药剂学课件-经皮吸收制剂

➢ 压敏胶
聚异丁烯类压敏胶 丙烯酸类压敏胶 硅橡胶压敏胶
➢ 背衬材料、防黏材料与药库材料
四、经皮吸收制剂的质量控制 一）经皮吸收制剂释放度测定法 二）其他一些质量控制 三）经皮吸收制剂生物利用度的测定
【课堂活动】
透皮吸收制剂制备中，压敏胶层可涂布在 哪几层？
答： 压敏胶是指那些在轻微压力下即可实现黏 贴同时又容易剥离的一类胶黏材料，起着保证释药面 与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用。
常涂布于背衬材料、控释膜、药物贮库层上， 用于制剂内部各层或与皮肤的黏贴。
体内差异；患者可自主给药；
3. TDDS的局限性：大多数药物的皮肤透过率很低
二、皮肤的基本生理结构与吸收途径
一）皮肤的基本生理结构 1. 角质层： 2. 生长表皮： 3. 真皮和皮下脂肪组织： 4. 皮肤附属器：毛囊、汗腺、皮脂腺等
药物在皮肤内的转移
❖ 透过角质层和表皮进入真皮， 扩散进入毛细血管，转移至体 循环
常用促渗剂分类：
1. 有机溶剂类：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯、 DMSO、DCMS；
2. 有机酸、脂肪醇：油酸、亚油酸、月桂醇 3. 氮酮类及其同系物： 4. 表面活性剂：阴、阳、非、卵磷脂 5. 角质保湿及软化剂：尿素、水杨酸、吡咯酮类 6. 贴烯类：薄荷醇、樟脑、柠檬酸等
二）促进药物经皮吸收的新技术 1. 物理学方法： 2. 化学方法： 3. 生物学途径：
精品：药剂学14 经皮吸收制剂--教程
第十七章 经皮吸收制剂 第一节 概述
一、经皮吸收制剂
1. 定义：经皮给药系统或称经皮治疗系统
（ transdermal drug delivery systems, TDDS, transdermal therapeutic systems, TTS):

影响超声波促进药物的经皮吸收的主要 因素：
1、超声波的波长；
一般用于促进药物经皮吸收的超声波
波长选择在90kHz~250kHz范围。
2、超声波的输出功率；
3、药物的理化性质。
（三）无针头注射系统
无针头注射系统分为无针头溶液注射系
统和无针粉末注射系统两种。
1、无针头溶液注射器
2、无针粉末注射器（PowderJact）
第十八章
经皮吸收制剂
第一节 概述

经皮传递系统(transdermal drug delivery systems, TDDS)又称经皮治疗系统 (Transdermel therapeatic systems, TTS)系指 经皮给药的新制剂。该制剂经皮肤敷贴方式给药， 药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环 达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治 疗或预防疾病的作用。 经皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全 身治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗 及预防提供一种简单、方便和有效的给药方式。 常用的剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、硬膏剂、 涂剂和气雾剂等。
第二节 经皮制剂的研究
一、影响经皮制剂吸收的因素 (一)生理因素 1、皮肤的水合作用； 2、角质层的厚度；
3、皮肤的条件；
4、皮肤的结合作用与代谢作用。
(二)剂型因素与药物性质
1、药物剂量和药物浓度

TDDS首选药物：
频繁给予的药物；③常规口服或注射给药的药效 不可靠或具严重福副作用的药物。
①一般是剂量小、作用强的药物；②半衰期短需要
1、表面活性剂
表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮
肤成分相互作用，改变皮肤透过性质。 非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺 激性小，透过促进效果也最差，可能是由 于临界胶团浓度(CMC)较低，药物容易被 增溶在胶束中而较少释放有关。 离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应 用后会引起红肿、干燥或粗糙化。

