药品上市后研究方案

３７４　综　卫　药物警戒Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｖｉｇｉｌａｎｃｅ　２００７年１１月　第４卷第６期（总第１８期）　

匦　美国上市后药品风险管理及启示　

祝眉娜，李野　（沈阳药科大学工商管理学院，辽宁沈阳１１００１６）　中图分类号：Ｒ９５４．２　文献标识码：Ａ　文章编号：１　６７２—８６２９（２００７）０６—０３７４—０３　

摘要：简述上市后药品风险管理的目的和风险来源，并通过查阅文献资料，介绍了美国上市后药　品风险管理体系，旨在借鉴先进经验以加强和完善我国药品风险管理体系。　关键词：美国食品药品监督管理局；上市药品；风险管理　Ｔｈｅ　Ａｐｏｃａｌｙｐｓｅ　ｏｆ　ＦＤＡ　Ｐｏｓｔ－ｍａｒｋｅｔ　Ｒｉｓｋ　Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔ　ＺＨＵ　Ｍｅｉ—ｎａ，ＬＩ　Ｙｅ　Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｂｕｓｉｎｅｓｓ　Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｌｉａｏｎｉｎｇ　Ｓｈｅｎｙａｎｇ　１　１００１６，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｉｓ　ｔｅｘｔ　ｂｒｉｅｆｌｙ　ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓ　ｔｈｅ　ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　ｏｆ　ｐｏｓｔ——ｍａｒｋｅｔ　ｒｉｓｋ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｓｏｕｒｃｅ　ｏｆ　ｍｅｄｉｃａｌ　ｐｒｏｄｕｃｔ　ｒｉｓｋｓ，ａｄｏｐｔｓ　ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｍｅｔｈｏｄ，ａｎｄ　ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ　ｏｎ　ＦＤＡ　ｐｏｓｔ—ｍａｒｋｅｔ　ｒｉｓｋ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｍｅｄｉｃａｌ　ｐｒｏｄｕｃｔ　ｉｎ　ｏｒｄｅｒ　ｔｏ　ｏｆｆｅｒ　ｓｏｍｅ　ａｐｏｃａｌｙｐｓｅ　ａｂｏｕｔ　ｔｈｅ　ｄｒｕｇｓ　ｒｉｓｋ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｆｏｒ　ｏｕｒ　ｃｏｕｎｔｒｙ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：Ｆｏｏｄ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）；ｐｏｓｔ—ｍａｒｋｅｔ　ｄｒｕｇ；ｒｉｓｋ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　

Ｊｏｕｍａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｖｉｇｉｌａｎｃｅ　２００７年３月　第４卷第２期（总第１４期）　

浅谈我国药品上市后临床研究的监管　

任经天　（国家食品药品监督管理局药品评价中心，北京１０００６１）　中图分类号：Ｒ９５　文献标识码：Ａ　文章编号：１　６７２—８６２９（２００７）０２—００６８—０７　

ｊ摘要：通过回顾我国药品上市后临床研究的相关法规，分析了法规方面的局限　｝生、加强监管的必　要｝生与可行性，提出了加强我国药品上市后临床研究监管的思路。　ｊ关键词：药品；上市后临床研究　监管　＿　Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ　Ｏｎ　ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ　ｏｆ　ｄｒｕｇ　ｐｏｓｔ－ｍａｒｋｅｔｉｎｇ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｔｕｄｙ　ｉｎ　Ｃｈｉｎａ　ＲＥＮ　ＪＩＮＧ－ｔｉａｎ　¨＝¨Ｃｅｎｔｅｒ　Ｆｏｒ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅｅｖａｌｕｔｉｏｎ，ＳＦＤＡ（Ｂｅｉｊｉｎｇ　１　０００６１，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｂｙ　ｒｅｖｉｅｗｉｎｇ　ｔｈｅ　ｒｅｇｕｔａｔｉｏｎ　ｏｎ　ｄｒｕｇ　ｐｏｓｔ－－ｍａｒｋｅｔｉｎｇ　ｃｌｉｎｉｃａ１．ｓｔｕｄｙ　ｉｎ　Ｃｈｉｎａ　ａｎａｌｙｚｅ　ｔｈｅ　≥ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ，ｔｈｅ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ　ｔｏ　ｓｔｒｅｎｇｔｈｅｎ　ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ，ａｎｄ　ｐｕｔ　ｆｏｒｗａｒｄ　ｓｅｖｅｒａｌ　ｓｕｇｇｅｓｔｉｏｎｓ　ｔｏ　ｓｔｒｅｎｇｔｈｅｎ　ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ　ｏｆ　ｄｒｕｇ　ｐｏｓｔｍａｒｋｅｔｉｎｇ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ＳｔＵＩｄｙ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｄｒｕｇ；ｐｏｓｔ～ｍａｒｋｅｔｉｎｇ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｔｕｄｙ；ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ　

