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摘要布洛芬作为一种解热镇痛抗炎药广泛应用于临床，已有多种剂型上市，其中软胶囊剂由于生物利用度高、外形美观、携带方便等诸多优点，在市场上受到热烈欢迎。
但在软胶囊的干燥过程中，存在着变形、瘪丸、粘连、破裂、析晶、溶出迟缓等问题，严重影响了产品的生产和质量。
因此研究干燥工艺对产品质量的影响对提高产品质量、指导生产具有重要的实用价值。
本文旨在应用QbD的理念来研究布洛芬软胶囊的干燥工艺，找出所有可能对产品质量造成影响的干燥工艺参数，对其进行控制，从而降低干燥工艺对产品质量影响的风险。
在研究过程中，首先对参照药品进行了分析，确定了仿制药布洛芬软胶囊的目标产品质量概况（QTPP），对关键质量属性（CQAs）进行了评估，指出了可能受干燥工艺影响的关键质量属性，即囊壳水分和药液水分，并将其作为干燥工艺研究的重要评估标准。
然后，通过对现有几种干燥技术的分析，结合车间现有设备，优选了一种较为成熟可控的干燥工艺流程，即在干燥室内通风干燥。
随后，初步评估了干燥工艺参数对产品关键质量属性（CQAs）影响的风险。
认为隧道湿度和隧道风速对产品质量的影响风险最高，转笼湿度、转笼风速、装料水平和转动时间对产品质量的影响风险为中度，这些参数需要进行进一步风险评估，以降低干燥工艺对产品质量影响的风险。
其它工艺参数对产品质量的影响为低风险。
最后，通过试验设计（DOE）进一步确定了关键工艺参数（CPPs）及最佳干燥工艺，并对结果进行验证，最终根据这些研究内容建立了干燥工艺的控制策略，从而使风险降低。
本文研究表明，QbD建立在对产品及工艺的充分理解之上，通过风险评估与控制，将质量赋予设计之中。
本文采用QbD理念研究布洛芬软胶囊的干燥工艺，得到了科学、可行、可控的控制策略，保证了产品质量。
关键词：干燥工艺；QbD；CQAs；DOE；控制策略Application of Quality by Design Principles for the Study of Drying Processin Ibuprofen Soft CapsulesAbstractIbuprofen as an antipyretic- analgesic and anti-inflammatory drugs is widely used in clinic. A variety of dosage forms have come into the market, where soft capsule receive a warm welcome for high bioavailability, attractive appearance, portability and other advantages. But in the drying process of soft capsules, the existence of deformation, gravure pill, adhesion, rupture, crystallization and slow dissolution, have seriously affected the manufacturing and quality of product. So it’s necessary to study the drying process to improve quality of product and manufacturing.This paper aims at studying the drying process of Ibuprofen soft capsules using quality by design (QbD) principles and identifying all key drying process parameters which may affect product quality. Controlling these parameters will reduce the risk of drying process that has impact on product quality.In the course of the study, first, analysis of the reference list drug was performed and the quality target product profile (QTPP) for the ANDA product was determined. The critical quality attributes (CQAs) were evaluated and the CQAs which may be affected by drying process are identified, i.e. shell moisture and fill moisture. These two CQAs were evaluated in the drying process study. Then, based on the analysis of several existing drying technology and combined with the existing workshop equipment, we established a controllable drying process, namely ventilation for drying in the drying room. After that, a preliminary assessment of the risk of process parameters impact on CQAs was conducted. The risk of tunnel humidity and tunnel wind speed impact on the product quality was unacceptable, further research is needed to