第二节 皮肤的结构和生理
表皮
角质层 透明层 颗粒层 棘层 基底层
真皮 皮下组织 皮肤附属器
毛发 皮脂腺 汗腺
角质层是由10～20层死亡的扁平角 质细胞形成的层状结构，是药物渗透 的主要屏障。角质细胞由大量蛋白质、 非纤维蛋白和少量脂质相互镶嵌组成 致密细胞膜，类脂质和水构成细胞间 质。
药物在角质层分配
醇类
乙醇，异丙 醇，正十二 醇，正辛醇
透皮给药系统优点：１)经皮给药可避免肝
脏的首过效应和药物在胃肠道的降解，药物的 吸收不受胃肠道因素影响，减少用药的个体差 异。２)一次给药可以长时间使药物以恒定速率 进入体内，减少给药次数，延长给药间隔。３) 可按需要的速率将药物输入体内，维持恒定的 有效血药浓度，避免其它服给药方法引起的血 药浓度峰谷现象，降低了毒副反应。４)使用方 便，可以随时中断给药，去掉给药系统后，血 药浓度下降，病人易于接受，特别适合于老人 或不宜口服的病人。
类型
举例
药物
作用机制
亚砜类
二甲基亚砜， 癸基甲基亚砜
氢化可的松，水杨 酸，溴乙啡啶，茶碱，氟灭酸，丙炎 松等角质层细胞内蛋白质变性；
破坏角质层细胞间脂质的有 序排列； 脱去角质层脂质和脂蛋白
吡咯酮类
月桂氮艹 卓酮及其 类似物
2甲12-，-吡吡基5咯咯--2二-酮酮吡甲，咯基5酮-- ，咖 苯 甲啡 甲 灭因 酸 酸， 倍正 他辛 米醇 松， ，
理想的渗透促进剂应无药理活性、无 毒、无刺激性、无致敏性；应用后立 即起作用；不引起体内营养物质及水 分损失；与药物、基质和皮肤有良好 的相容性；无嗅无味。
经皮吸收促进剂促进透皮吸收的机制：
改变角质层类脂排列
影响角质层水合作用 溶解皮脂腺管内皮脂 扩大汗腺和毛囊开口

常用的经皮吸收促进剂： ①表面活性剂(阳离子型、阴离子型、 非离子型和卵磷脂)；②有机溶剂类(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、 二 甲 基 亚 砜 和 二 甲 基 甲 酰 胺 ) ； ③ 月 桂 氮 艹 卓 酮
(laurocapam，azone)及同系物；④有机酸、脂肪醇(油酸、
亚油酸、月桂醇)；⑤角质保湿与软化剂(尿素、水杨酸、吡咯酮 类)；⑥萜烯类(薄荷醇、樟脑、柠檬烯等)。
3.骨架扩散型
药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性 的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面 积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、 背衬层、及防粘层复合即得
4.微贮库型
药物先分散在水溶性再分散在疏水性聚合物中， 制成微小的球形液滴，再交联疏水聚合物分子得 到包含球型液滴药库的分散系统，将此系统制成 一定面积及厚度的药膜，置于粘胶层中心，加防 粘层即得
力学活度较大。 6.分子结构：有氢键供体或受体
(三)剂型因素 1.剂型：半固体制剂优于骨架型 2.基质:基质的特性与亲和力、基质的pH、基质对皮肤
水合作用的影响等 3.pH值 4.药物浓度与给药面积：60cm2 5.透皮吸收促进剂
三、促进经皮吸收的促进方法
目前，促进药物经皮吸收的方法有： 1、物理学方法(physical approach)： ①除去角质层(striping of stratum corneum)； ②角质层的水化作用(hydration of stratum corneum)； ③离子渗透法(iontophoresis)； ④电致孔法(electroporesis)； ⑤超声波法(phonophoresis)； ⑥温热热能法(thermal energy)； ⑦无针注射系统，包括无针液体注射器(liquid injection)、

