上市后临床研究重点关注的问题

一个创新药的研究开发需要经历：疾病市场调研、分子机理研究、靶标的选择确认、分子设计、先导化合物合成及优化、药效药代和毒性初筛、临床前研究、临床研究、新药审评及上市等环节，从新药立项到最终上市，需要经历大约8-10年时间周期，所谓：“十年磨一剑”。

新药药学研究经历了一个从发现到认知再到确认的过程，在这个过程中，安全性和有效性始终是筛选或淘汰候选药物的”金标准”，药学研究任务的顺利开展是支持后期临床前研究和临床研究的重要前提，是保证拟上市药物质量可控性的关键所在。

新药药学研究是一个充满不确定性及循序渐进的过程，其研究的深度和广度会随着新药开发的进程逐步推进，会逐步建立安全有效性与产品质量特性之间的关系。

且在这个过程中，由于创新药不同研究阶段的药学研究目标不同，决定了变更亦是创新药研发过程中一个永恒的话题，变更可能会对临床进度、受试者的安全有效性或临床结果产生影响，引入一定的质量风险，所以需要药学研究人员充分评估变更可能引入的质量风险并全面开展相关研究，以支持这些变更应用于临床试验样品的制备。

新药药学研究所重点关注的点主要有以下几方面：1）处方前研究处方前研究是药学研究工作的首要任务，其主要通过借鉴查阅国内外的文献资料或进行相应的实验研究，为后期剂型的选择、制剂的处方工艺研究提供依据。

在制剂研究阶段，首先应对候选药物的物理性质、化学性质、生物学性质等一系列基本性质进行研究，其具体研究内容主要涉及有：药物的溶解度、渗透性、溶出速度、粒径大小、晶型、pKa 电离常数、分配系数、引湿性、原辅料相容性、药物稳定性、药物的药动药效学等研究。

基于QbD“质量源于设计”理念，处方前研究的另一重要目的是为制剂研究提供初步风险评估的依据，为制剂研究的方向和范围提供一个导向作用。

2）剂型及规格相关问题一般会根据药物的理化性质和治疗需求，确定给药的最佳途径，选择合适的剂型和规格。

剂型设计的原则是基于安全、有效、质量可控、方便。

药品上市后临床试验指导原则（草案）一、前言上市后药品临床试验是指药品批准上市后所进行的临床试验，目的是扩大对上市药品有效性的了解，确认该药品在实际使用情况下对广泛人群的安全性。

由于药品上市前临床试验的局限性，致使药品上市后临床试验成为不可或缺的研究研究方法之一。

本指导原则是根据上市后药品临床试验的特点提出，上市后药品临床试验在临床设计中应充分考虑上市后特点，并遵从《临床试验质量管理规范》。

本指导原则旨在使申办者正确理解上市后临床试验，在遵守药品上市后临床试验规范的同时，合理设计并规范操作临床试验，为临床安全合理用药提供科学依据。

本指导原则指导范围包括：IV临床试验、有关管理部门要求开展的有效性或安全性临床试验、申办者发起的科学研究等。

二、上市后药品临床试验设计规范1、临床试验类型和要求上市后药品临床试验分为随机对照试验和大规模单纯试验。

随机对照试验侧重有效性，大规模单纯试验针对安全性。

（1）有效性研究药品上市后的有效性研究应针对广泛使用人群。

药品疗效在上市前的临床试验中已通过严格选择的人群得到评价，但是药品在广泛人群中的疗效仍是未知。

因此，上市前临床试验得出的结论不能直接地推论到一般人群。

上市后临床试验纳入上市前临床试验排除的人群（如老年人等）更能反应临床实际使用情况。

药品上市后的有效性研究应考察与其他治疗方法相比的特点，上市前的临床试验更多关注的是药品的有效性，试验设计有可能与安慰剂做比较，与其他治疗方法相比的特点了解不充分。

因此，药品上市后需要了解与其他各种治疗方法相比的特点和优劣。

药品上市后的有效性研究应针对上市前因样本量小和时间所限未能考察和解决的问题而进行研究，内容可包括药品远期疗效、具体给药方案、合并用药、对生命质量影响、对终点事件的干预程度等。