reduce the risk. The risks of impact of tumble humidity, tumble wind speed, fill level and rotation timet on the product quality were acceptable. Continuous improvement of risk levels is needed. The risk of impact of other process parameters on the product quality was considered extremely low and no furtherresearch is need. Finally, the critical process parameters (CPPs) and optimum drying process were further determined through design of experiments (DOE) and the results were verified. Control strategy of drying process was established based on these studies. This study used QbD principle to understand product and process, and through risk assessment and risk control to ensure the quality of product is considered in the design. This paper concluded that the drying process of Ibuprofen soft capsules is a critical process that needs proper control. Scientifically based, feasible and controllable control strategy was established to ensure the quality of product.Keywords:Drying process, QbD, CQAs, DOE, Control strategy目录第1章前言 (1)第2章文献综述 (4)2.1 软胶囊特点 (4)2.2 软胶囊含水量对软胶囊质量的影响 (6)2.3 软胶囊在干燥过程中存在的主要问题 (6)2.4 软胶囊干燥过程的理论研究 (7)2.5 软胶囊干燥技术应用现状 (8)2.6 QbD的应用 (10)2.7 总结 (12)第3章研究方法与结果 (13)3.1 参照药品分析 (13)3.2 仿制药药品的目标产品的质量概况 (14)3.3 干燥工艺流程的确定 (16)3.4 影响CQAs的干燥工艺参数的初始风险评估 (18)3.5 通过试验设计（DOE）确定关键工艺参数（CPPs）及最佳干燥工艺 (19)3.6 控制策略 (25)第4章小结与讨论 (26)4.1小结 (26)4.2讨论 (26)参考文献 (29)附录 (30)第1章前言软胶囊剂系指将油状药物、药物溶液或药物混悬液、糊状物甚至药物粉末，采用压制法或滴制法使之密封于球形、椭圆形、长柱形或其他形状的软质囊材中制成的制剂，具有口感好、能掩盖药物的不良嗅味、提高药物稳定性、相对用药剂量准确、生物利用度高、外形美观、携带安全及使用方便等诸多优点，在医药领域、保健食品和化妆品等领域有着广泛的应用。
摘要【研究背景】早在2002年，制药工业界认为FDA管得太严，使企业在生产过程中没有丝毫的灵活性。
FDA 考虑给予工业界一定的灵活性。
2003年，美国FDA提出了一种全新的药品质量控制理念(QbD)，要求企业在产品的设计和开发阶段就贯彻此理念，从而提高药品质量。
【研究目的】本文研究分析了QbD理念与药物研发的关联性，旨在提高药物研发人员对QbD以及相关的设计空间和过程分析技术的全面理解，这些理念有助于理解重要生产工艺参数, 从而提高产品质量的可控性，为药品上市后产品质量提供坚实保证，真正实现“质量可控，安全有效”的药物研发准则。
【研究方法】本文通过文献研究、调查研究与实例相结合的方法，对QbD这个新理念进行了详细的综述，解析了QbD的发展进程，阐述了其在国内外的实施情况，并认真对比分析了在药物开发中传统方法和QbD方法的利弊。
【研究结果】QbD理念在我公司的实施，使得药品初始设计和最终质量之间构建了密切的关联，它将药品质控提前到研发阶段，为我公司药品研发人员对于质量控制水平提升的措施提供了参考。
【研究结论】应用QbD的目的就是要理解生产工艺要素,有效地控制生产过程,从而对产品质量提供高度保障。
QbD是一个很先进的理念，在其他工业行业中已经成功运用，但对于制药行业还是一个新概念，而且其前期投入很大，实践QbD对于中国制药工业来说将是一个巨大的挑战。
在ICH、FDA的强力推动下，可以预见，未来几年，随着QbD被越来越广泛地接受，这一理念将成为国际注册和国际市场的一个重要筹码。
更长远地看，QbD 将有利于提高我国制药业整体的质量水平。
关键词：QbD，药物研发，ICH，FDAiiQbD—ANewconcept ofDrugSupervisionand It’s Influenceto DrugR&D--Applicationof QbDinthe Research of ProcessJinhengHao(InternationalPharmaceuticalEngineering Management)DirectedbyDr. Ziqiang GuAbstract[Background]Uptotheyearof2002,thepharmaceuticalindustrybelievedthattherewasn otenoughflexibilityprovidedbyFDAduringthemanufacturingprocess.However,FDAisseri ouslyconsideringhowtoprovidethatflexibilitytothepharmaceuticalindustrywithoutcompro misethequalityofdrugproducts.In2003,theU.S.FDAinitiatedanewconceptionofQualitybyDesign(QbD),advocatingdrugmanufacture rs to applythat conceptinto theirdrugdevelopmentand manufacturingandimprove the qualityoftheirproduct.