟性出血是本病的特点。

根据患者凝血因子活性水平，可将血友病分成轻型、中间型和重型（表36-1）。

表36-1 血友病A和血友病B的临床分型临床分型因子活性水平出血症状（IU/dl）轻型＞5～40 大手术或外伤可致严重出血，罕见自发性出血中间型1～5 小手术/外伤后可有严重出血，偶有自发性出血重型＜1 肌肉或关节自发性出血辅助检查1.筛选试验包括进行血小板计数排除血小板异常导致的出血；凝血检查中仅活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fbg）均正常。

《获得性纯红细胞再生障碍诊断与治疗中国专家共识》要点为进一步提高我国纯红细胞再生障碍（Purered cell aplasia, PRCA）的诊治水平，中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组在广泛征求国内多位专家意见的基础上，达成以下我国获得性PRCA诊断与治疗专家共识。

一、PRCA定义及发病机制PRCA是一种以正细胞正色素贫血、网织红细胞减低和骨髓幼红细胞显著减少或缺如为特征的综合征，包括先天性PRCA（DBA）和获得性PRCA。

DBA是由核糖体蛋白结构基因突变导致核糖体生物合成异常，为红细胞内源性生成缺陷所致，多在出生后1年内发病，约1/3合并先天畸形。

二、获得性PRCA的诊断建议（一）病史采集1. 既往基础疾病：感染、结缔组织病、肾功能衰竭、肿瘤、慢性溶血性贫血、胸腺瘤、血液系统肿瘤等。

2. 用药史：氯霉素、氯磺丙脲、硫唑嘌呤、红细胞生成素（EPO）等。

3. 化学品接触史。

4. 有无妊娠。

5. 有无营养不良。

（二）实验室检查1. 血常规：红细胞计数、血红蛋白含量、网织红细胞百分比；白细胞计数及分类、血小板计数；血细胞涂片等。

2. 肝肾功能、电解质。

3. 血清EPO水平、EPO抗体检测：EPO相关PRCA患者血清EPO 水平与贫血程度呈负相关。

原发性PRCA多与异常免疫有关，自身抗体作用于定向干细胞或EPO受体上，或原发产生EPO的自身抗体。

部分患者血清IgG水平升高。

4. 结缔组织病相关抗体检测：至少包括ANA、ENA、dsDNA、RF、ASO等筛查。

5. 甲状腺功能检查。

6. 病毒学检测：包括细小病毒B19、肝炎病毒、EBV、HIV、成人T 细胞白血病-淋巴瘤病毒、CMV等。

7. 血清肿瘤标志物检测：获得性PRCA可继发于血液系统恶性肿瘤及多种实体肿瘤。

8. 铁代谢相关指标测定：血清铁、总铁结合力、不饱和铁结合力、转铁蛋白及铁蛋白水平。

9. 血清叶酸、维生素B12水平测定。

10. 溶血相关检查：酸溶血试验（Ham试验）及抗人球蛋白试验（Coombs试验），尿含铁血黄素试验（尿Rous试验），锚链蛋白等检测，以及各种先天性溶血性贫血的相关检查。

血友病诊断与治疗中国专家共识（完整版）一、定义血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，可分为血友病A和血友病B两种。

前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起[1]。

二、流行病学血友病的发病率没有种族或地区差异。

在男性人群中，血友病A的发病率约为1/5 000，血友病B的发病率约为1/25 000。

所有血友病患者中，血友病A占80%~85%，血友病B占15%~20%。

女性血友病患者极其罕见。

由于经济等各方面的原因，血友病的患病率在不同国家甚至同一国家的不同时期都存在很大的差异。

我国1986至1989年期间在全国24个省的37个地区进行的调查结果显示，我国血友病的患病率为2.73/100 000人口[1]。

三、临床表现与分型血友病A和血友病B的临床表现相同，主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可有胃肠道、泌尿道、中枢神经系统出血以及拔牙后出血不止等。

若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。

外伤或手术后延迟性出血是本病的特点。

根据患者凝血因子活性水平可将血友病分为轻型、中间型和重型[2]（表1）。

轻型患者一般很少出血，只有在损伤或手术后才发生；重型患者自幼可有自发性出血（可发生于身体的任何部位）；中间型患者出血的严重程度介于轻型和重型之间。

表1血友病A和血友病B的临床分型四、实验室检查1．血小板计数正常、凝血酶原时间（PT）正常、凝血酶时间（TT）正常、出血时间正常；血块回缩试验正常，纤维蛋白原定量正常。

2．重型血友病患者激活的部分凝血活酶时间（APTT）延长，轻型血友病患者APTT仅轻度延长或正常。

3．确诊试验：确诊血友病有赖于FⅧ活性（FⅧ∶C）、FⅨ活性（FⅨ∶C）以及血管性血友病因子抗原（VWF∶Ag）的测定。

血友病A患者FⅧ∶C减低或缺乏，VWF∶Ag正常，FⅧ∶C/VWF∶Ag明显降低。

血友病B 患者FⅨ∶C减低或缺乏。

2019 ARC-HBR专家共识白皮书:PCI患者高危出血定义解读经皮冠状动脉介入治疗（Percutaneous Coronary Intervention，PCI）已经成为冠心病治疗的重要手段，PCI术后需要接受双联抗血小板治疗（Dual Antiplatelet Therapy，DAPT）以降低支架内血栓风险，而抗栓治疗后继发出血又成为DAPT最常见的非心脏并发症。