(2)安全性研究药品上市前临床试验获得的安全性数据是初步的，不是结论，而上市后临床试验为进一步研究药品的安全性提供了理想场所，这是因为上市后研究是在合理的控制和严密的监视下进行的，由此得出的数据比其他任何方法如自发报告系统等途径获得的资料更可靠，尤其是不良反应发生率可以精确地估算出来，这对研究新的严重不良反应尤为重要。

中国创新药咨询与服务先锋CRO 临床试验中经常遇到的100个问题目录1、什么是 GCP？ (1)2、为什么会有 GCP？GCP 是如何发展的？ (1)3、什么是 ICH？目的是什么？ (1)4、ICH GCP 是如何定义的？ (2)5、中国是否有 GCP？包括哪些内容？ (2)6、实施 GCP 的利弊有哪些？ (2)7、哪些人应了解 GCP？ (3)8、什么是“赫尔辛基宣言”？ (3)9、什么是伦理委员会？它是如何组成及运作的？ (3)10、需要呈送伦理委员会的文件有哪些？ (4)11、什么是临床试验方案？其目的是什么？ (4)12、什么是研究者手册？研究者手册包括哪些内容？ (4)13、谁是合格的研究者？ (5)14、为什么研究者要保证用于临床试验的时间？ (5)15、试验中心的人员及设备符合试验要求吗？ (5)16、申办者是否要为参加试验的受试者上保险或在发生试验用药品相关的损害时给予赔偿？ (5)17、GCP 对参加试验的研究者有哪些要求？ (5)18、什么是受试者知情同意？如何获得受试者知情同意书？ (6)19、是否允许先做常规校查，再获知情同意？ (6)20、试验组以外的人员是否可以参加本应由该试验组实施的临床试验？ (6)21、什么是受试者入组/筛选表？ (6)22、什么是病例报告表？如何填写病例报告表？如何更正病例报告表中的错误？ (6)23、什么是不良事件？ (7)24、什么是严重不良事件？ (7)25、如何收集不良事件？ (7)26、如何报告严重不良事件？ (8)27、试验中对试验用药品应如何管理？(何时才允许将试验用药品发送至医院？) (8)28、对试验用药品的标签有何规定？ (8)29、什么是盲法试验？ (8)30、什么是紧急破盲表？破盲表应如何保存？在什么情况下允许破盲？ (9)31、谁应负责试验的统计分析？ (9)32、谁应负责撰写试验总结报告？ (9)33、什么是稽查？稽查员的职责是什么 (9)34、常见的稽查对象是谁？ (9)35、什么是视察？ (9)36、什么是 SOP？ (10)37、在临床试验中如何尊重受试者的隐私权？ (10)38、在临床试验中如何保护受试者？ (10)39、如果不能找到合格的受试者应该怎么办？ (11)40、谁负责获得受试者知情同意书？ (11)41、可否在试验过程中更改知情同意书的内容？ (11)42、如何对试验用药品计数？ (11)43、为什么回收使用过的试验用药品包装非常重要？ (12)44、研究者从何处可以获得有关试验用药品的信息？ (12)45、试验方案的目的是什么？ (12)46、为什么严格遵守试验方案非常重要？ (13)47、试验方案可以更改吗？ (13)48、试验方案应备案在何处，谁应有备份？ (13)49、如何处理旧版试验方案？ (13)50、协调研究者应在 CRF 上核对哪些内容？ (13)51、什么是原始资料？ (14)52、什么是原始资料的核对(Source Data Verification，SDV)？ (14)53、试验文件应在何处保管？ (14)54、试验相关资料应保存多长时间？ (15)55、什么是协调研究者？ (15)56、CRO 是什么组织？ (15)57、CRO 的责任是什么？ (15)58、谁是申办者？ (15)59、申办者的职责有哪些？ (15)60、什么是监查员？ (16)61、监查员的职责是什么？ (16)62、谁是主要研究者？ (17)63、协调研究者的角色是什么？ (17)64、试验协调员的角色是什么？ (17)65、试验协调员将如何为监查员的访视做准备？ (17)66、什么是研究人员登记表？ (18)67、一份合格的研究者简历应包括哪些内容？ (18)68、如何判断一个中心是否适合开展临床试验？ (18)69、什么是多中心研究？ (18)70、人体临床试验通常分为几期？ (19)71、每期临床试验中包括什么类型的试验？ (19)72、各期试验应由哪些人员来主持？ (19)73、什么是随机？ (19)74、什么是平行组试验？ (20)75、什么是交叉试验设计？ (20)76、什么是双盲双模拟技术？ (20)77、什么是导入期和清洗期？ (20)78、什么叫急救药品(Rescue medication)？ (21)79、为什么要检查受试者的依从性？ (21)80、如何检查受试者的依从性？ (21)81、在临床试验中是否允许受试者服用伴随用药？ (21)82、如何将试验用药品发给受试者？ (22)83、如何入组受试者？ (22)84、为什么有时会出现受试者入组因难？ (23)85、受试者是否可自愿退出试验？ (23)86、研究者是否可终止某一受试者参加试验？ (23)87、什么是研究者通报？ (24)88、如何储存试验用药品？ (24)89、什么是中心实验室？ (24)90、试验中如何采集血样？ (24)91、对中心实验室有关资料有哪些要求？ (25)92、实验室样品应储存在何处？ (25)93、什么是问题查询表？ (25)94、什么是研究者会议？ (25)95、如何将按 GCP 完成的临床试验资料呈送 CFDA？ (26)96、视察中的常见问题有哪些？ (26)97、CFDA 对伦理委员会书面记录要求保存多长时间？ (26)98、中国 GCP 中，伦理委员会的答复意见可有几种？ (26)99、什么是 EDC？ (26)100、什么是 IVRS？ (27)附录英文缩写 (28)1、什么是 GCP？GCP(Good Clinical Practice)中文译为“药品临床试验管理规范”，它是一种对涉及人类受试者的临床试验的设计、实施、记录及报告的国际性道德和科学质量标准。