[Purpose]ThecorrelationbetweenQbDanddrugR&Disanalyzed.Itisourintentiontoun derstandingtheimportanceofQbDaswellasdesignspaceandprocessanalyticaltechnologydu ringthedrugdevelopment.ByapplyingQbDconcept,wecanidentifythecritical parametersand understand themanufacturingprocessto achieve thestateof“Makesafe andeffective drugwith adequate qualitycontrols”.[Method]Inthepaperwecombineliteratureresearchwithanalysisandcomprehensivelyd iscuss QbD’s conception,and it’s practicebothathomeandabroad.ItshowsthathowtoapplyQb Dintheprocessofresearchbasedonanexample.Furthermore,advantagesanddisadvantagesof traditionalmethodandQbDmethodareanalysedcontrastly.[Result]TheapplicationofQbDconceptinourcompanybringsthequalityconceptintores earchanddevelopmentstage,andalsoestablishesacorrelationfromearlystagedrugdesignand researchtomanufacturing.Itshouldprovidepositiveimpact and referencesfor domesticdrugresearchers regardingthequalityconcept.[Conclusion]ThegoaltoimplementQbDconceptistounderstandandcontrolthemanufac turingprocessandconsistentlyproducedrugproductswithhighquality.QbDisaveryadvanced conceptwhichwillplayanimportantroleindrugmanufacturing.Nevertheless,itneedsgreatam ountofinvestment.ItwillbeagreatchallengeforChinesePharmaceutical industryto practice QbD.WiththepowerfulpromoteofICHandFDA,itispredictablethatinthenearfuture,QbDwill playincreasinglyimportantrolesinthefieldsofinternationaldrugregistrationforinternational market.Inlong-term,ChinesepharmaceuticalindustrywillbenefitfromimplementQbDconceptregardingim proving thequalityoftheirdrugproducts.Key words: QbD;drugR&D;ICH;FDA目录第一章导论 (1)1.1QbD起源 (1)1.2QbD方法的要素 (2)1.3设计空间 (5)1.4控制策略 (7)1.5传统和QbD方法的比较 (9)1.6本论文研究的主要意义 (10)第二章QbD理念对中国药企的影响 (12)2.1我国药物研发所处的当前环境 (12)2.2药品研发质控模式的变迁 (13)2.3QbD--药品监管新理念 (15)2.4QbD是我国制药业追赶国际水平的重要机会 (18)第三章QbD理念在药物研发中的应用 (20)3.1QbD理念在药物研发中的初步实施 (20)3.2QbD理念在药品研发和生产质量控制过程中的应用 (24)3.3QbD理念在国内外药企中的实施 (27)3.4QbD理念的应用实例 (30)第四章结论 (40)参考文献 (41)附录 (42)致谢 (43)第一章导论药物开发的目的在于设计符合质量要求的产品及符合重复生产模式的制造工艺。
质量源于设计(QbD)在药物分析方法开发中的应用研究进展发布时间：2021-09-22T08:26:58.575Z 来源：《医师在线》2021年5月10期作者：赵静苗娟张函[导读]赵静1 苗娟2 张函3（1无锡积大制药有限公司；2兴和制药(中国)有限公司；3扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司）摘要：质量源于设计（quality by design，QbD）是一种始于预先定义的目标，采用科学和风险管理的方法来增加对产品和过程的理解并用于过程质量控制的系统方法。
QbD主要用于制药工艺开发过程，但其核心思想与分析方法开发过程具有相通之处，因此，分析方法质量源于设计（analytical quality by design，AQbD）应运而生。