药品上市后临床研究及其监管在我国并不是一　个新生事物。早在１９８５年，《新药审批办法》就已经规　定第一类化学药品和第一、二类中药应开展新药上市　后临床试验。但实际上，只有新药上市前临床研究才　是企业与管理部门的关注焦点；新药上市后临床研究　是监管中的薄弱环节，而那些非新药的上市后临床研　究就更是监管中的盲区。　为科学监管我国药品的上市后ＩＩ缶床研究，笔者提　出药品上市后临床研究是一个时间概念（相当于国外　的Ⅳ期临床试验），是在药品上市后这一时间阶段开　展的与临床相关的各种研究，既可以是临床试验，也　可以是临床流行病学研究。据此，药品上市后临床研　究可以涵盖《新药审批办法》中的新药试产期临床试　验、《药品注册管理办法》中的新药Ⅳ期临床试验。本　文通过回顾相关法规，分析了目前法规方面的局限性　及加强监管的必要性与可行性，并提出了如何加强监　管的思路，以期为我国开展药品上市后临床研究的监　管提供借鉴。　１相关法规回顾　从］９８５年《药品管理法》实施以来，药品上市后　临床研究开始出现在我国药品监管的文件中。由于历　史原因，这一部分内容一直由注册管理相关法规进行　规定。本部分回顾了］９８５年以来与药品注册管理相　关的法规。　］９８５年《新药审批办法》规定，创新药品（第一类　化学药品和第一、二类中药）应在上市后２年内完成　试产期临床试验，观察新药的疗效和毒副作用。同时　实施的《新生物制品审批办法》中也有类似的规定。这　是我国第一次以部门规章形式规定创新药品需要开　展药品上市后临床研究。　１９９２年，卫生部委托中华医学会统一组织临床单　位实施新药试产期临床试验，并把试产期临床试验作　作者简介：任经天（１９７４－），男，主治医师，药物流行病学与药品再评价。　∞　一论坛。。暑暑。ｎｔ∞ｒｙ　维普资讯 药物警戒Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｖｉｇｉｌａｎｃｅ　２００７年３月　第４卷第２期（总第１４期）　

为进一步加强药品上市后变更管理，强化药品上市许可持有人上市后变更管理主体责任，规范药品上市后变更行为，国家药监局组织起草了《药品上市后变更管理办法(试行)(征求意见稿)》。药品上市后变更管理办法(试行)。

第一章总则。

第一条[目的]为进一步规范药品上市后变更，强化药品上市许可持有人(以下简称持证人)对药品上市后变更的管理责任，根据《药品管理法》、《疫苗管理法》、《药品注册管理办法》(国家市场管理总局令第27号)、《药品生产监督管理办法》(国家市场管理总局令第28号)，制定本办法。

第二条[适用范围]本办法所称药品上市后变更，是指持有人的药品生产许可证所列事项、药品上市批准文件及其附件所列事项和内容、《变更指导原则》所列事项的变更，分为生产监督项目变更和注册管理项目变更。