医疗保健系统研究网络（Health Care Systems Research Network，HCSRN）的一项注册研究纳入了8371例患者，所有患者均植入第一代药物洗脱支架（Drug Eluting Stent，DES），在术后12个月内有4.8％的患者因发生严重出血事件而住院治疗，其中58.3％的住院原因是胃肠道出血[1]。

PCI术后出血与死亡、心肌梗死、卒中等不良事件风险增加相关[1，2]。

ADAPT－DES 研究纳入了8577例PCI患者，平均随访300天，535例（6.2％）患者发生出血事件，其中胃肠道出血最常见（61.7％），术后发生出血事件与全因死亡率（13％vs. 3.2％；P＜0.001）、出院后急性心肌梗死（HR: 1.92; p = 0.009）和2年死亡风险(HR 5.03；P＜0.0001)增加相关[3]。

尽管多种原因与PCI术后出血有关，目前还没有公认准确的危险分层方法预测和评估PCI术后出血风险，即便是大型随机对照试验的入选和排除标准对高危出血风险（High Bleeding risk，HBR）的定义也不一致。

因此，如何准确定义PCI术后患者的高危出血风险对于指导临床治疗至关重要。

高出血风险学术研究联盟（The Academic Research Consortium for High Bleeding Risk，ARC－HBR）是由研究团体、监管机构和医生科学家组成的学术组织，专注于PCI相关出血的防控研究。

《真性红细胞增多症诊断与治疗中国专家共识(完整版)》解读真性红细胞增多症(PV)是起源于造血干细胞的克隆性骨髓增殖性肿瘤(MPN)[1]，其年发病率为0.4~2.8 /10万[2]。

PV患者的中位生存期约14年，年龄<60岁患者为24年[3]。

本文就中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组发布的《真性红细胞增多症诊断与治疗中国专家共识》[4]进行解读。

一、诊断1975年国际PV工作组(PVSG)首次提出PV诊断标准，国际上现用的诊断标准有WHO(2008)标准和英国血液学标准化委员会(BCSH)修订标准。

《真性红细胞增多症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)》采用了WHO(2008)标准[4]和2014年修订建议标准[5]，后者已被正式发布的WHO(2016)PV标准[1](表1)正式采纳。

近年来，血红蛋白含量(HGB)、红细胞比容(HCT)、骨髓活检病理细胞学分析、JAK2基因突变检测、血清红细胞生成素(EPO)水平测定和内源性红系集落(EEC)分析等在PV诊断和鉴别诊断中的权重发生了变化，PV主要诊断标准和次要诊断标准也进行了相应修订。

表1WHO(2016)真性红细胞增多症诊断标准[1]1．确定红细胞绝对增多的实验室指标：PVSG最先将红细胞容积(RCM)男性≥36 ml/kg、女性≥32 ml/kg作为PV的诊断标准。

国际血液标准化委员会(ICSH)提出不同年龄身高体重人群RCM的正常范围，将其高于平均预计值25％作为RCM升高的标准。

RCM的测定需使用51Cr，费用昂贵且费时，现已逐渐弃用。

WHO(2008)标准、BCSH修订标准分别使用了HGB、HCT，而这两者作为RCM的替代指标一直受到质疑。

近期一项研究对WHO(2008)PV诊断标准进行了评价，认为使用HGB及HCT作为RCM的替代指标诊断早期PV时可能发生漏诊[6]。

有学者进行了隐匿性PV(masked-PV, mPV)的研究[7]，纳入397例存在JAK2基因突变且骨髓活检符合WHO(2008)标准的PV患者，其中140例(35%)考虑mPV诊断(男性HGB 160~184 g/L、女性150~164 g/L)，若再联合BCSH标准仍有59例(15%)患者符合mPV。

血友病诊疗指南概述血友病（hemophilia）是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病。

可分为血友病A （hemophilia A，HA）和血友病B（hemophilia B，HB）两种。

前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起。

病因和流行病学编码FⅧ和FⅨ的基因均位于X染色体，女性常是携带者（46；XX），而男性是患者（46；XY），女性患者极为罕见（通常是由2个FⅧ或者FⅨ基因同时发生缺陷，或者是X染色体非随机失活所致）。