本文综述了AQbD基本组成部分、在分析方法开发中的应用和未来发展趋势，以期对药物分析和药品质量控制工作提供借鉴。
关键词：质量源于设计（QbD）；分析质量源于设计（AQbD）2004年9月，美国食品药品监督管理局（FDA）提出将质量源于设计（QbD）理念应用于药品的研发和生产。
2006年，人用药品注册技术标准国际协调会（ICH）Q8指南指出QbD是从预定义产品目标开始，基于风险和风险管理的方法，加强对产品的理解及过程控制的一种系统的开发方法。
QbD理念建立满足预定义目标且工艺稳健的设计空间，对相关工艺参数或物料属性的超限范围进行界定，重点关注控制策略和工艺的耐用性，参数在设计空间内变动时，产品质量也能保持一致。
目前，QbD理念已广泛应用于药品研发、生产、流通和临床应用[1]。
ICH Q8指南中明确指出QbD理念同样可用于分析方法开发、评估、转移以及验证等方面，因而，分析方法质量源于设计（AQbD）应运而生。
AQbD为：以预先定义的分析方法目标（analytical target profile，ATP）为基础，不断增加对分析方法性能的科学理解，提高其可信度，并且在方法整个生命周期内开展持续验证和改进的一种系统研究法。
QbD：新法规下药品研发的质量保证鉴于QbD在我国药品研发中的应用势在必行，王兴旺博士以多个具体的研发实例告诉研发主管：可在研发的不同阶段适当加入一些QbD元素，如研发目标（QTPP）、CQA、CMA、CPP和控制策略；可在研发的不同阶段适当采用一些QbD工具，如风险评估和先前知识。
QbD的精髓QbD的理念这个最早来自ESQM，QbD与Q9风险管理，Q10质量体系，Q11刚刚发布原料药研发，QE制剂研发。
这样四到五个指导原则我们可以合在一起称之为QbD系列指导原则。
所谓的QbD它的基本内容有几个名词，首先就是以预先设定一个叫做目标产品质量概况，确定一个产品的关键质量属性，简称CQA，这两个做好以后我们可以做评估，一个叫做CMA，第二就是CQA。
与药品研发有关的QbD主要是涉及到工艺验证第一个工艺设计，第一阶段就是工艺设计概念。
这里面包括三方面内容，一个围绕产品开发管理，第二围绕工艺开发理解，最后建立控制策略，在我们工艺设计。
QbD方法更强调产品理解，基于分析评估，要把CMA与CQA相关联，更强调工艺理解，基于风险评估，将CMA和CPP与产品的CQA相关联。
它所建立的控制策略应该说是全面综合的。
QbD的重要工具首当其冲是风险评估，第二是过程分析技术，第三DOE，这个我们国内基本上不做的。
第四个模型模拟，下面先前知识与知识管理，还有质量体系。
因此QbD是一个科学基于风险全面主动的指控模式。
QbD的方法在国际上广泛应用于生产工艺的验证，从去年1月1号开始在美国申请仿制药，美国的FGA，已经强制要求工艺设计部分必须提交QbD的申报资料。
要说QbD的精髓可以从这样三个方面理解，一个方面可以认为这种现代的药品研发方法可以说成QbD方法，生命周期方法跟传统方法有所区别，最主要区别就是强调科学知识和风险评估的有机结合。
第二个方面可以把QbD认为是一种哲学，它遵循始与终的辩证统一，希望追求目标是自始至终，始终如一。
摘要2010年版中国药典对片剂分散均匀性的检查方法与2005年版药典相比，发生了较大的变化，新的方法不仅增加了测定用片数，而且规定了测定用容器。
由于检验方法的改变，我公司生产的罗红霉素分散片出现分散均匀性不合格的现象。
采用新的测定方法，分散片崩解后，一些较大的颗粒无法在规定的时间内完全分散或溶解。
由于罗红霉素分散片在市场和临床应用中占有重要的地位，其分散均匀性的问题亟需立即解决。
本论文的目的在于从产品的生产工艺出发，找出生产环节中影响分散均匀性的因素，包括操作人员水平、工艺参数与设备维护、物料性质、操作方法，关键工艺步骤和参数控制、生产环境控制等。
由于该产品已批准上市，为了保证市场上产品供应的连续性，产品质量问题的解决不能改变其处方，同时产品的优化工作必需局限于已批准的生产工艺范围内。
面对挑战，本论文的研究根据质量源于设计（Quality by Design，QbD）的理念首先对上述各个因素用鱼骨图进行风险评估，对那些鉴定的潜在风险开展了科学、系统的实验研究，以确定影响产品分散均匀性的关键因素。
实验表明：制粒与整粒筛网的孔径，压片主压力对产品分散均匀度都着有显著的影响。
压片主压力大，分散片硬度就高，导致了崩解时间延长，而制粒与整粒的筛网孔径大会产生较多的大颗粒，这些因素都使得产品的分散性变差。
进一步应用统计实验的方法（Design of Experiment，DOE），对湿制粒单元操作中制粒与整粒筛网2个因素进行了优化并建立了设计空间。
通过这一系列的试验，我们充分理解了罗红霉素分散片可以通过控制制粒与整粒的筛网孔径和压片主压力来改变其分散性。
此外，对改进后的罗红霉素分散片进行稳定性研究，长期（1年）和加速（6个月）稳定性试验数据显示本产品各项质量指标也符合质量标准要求。
因此，改进的罗红霉素分散片分散性好，储存条件下长期稳定，产品质量符合中国药典2010版二部收载的质量标准的要求。
应用QbD理念来解决制药工艺相关的问题需要深入地理解生产工艺，制备方法，采用风险评估的手段。
原料药、制剂CTD资料稳定性试验内容总结稳定性试验的目的是考察原料药在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律, 为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据, 同时通过试验建立药品的有效期。
稳定性试验的基本要求是(1) 稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。
影响因素试验用1批原料药或1批药物制剂进行。
加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。
(2) 原料药供试品应是一定规模生产的, 供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量, 原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