二,TDDS中常用的经皮吸收促进剂 TDDS中常用的经皮吸收促进剂
经皮吸收促进剂(penetration enhancers) 经皮吸收促进剂 是指能够降低药物通过皮肤的阻力, 是指能够降低药物通过皮肤的阻力,加 速药物穿透皮肤的物质. 速药物穿透皮肤的物质. 理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害 或刺激,无药理活性,无过敏性,理化 或刺激,无药理活性,无过敏性, 性质稳定, 性质稳定,与药物及材料有良好的相容 无反应性,起效快以及作用时间长. 性,无反应性,起效快以及作用时间长.
1,表面活性剂 , 表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮 肤成分相互作用,改变皮肤透过性质. 肤成分相互作用,改变皮肤透过性质. 非离子型主要增加角质层类脂流动性, 非离子型主要增加角质层类脂流动性,刺 激性小,透过促进效果也最差, 激性小,透过促进效果也最差,可能是由 于临界胶团浓度(CMC)较低,药物容易被 较低, 于临界胶团浓度 较低 增溶在胶束中而较少释放有关. 增溶在胶束中而较少释放有关. 离子型与皮肤的相互作用较强, 离子型与皮肤的相互作用较强,但连续应 用后会引起红肿,干燥或粗糙化. 用后会引起红肿,干燥或粗糙化.
3,氮酮类化合物 , 对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂 性药物. 性药物
4,醇类化合物 , 含有2~5个碳原子的短链醇能溶胀 个碳原子的短链醇能溶胀 含有 和提取角质层中的类脂,增加药物 和提取角质层中的类脂, 的溶解度,从而提高极性和非极性 的溶解度, 药物的经皮透过. 药物的经皮透过.
5.其他吸收促进剂 其他吸收促进剂 如薄荷油,桉叶油, 挥发油 ,如薄荷油,桉叶油,松节油等 氨基酸及其衍生物 磷脂和油酸
第十八章
经皮吸收制剂
第一节 概述
经皮传递系统(transdermal drug delivery 经皮传递系统 systems, TDDS)又称经皮治疗系统 又称经皮治疗系统 又称 (Transdermel therapeatic systems, TTS)系指 系指 经皮给药的新制剂.该制剂经皮肤敷贴方式给药, 经皮给药的新制剂.该制剂经皮肤敷贴方式给药, 药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环 达到有效血药浓度,并在各组织或病变部位起治 达到有效血药浓度, 疗或预防疾病的作用. 疗或预防疾病的作用. 经皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全 身治疗作用, 身治疗作用,为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗 及预防提供一种简单,方便和有效的给药方式. 及预防提供一种简单,方便和有效的给药方式. 常用的剂型为贴剂(patch),还有软膏剂,硬膏剂, ,还有软膏剂,硬膏剂, 常用的剂型为贴剂 涂剂和气雾剂等. 涂剂和气雾剂等.

• 6、醇类化合物 • 含有2~5个碳原子的短链醇能溶胀和提取角质层
中的类脂,增加药物的溶解度,从而提高极性和 非极性药物的经皮透过。
• 7、其他吸收促进剂 • 挥发油 ,如薄荷油、桉叶油、松节油等
• 氨基酸及其衍生物
(二)物理方法
• 1、离子导入技术 (iontophoresis) • 离子导入技术是利用电流离子经电极定位导入皮肤或
粘膜、进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。
• 2、超声导入
• 超声波技术作为物理学的方法应用于药物的经皮吸收, 首先是由Fellinger和Schmid把氢化可的松软膏用于关 节炎治疗中。
• 3、微针
第三节 经皮给药贴剂设计与生产工艺
• 一、药物选择原则
• 1、剂量 • 2、理化性质 • 3、生物学性质
关性的研究。
(二)其他一些质量控制
• 粘性是TDDS制剂的重要性质之一。 1、粘附力(adhesive strength)的测定 • 粘附力指的是贴剂与皮肤或与基材充分接触
后产生的抵抗力。 • 通常采纳测定剥离力的方法,一般使用剥离
角度为180°,即PSTC-1法(PSTC,pressuresensitive tape council)。 • 180°剥离试验能够得到压敏胶变形和破坏的 状态,同时容易得到重现性良好的结果。
经皮给药制剂
第一节 概述
• 一、经皮传递系统(TDDS)又称经皮治疗系统(TTS) • 系指经皮给药的新制剂。该制剂经皮肤敷贴方式给药,药
物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血 药浓度,并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。
• 广义的经皮吸收制剂既能够起局部治疗作用也能够起全身 治疗作用。