作者简介：马艳彬，Tel： (024)31606983；E-mail：myb-1027@众所周知，随着现代科技的迅速发展和公众日益增强的健康需求，医疗器械已被广泛应用于疾病的预防、诊断、治疗、监护、康复等医疗卫生技术领域。

但是，与药品一样，医疗器械在给人们带来预期用途的同时也存在着一定的潜在风险。

因此，世界各国在医疗器械上市前，都要对其进行严格的审查，其中临床试验就是验证医疗器械上市前安全性和有效性的核心方法之一。

本文就我国医疗器械浅谈我国医疗器械临床试验中的问题与对策马艳彬，李竹，杨牧，梁文，李非（辽宁省食品药品监督管理局技术审评中心，沈阳110003）zhgysh临床试验实施及监管过程中存在的问题进行探讨、总结和分析，提出了改进的建议和对策。

1 医疗器械临床试验现状简介医疗器械临床试验起源于药品的临床试验。

临床试验（clinical trial）是指所有在人体（病人或健康志愿者）进行药物或器械的系统性研究，其目的是收集试验药物或器械的效用与安全性的相关数据[1]。

国际对医疗器械临床试验的监督管理非常重视。

1962年，《美国Hefauver-Hatris 药品修正案》对临床实验管理进行了规范。

美国食品药品监督管理局（FDA）在1996年还发布了优良临床试验规范（good clinical practice，GCP）。

ISO（国际标准化组织）专门制定了医疗器械临床试验标准（IS0 14155）。

欧盟于2003年发布了医疗器械临床数据评价制造商和授权机构指南（MEDDEV.2.7.1）[1]。

我国的行业标准YY ／T 0297等同采用国际标准ISO 14155-2003。

由于ISO 14155旨在用于世界范围内医疗器械临床试验，用以满足不同国家、地区以及国际管理法规中的技术层面的基本要求，而目前不同国家和地区的法律法规还存在很大差异，因此，ISO 14155中不包括法律法规性的要求，相应的YY/T 0297也是如此。