药物制剂的供试品应是放大试验的产品其处方与生产工艺应与大生产一致。
药物制剂如片剂、胶囊剂, 每批放大试验的规模, 片剂至少应为10 000片, 胶囊剂至少为10000粒。
大体积包装的制剂如静脉输液等, 每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。
特殊品种、特殊剂型所需数量, 根据情况另定。
(3) 供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。
(4) 加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。
(5) 研究药物稳定性, 要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法, 并对方法进行验证, 以保证药物稳定性试验结果的可靠性。
在稳定性试验中, 应重视降解产物的检查。
(6) 由于放大试验比规模生产的数量要小, 故申报者应承诺在获得批准后, 从放大试验转入规模生产时, 对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
本稳定性试验内容总结分为两部分, 第一部分为原料药, 第二部分为药物制剂。
一、原料药原料药要进行以下试验:(一)影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。
其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物, 为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。
qbd理念在药品研发生产进程中的案例QBD这一质量策略是基于风险管理的概念，是减少出现瑕疵的方法之一。
为了在药品的研发生产进程中应用QBD理念，必须进行严格的风险评估、过程验证和监测。
以下将以一种在药品生产中使用QBD理念成功的案例为例进行详细阐述。
这个案例是关于米诺环素的生产。
这是一种革兰氏阳性细菌的抗生素，常用于肺炎、脑膜炎和败血症的治疗。
药品生产与患者的健康密切相关，因此生产过程中的任何瑕疵都可能对患者产生不利影响。
对于米诺环素的生产，QBD策略的引入对生产过程的完整性和质量进行了大幅提高。
该公司首先评估了生产过程中潜在的危险和缺陷，同时识别了过程中影响药物质量、安全和有效性的关键控制点。
然后制定出一系列方案，确保生产过程的每个阶段都与国际药品生产法规符合。
在过程设计和开发阶段，公司利用了模拟技术来模拟并评估不同因素对生产过程和药品质量的影响。
然后利用结果来确定最佳条件下的关键操作参数。
在生产过程的实施中，该公司采用实时监测技术对关键控制参数进行实时监测，并对生产数据进行统计分析、管理和持续改进。
另外，该公司采用了对过程进行持续验证的方法，确保生产过程始终是最佳状态，并在需要时进行及时调整。
通过确保每个临界控制点的准确性和一致性，该公司成功地将米诺环素的药品问题降至最低程度。
同时有效地优化了生产过程资金投入，提高了员工效率，产生了利润，并降低了生产过程带来的风险。
综上所述，引入QBD理念为药品生产带来了极大的益处。
具体来说，通过在药品生产过程中仔细评估和实施精细的控制程序，提高了药品的质量和稳定性，并增强了对生产过程的控制。
这个案例表明了在药品研发和生产过程中应用QBD的可行性，同时证明了在生产过程中体现风险管理的重要性。
影响药物制剂稳定性的因素及解决策略摘要：近些年来，我国经济飞速增长，人民生活水平不断提高。
但在发展的过程中也出现了一系列问题，其中最突出的就是资源环境与人口之间的矛盾日益凸显。
药物的稳定性、安全性等都会受到不同程度的影响。
因此为了能够保证药品的质量和安全，人们就需要对其进行科学地控制，从而达到有效预防和减少疾病发生的目的。
关键词：药物制剂；稳定性；安全质量药物制剂稳定性是指药物在贮存期间不因温度变化而产生化学作用或生物效应导致药效降低或丧失的能力。
需要将稳定性理念深入于制药工业之中，使之更加完善，并能更好地满足人类需求，这对于我国医药产业具有十分重要的意义。
然而，目前国内大多数企业在生产经营方面还存在一些弊端，主要体现为原料采购困难、产品研发周期长以及产品质量难以保障等等。
因此，我们需要切实保障临床用药质量，同时提升科研水平，以促进行业健康稳定可持续发展。
1药物制剂稳定性质以及影响因素1.1药物制剂稳定性质根据研究可以得出，当前医学将化学稳定性作为评价指标之一，但是由于其自身固有缺陷，使得它不能很好地用于实际应用当中。
因此，如何从更高角度来衡量药剂性能，实现真正意义上的“药”质互评，进而改善现有的现状已成为当务之急。
基于此，相关部门对药品成分的水解和氧化特性提出要求，通过改变反应条件及工艺参数，最终形成一种新的物质——新型抗菌素（Cyclosin），从而克服传统抗生素易引起耐药性和毒副作用的缺点。
临床上使用的抗菌药包括青霉素类、头孢菌素类和四环素类药物等。
这些药物虽然属于广谱杀菌剂，但它们往往有一定毒性，且不易降解。
因此，要想从根本上解决这一难题，必须寻找到既无腐蚀性又无毒性的新型抗菌化合物。
近年来，随着医药技术进步和新药上市速度加快，许多新的活性小分子抗肿瘤药如西沙必利、多西他赛等相继获批，并且取得较好疗效。
然而，这些药物都含有内毒素，一旦过量服用会严重损害人体免疫系统，甚至危及生命。
根据研究可知：该类药物中大部分均含内毒素。
QbD理念在提高药剂学专业研究生科研能力中的应用药剂学专业研究生为药品研发的主力军，通过提高其科研能力对于提高药品的质量、安全性、有效性具有重要的现实意义。
本文结合笔者近年的研究生教育、教学管理经历对QbD理念在药剂学专业研究生教学、科研过程中的应用予以归纳及总结，同时结合武汉大学人民医院药学部的实际科研情况对QbD理念在新制剂研发案例中如何应用进行了阐述，以期切实提高药剂学专业研究生的药品质量分析能力、科研方案设计能力、试验实践能力、药品产业化能力，进而增强我国制药行业的竞争力。