在FⅧ和FⅨ基因中点突变、缺失、插入和重排/倒位均可见，点突变是最常见的基因缺陷，约在90％的患者中存在。

HA中45％的重型患者为重现性的基因倒位突变；而HB患者中无重现性突变。

血友病的发病率没有种族或地区差异。

在男性人群中，血友病A的发病率约为1/5000，血友病B的发病率约为1/25 000。

所有血友病患者中，血友病A占80％～85％，血友病B 占15％～20％。

女性血友病患者极其罕见。

由于经济等各方面的原因，血友病的患病率在不同国家甚至同一国家的不同时期都存在很大的差异。

我国1986—1989年期间在全国24个省的37个地区进行的调查结果显示，我国血友病的患病率为2.73/100 000人口。

临床表现HA和HB的临床表现相似。

主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可表现为胃肠道、中枢神经系统等内部脏器出血等。

若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。

外伤或手术后延迟性出血是本病的特点。

根据患者凝血因子活性水平，可将血友病分成轻型、中间型和重型（表36-1）。

表36-1 血友病A和血友病B的临床分型临床分型因子活性水平出血症状（IU/dl）轻型＞5～40 大手术或外伤可致严重出血，罕见自发性出血中间型1～5 小手术/外伤后可有严重出血，偶有自发性出血重型＜1 肌肉或关节自发性出血辅助检查1.筛选试验包括进行血小板计数排除血小板异常导致的出血；凝血检查中仅活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fbg）均正常。

最新：血友病合并抑制物诊断与治疗中国指南（2023年版）一、概述抑制物是血友病患者接受外源性凝血因子vm/ix（Fvm/Fix）输注后产生的抗FVHI/FIX同种中和抗体。

抑制物是血友病治疗过程中最严重、最棘手的并发症。

中华医学会血液学分会血栓与止血学组、中国血友病协作组于2018年制订了《凝血因子Vin/IX抑制物诊断与治疗中国指南》。

此后，又分别对国内同行和血友病患者进行了抑制物诊治现状的专项调查，结果表明有关人员对于血友病合并抑制物的认知水平有了较大提高，也有不尽如人意之处。

近年的研究揭示了血友病合并抑制物的发病机制，同时新药的不断涌现也为抑制物患者出血的预防及治疗提供了更多的选择。

为进一步提高对血友病合并抑制物的认识，作到发现及时、处理规范，特制订此指南供国内同行参考。

二、基本概念详见《凝血因子VII/IX抑制物诊断与治疗中国指南（2018版）》。

三、推荐等级根据GRADE方法，本指南推荐等级如下:1级推荐:相当于"指南推荐"，代表该推荐对患者的安全性及获益明显高于风险和负担。

1B级：该推荐至少有一项观察性或干预性研究的数据支持，且该推荐在大多数情况下适用于大多数患者；1C级：该推荐缺乏此类证据支持，但是仍然对患者的安全或获益很重要。

2级推荐:相当于"指南建议"，用于表示较弱的推荐，该建议可能会随着更新证据的出现发生改变。

2B级：病例登记或研究数据支持该建议；2C 级：无前述数据支持。

四、FVH/FIX抑制物（同种抗体）的危险因素抑制物发生的危险因素包括遗传因素和非遗传因素。

遗传因素主要有疾病严重程度、种族和家族史、基因突变类型等。

F8基因突变类型是最重要的抑制物产生危险因素。

与重型血友病A（HA）患者产生抑制物密切相关的主要突变类型包括大片段缺失、无义突变、22号内含子倒位，其次为小片段缺失和插入、错义突变等。

不同类型的基因突变导致抑制物产生的风险差异，可能与体内存在FVHI抗原量有关。

2022血管性血友病诊断与治疗中国指南解读主要内容血管性血友病(von Willebrand disease, VWD )是由于血管性血友病因子(von Willebrand factor, VWF )质或量的异常导致的临床以出血表现为主的遗传性疾病。

近年来有关VWD高危人群筛选、临床诊断、治疗措施有了明显改变，为了推动国内VWD诊治的规范化发展，中华医学会血液学分会血栓与止血学组更新了《血管性血友病诊断与治疗中国指南( 2022年版)》(简称指南\在本文中,笔者对指南中的重要更新点作出详细说明。

一、正确使用出血评分工具对于有出血症状的一般患者，指南推荐先使用国际血栓与止血学会出血评分工具(ISTH-BAT )进行筛查，确定是否需要进行进一步的实验室检查。

指南中纳入的ISTH-BAT项目包括鼻出血、皮肤出血、轻微外伤出血、口腔出血、胃肠道出血、血尿、拔牙出血、手术后出血、月经出血、产后出血、肌肉出血、关节出血、中枢神经系统出血和其他出血症状，一共14 项。

每一项又根据出血程度，积分0~4分不等。

ISTH-BAT是一个开放的出血评分工具，最后一项是其他出血症状，这意味着如果患者发生的出血事件不能归入前面13项，如咯血、肾上腺出血等，仍有相应的积分标准参照。

对于反复多次出血的患者，每一项以最严重的出血症状计分，不同项目计分累加得到总积分［1］。

男性总积分≥3分或女性总积分≥5分，即可判断为异常出血口］。

对于有多项出血表现和严重出血的患者,不容易漏诊。

但是，对于病程短、出血次数少或出血症状轻的儿童，因ISTH-BAT积分不高，有漏诊VWD的风险，临床医生需谨慎评估［2］。

因此，ISTH-BAT 更适合成人出血患者的筛查。

多项队列研究结果显示，ISTH-BAT诊断VWD 的敏感性为75%( 66%~83% ),特异性为54%( 29%~77% )［3］o VWD的诊断需要在ISTH-BAT筛选基础上，进一步行相关实验室检查。