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J就是药物累积经皮渗透量-时间曲线的直
线部分的斜率。 将图中曲线的直线部分延伸与时间轴相交，
得截距，即可估算滞后时间（Lag time，
TL） 。
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简单均匀膜或假设皮肤为均匀膜，滞后时
间TL与药物在膜（或皮肤）内的扩散系数
有以下关系
TL=h2/6D 式中，TL为滞后时间，单位是h；h是皮肤
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19.1.2 经皮吸收制剂的组成与分类
透皮贴剂有背衬层、有（或无）控释膜的 药物贮库、黏胶层及临用前需除去的防粘 层。
1. 膜控释型 2．骨架扩散型 3．黏胶分散型
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1. 膜控释型
组成：背衬层、药物贮库、控释膜层、黏 胶层和防粘层（保护层）五部分。
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2．骨架扩散型
组成：背衬层、药物骨架层、黏胶层和防 粘层（保护层）。
②维持恒定的血药浓度，避免峰谷现象，减少毒 副作用；
③延长作用时间，减少给药次数； ④使用方便，可随时中断或恢复治疗，提高病人
顺应性，更适合于不宜口服的病人； ⑤个体差异小。
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透皮给药系统的局限性
由于皮肤屏障的作用，通常只适于药效强的 药物；
对皮肤可能有刺激性、过敏性等； TDDS的生产工艺和条件也较复杂。
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皮肤的选择
人
常用动物（家兔、大鼠和豚鼠）的皮肤渗透 性比人皮肤为大，小猪和猴的皮肤一般近似 于人的皮肤
小鼠 > 豚鼠 > 羊 > 兔 > 马 > 猫 > 狗 > 猴 > 乳猪 > 人 > 黑猩猩
无毛小鼠、大鼠
猪或乳猪是良好的动物模型，体内、外结果 具有更好的一致性。
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47
3、剥离强度 表示压敏胶黏接力的大小 通常采用180°剥离强度试验法进行。
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（二）含量均匀度 （三）释放度 （四）生物利用度
49
思考题 1、TDDS的定义，特点？ 2、透皮吸收促进剂的定义。 3、药物透皮吸收的原理及影响因素有
哪些？
50
第十四讲 经皮吸收制剂 P452
1
第一节 概述 第二节 药物的经皮吸收 第三节 经皮吸收制剂的制备 第四节 经皮吸收制剂的质量控制
2
第一节 概述 一、TDDS的发展 二、经皮给药制剂的特点
3
经 皮 给 药 系 统 (transdermal drug delivery systems, TDDS)或经皮治疗制剂(transdermal therapeutic system, TTS）
硝酸异山梨酯、左炔诺酮。 至2009年已批准20种药物的TDDS。
5
二、经皮给药制剂的特点： ①直接作用于靶部位发挥药效； ②避免肝脏首过效应及胃肠因素的干扰； ③避免药物对胃肠道的副作用； ④长时间维持恒定的血药浓度，避免峰谷现象，降
低毒副反应； ⑤减少给药次数，患者可自主用药，提高顺应性； ⑥发现副作用时可随时中断给药； ⑦不适合剂量大或对皮肤产生刺激的药物； ⑧起效慢，不适合要求起效快的药物； ⑨药物吸收的个体差异和给药部位的差异较大。
物。
O
(CH2)11 - CH3
1- dodecylazocycloheptane – 2- one
21
N
N
O
2- pyrollidone
CH3 N
CH3
O CH
N,N – dimethylformamide (DMF)
CH3 N
CH3