[Abstract] As the main force in the process of research and development for drug，the pharmaceutics postgraduates play an important part in improving quality，safety and efficacy of drug. Combing with experiences in recent years of postgraduate education and teaching management，the paper summarizes QbD idea applied to the process of postgraduate teaching and scientific research，and elaborates how to apply QbD idea to the case of research and development for new drug formulation according to practical research and development situation of Department of Pharmacy，Renmin Hospital of Wuhan University. That will be expected to improve quality analysis ability，protocol design ability of scientific research，practical ability of test and ability of drug industrialization for pharmaceutics postgraduates，which maybe enhance competitive power of Chinese pharmaceutical industry.[Key words] QbD idea；Postgraduate；Scientific research ability药剂学作为一门特殊的学科，其研究主要内容为实现化学分子物质转化为可临床应用的制剂形式的药品，而药品又是以患者为治疗对象，关乎着全人类的生命健康、生存、生活质量[1]。
QbD在药品产业化进程中的应用及有关问题的探索摘要目的:探讨QbD在药品产业化过程中的应用。
方法:从药品转移和产业化的角度,对质量、成本、交货期等诸要素的研究设计进行分析与探索。
对于产品转移过程中存在的诸多问题,提出了各种应对的措施,结果和结论:QbD是cGMP的基本组成部分,是科学的药物开发方法,应在制药企业全面推广。
关键词QbD 质量药品转移制药业与人们的生活和健康息息相关。
药品促进了人类的健康,延长了人类的寿命。
由于制药业能明显体现其社会效益和经济效益,它已成为世界各国广泛重视并大力发展的产业。
高增长、高科技、高投入、高回报、高竞争、高风险是这一产业的特点。
它的发展与技术水平高低息息相关。
目前中国制药业与欧美相比还存在很大的差距。
中国制药企业的盈利能力远远落后于知名跨国制药公司。
或许对于大多数中国制药企业来说,在药品的产业化伊始,就从价格、产品特点、支付、操作能力、技术、新产品上市所需时间、服务质量、产品的可靠性这8个方面开始研究设计,寻求差异化和蓝海战略,力图走出低价血拼的误区。
从而实现利润最大化,增强自己的核心竞争力。
但是,中国制药企业除极少数专利药品和品牌药品外,产品基本上还没有摆脱低价格竞争的怪阂。
本文引入质量源于设计(quality by design,QbD)的理念,尝试从药品转移产业化的角度,对于质量、成本、交货期等诸要素的研究设计进行分析与探索,并讨论药品转移过程中存在的诸多问题以及如何建立规范化模型,确保药品质量,缩短转移周期,合理定价,从而打造制药企业与众不同的产品梯队。
1QbD的概念理解QbD这一理念首先出现在人用药品注册技术规定国际协调会议(ICH)的08条款中。
FDA认为,QbD是cGMP的基本组成部分,是科学的、基于风险的、全面的、主动的药物开发方法,从产品概念到工业化均精心设计,是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。
“药物生产不同于其他产品,制药公司的药品被FDA批准生产后,所有工艺未经批准都不能改动。
ANDA制剂研发中QbD与DOE的运用ANDA制剂研发中QbD与DOE的运用（葛季声、杨东、汤丽娟与褚襄萍等博士干货分享）导读：质量源于设计(QbD) 理念随着ICH和FDA的推广在制剂研发中逐渐被采用。
FDA对ANDA申请需要体现QbD理念的要求从2009年发布指导原则到2013年1月起正式执行。
QbD理念将贯穿整个产品研发过程，要对原料、处方、工艺各因素属性做影响评估，使用包括DOE等手段建立合理的设计空间，在产品的整个生命周期中应用恰当的控制策略。
2016年9月24日20:30-22:30，ANDA制剂研发专家葛季声博士、杨东博士、汤丽娟博士，还有褚襄萍博士给各位药友分享了他们在 [ANDA制剂研发中QbD与DOE的运用] 的宝贵经验。
［主要人员介绍］葛季声博士：美国V&M Pharmtech威和麦公司合伙人。
曾担任亚宝药业北京研究院制剂研发总监及研究院副院长，负责亚宝药业仿制药国际化项目。
葛博士对FDA有关ANDA仿制药的政策法规演变非常了解，对QbD理念在ANDA研发中的运用熟悉且颇有见地。
杨东博士：华海美国Prinston Pharma制剂研发总监。
扬子江药物研究院原副院长，杨东博士长期活跃在学术界和产业界，对ANDA 制剂开发中QBD理念及DOE设计的运用非常精通。
汤丽娟博士：美国法明乐实验室总裁兼首席科学家。
浙江京新药业制剂国际化业务合作伙伴。
汤博士在高端仿制药和缓控释制剂以及难溶药物产品研发方面经验丰富，对ANDA开发过程中QbD的运用十分熟悉。
值得一提的是，汤博士在文学和艺术方面也有很高的造诣。
褚襄萍博士：上海海翔制剂研发总监，在讨论中担任话题主持。
褚博士现参与海翔药业的制剂国际化业务，在QbD和DOE方面有很多实际运用经验和心得。
陈家松先生： SAS公司高级顾问。
DOE的科学合理应用需要制剂科学知识与经验，和数学统计知识的有机结合。