第三条持有者应当主动开展药品上市后研究，实现药品上市后全生命周期管理。鼓励持有者运用生产新技术、新方法、新装备、新科技成果，持续改进优化生产工艺，持续提高药品质量，增强药品安全性、有效性和质量可控性。药品上市后的变化，不得对药品的安全性、有效性和质量可控性造成不利影响，不得带来潜在风险。

第四条[持有人义务与分类管理原则]持有人是药品上市后变更管理的责任主体，应当按照药品监管法律法规和良好制造规范的有关要求，建立上市后变更控制制度；根据非物质文化遗产相关技术指导原则和相关指导原则，制定并实施内部变更分类原则、工作程序和风险管理标准，结合产品特点充分研究核实后确定变更管理类别。

第五条[变更分类管理]变更管理类别分为重大变更、中度变更和轻微变更，按照《药品注册管理办法》有关规定经批准备案后实施或上报，持有人对提交材料的真实性、准确性、完整性负责。

第六条[变更管理职责]国家药品监督管理局负责组织制定上市后变更管理条例和相关技术指导原则，指导持有人研究药品上市后变更；负责管理药品上市后注册管理事项的重大变更和境外生产药品的中小变更，依法组织实施药品上市后变更监督管理。省药品监督管理部门负责辖区内持有人上市后药品变更的许可、备案和上报工作，依法组织实施上市后药品变更监督管理。

1 药品上市后临床试验指导原则（草案）

一、前言

上市后药品临床试验是指药品批准上市后所进行的临床试验，目的是扩大对上市药品有效性的了解，确认该药品在实际使用情况下对广泛人群的安全性。由于药品上市前临床试验的局限性，致使药品上市后临床试验成为不可或缺的研究研究方法之一。本指导原则是根据上市后药品临床试验的特点提出，上市后药品临床试验在临床设计中应充分考虑上市后特点，并遵从《临床试验质量管理规范》。

本指导原则旨在使申办者正确理解上市后临床试验，在遵守药品上市后临床试验规范的同时，合理设计并规范操作临床试验，为临床安全合理用药提供科学依据。

本指导原则指导范围包括：IV临床试验、有关管理部门要求开展的有效性或安全性临床试验、申办者发起的科学研究等。

二、上市后药品临床试验设计规范

1、临床试验类型和要求

上市后药品临床试验分为随机对照试验和大规模单纯试验。随机对照试验侧重有效性，大规模单纯试验针对安全性。

（1）有效性研究

药品上市后的有效性研究应针对广泛使用人群。药品疗效在上市前的临床试验中已通过严格选择的人群得到评价，但是药品在广泛人群中的疗效仍是未知。因此，上市前临床试验得出的结论不能直接地推论到一般人群。上市后临床试验纳入上市前临床试验排除的人群（如老年人等）更能反应临床实际使用情况。药品上市后的有效性研究应考察与其他治疗方法相比的特点，上市前的临床试验更多关注的是药品的有效性，试验设计有可能与安慰剂做比较，与其他治疗方法相比的特点了解不充分。因此，药品上市后需要了解与其他各种治疗方法相比的特点和优劣。药品上市后的有效性研究应针对上市前因样本量小和时间所限未能考察和解决的问题而进行研究，内容可包括药品远期疗效、具体给药方案、合并用药、对生命质量影响、对终点事件的干预程度等。

(2)安全性研究

药品上市前临床试验获得的安全性数据是初步的，不是结论，而上市后临床试验为进一步研究药品的安全性提供了理想场所，这是因为上市后研究是在合理的控制和严密的监视下进行的，由此得出的数据比其他任何方法如自发报告系统等途径获得的资料更可靠，尤其是不良反应发生率可以精确地估算出来，这对研究新的严重不良反应尤为重要。药品上市后临床试验的研究重点应放在发现新的、严重的不良反应，而不仅仅是已知和一般的不良反应。研究内容可包括：不良反应发生率、新的、严重的不良反应、不良反应类型、不良反应的严重程度和愈后、药物相互作用等。