陈顾问将从数据统计分析的角度给大家回答相关问题。
《基于QbD理念的感冒清热颗粒挥发油提取与包合工艺研究》篇一一、引言感冒清热颗粒作为一种常用的中成药，以其清热解毒、解表散寒等功效广受患者欢迎。
其关键成分之一的挥发油，具有独特的药理活性，对感冒症状的缓解具有重要作用。
因此，挥发油的提取与包合工艺对于保证感冒清热颗粒的药效及质量至关重要。
本研究基于质量源于设计（QbD）的理念，对感冒清热颗粒的挥发油提取与包合工艺进行深入研究，旨在优化工艺流程，提高产品质量。
二、QbD理念概述QbD是一种以产品质量为核心的设计理念，强调从产品开发初期就充分考虑产品的质量、安全性和有效性。
在中药制剂的研发过程中，QbD理念的应用主要体现在对原料药的提取、分离、纯化以及制剂的工艺设计等方面的全面考虑。
在本研究中，我们将QbD理念引入到感冒清热颗粒的挥发油提取与包合工艺中，通过科学的设计和优化，提高产品的质量和稳定性。
三、挥发油提取工艺研究1. 原料选择与预处理：选择优质的中草药原料，进行适当的清洗、干燥和粉碎等预处理，以提高挥发油的提取率。
2. 提取方法：采用水蒸气蒸馏法提取挥发油。
通过单因素试验和正交试验，确定最佳的水蒸气蒸馏温度、时间和次数。
3. 提取条件的优化：在QbD理念的指导下，综合考虑提取温度、时间、溶剂等因素对挥发油提取率及产品质量的影响，通过实验设计优化提取条件。
四、挥发油包合工艺研究1. 包合材料的选择：选择合适的包合材料，如环糊精等，以提高挥发油的稳定性。
2. 包合工艺：通过单因素试验和响应面法等实验设计，确定最佳的包合条件，包括包合温度、时间、包合材料与挥发油的比例等。
3. 包合产物的性质研究：对包合产物进行理化性质、稳定性等方面的研究，评估包合工艺对挥发油性质的影响。
五、实验结果与讨论1. 挥发油提取结果：通过实验设计及优化，确定了最佳的挥发油提取条件，提高了提取率及产品质量。
2. 包合工艺结果：通过单因素试验和响应面法等实验设计，确定了最佳的包合条件，显著提高了挥发油的稳定性。
摘要研究背景：头孢克肟（Cefixime）是口服的第三代头孢类抗生素，是近年来在零售药店渠道中口服抗生素药品销售额最高的药品之一，头孢克肟市场竞争的加剧与制剂厂家的个性需求对头孢克肟原料药的质量提出了多样化的要求。
目前国产头孢克肟原料药质量与进口对比还存在较大差距，主要体现在原料药的稳定性。
研究目的：本文希望通过研究，明确结晶工艺对头孢克肟原料药稳定性的影响。
并对头孢克肟结晶工艺进行工艺变量的评定，从而找出控制产品质量的关键工艺参数组合。
依据对工艺的深入理解设计科学合理的工艺控制空间。
生产中按照所得设计空间进行控制，从而提高产品的稳定性，达到同行业较高质量水平，并提升产品在市场上的竞争力。
研究方法：本文运用质量源于设计（QbD）的理念，通过初步风险评估确定药品关键质量属性（CQA），进一步评定结晶工艺参数对关键质量属性影响，从而确定了关键工艺参数（CPP）。
对结晶温度、稳定剂、养晶pH、晶种、养晶时间等常规工艺参数进行单因素研究分析及多因素实验设计（DOE），采用极差与方差分析的方法对数据进行处理，判断各因素对变量影响的主次顺序，综合评估得出最优方案及方案的工程平均值。
研究结果：多因素实验设计实验结果表明：1）该结晶工艺的关键工艺参数为：结晶温度、稳定剂添加、养晶pH。
2）获得最优产品稳定性的最优组合条件为：结晶温度30-32℃、稳定剂添加0.1-0.13g（以克肟甲酯计算0.5-0.65%），养晶pH2.98-3.04。
研究结论：质量源于设计的理论应用于头孢克肟原料药稳定性研究，初始风险评估为实验设计提供了方向。
DOE的运用，为多因素下确定影响顺序，获得最优参数组合提供了实施路径。
通过结晶工艺设计空间内工艺参数的控制，头孢克肟原料药的稳定性与原有稳定性相比得到了较大程度的提高，达到了同行业先进水平。
关键词：QbD；DOE; 头孢克肟；结晶；稳定性QbD applications in the study of the stability of API—Effect of Cefixime API crystallization process on thestabilityBackground: Cefixime is an oral third generation cepHalosporin antibiotic, and its sale volume has been one of the most highest in retail pHarmacy in recent years. Quality of cefixime has been required for diversification because of the more competitive market and specific character required by the finished product manufacturer. At present, quality of cefixime produced in our country and from import exits a great gap, especially in stability. Objective: through research, clear crystallization process of Cefixime effect on the stability of the drug. And the Cefixime crystallization process variable evaluation, so as to control the quality of the products to find out the key process parameters combination. Then on the basis of process understanding, design scientific and reasonable process control space. According to the production of the design space control, so as to improve the stability of the products, to the same high quality level, and improve the competitiveness of the products on the market.Method: This paper USES quality by design (QbD) concept, through the preliminary risk assessment to determine the critical quality attribute (CQA), and further evaluation crystallization process parameters on the critical quality attributes influence, so as to determine critical process parameter (CPP). On crystallization temperature, stabilizer, raising crystal pH, seeding, raising crystal time waiting for conventional process parameters of single factor analysis and design of experiment (DOE) factors, using range and variance analysis method for data processing, the judgment of each factor to the influence of variable primary and secondary order, comprehensive evaluation to find out the best scheme and plan project mean value.Result: Multi-factors DOE results show that: 1) the crystallization process of the cri -tical process parameters for: crystallization temperature, stability agent added, raising crystal pH. 2) to obtain the optimal product stability of the optimal combination conditions for: crystallization temperature 30-32 ℃, stabilizer add 0.1-0.13 g (in grams of methyl latter calculated0.5-0.65%), crystal pH 2.98-3.04.Conclusion: QbD applied to cefixime drug stability studies, initial risk assessment to provide a direction for the experimental design. DOE use to determine the effects of mul- tifactorial order to obtain the optimal combination of parameters provides implementta- tion path. Through the control of the process parameters in the crystallization process DS,compared to cefixime stability of the API with the original stability has been greatly en- hanced, reached the advanced level of the same industry.Keywords: QbD, DOE,Cefixime, crystallization, stability目录前言 (1)第一章文献综述及背景介绍 (2)1.1质量源于设计（QbD）理论阐述 (2)1.1.1 QbD的起源与目的 (2)1.1.2 实施QbD的主要环节、方法和工具 (2)1.1.3 QbD应用于药品研发 (3)1.2头孢克肟 (4)1.2.1头孢菌素简介 (4)1.2.2头孢克肟作用机制及抗菌活性 (5)1.2.3头孢克肟的临床应用及国内发展概况 (6)1.3 选题背景及研究意义 (7)1.4研究内容 (9)第二章基于QbD理念设计头孢克肟结晶工艺 (11)2.1头孢克肟原料药关键质量属性 (11)2.2 头孢克肟原料药合成工艺与风险评估 (12)2.3头孢克肟结晶工艺风险评估 (13)第三章实验方法 (16)3.1实验试剂及实验仪器 (16)3.1.1实验试剂 (16)3.1.2实验仪器 (16)3.2原料药稳定性研究方法 (17)3.2.1稳定性研究方法 (17)3.2.2 头孢克肟有关物质检测方法 (17)3.2.3 头孢克肟含量检测方法 (17)3.3头孢克肟原料药小试制备 (18)第四章实验结果与数据分析 (19)4.1出晶前工艺控制 (19)4.1.1结晶温度对稳定性的影响 (19)4.1.2 稳定剂对稳定性的影响 (22)4.1.3 养晶pH对稳定性的影响 (26)4.1.4 出晶前工艺控制研究小结 (28)4.2出晶后工艺条件控制 (28)4.2.1 晶种对稳定性的影响 (28)4.2.2 养晶时间对稳定性的影响 (30)4.2.3 出晶后工艺控制研究小结 (31)4.3 结晶多因素影响稳定性研究 (32)4.4 结晶工艺控制参数研究小结 (37)4.5 头孢克肟原料药结晶工艺风险评估更新 (37)4.6头孢克肟原料药结晶工艺生产实施效果验证 (38)第五章结论 (41)第六章讨论 (42)参考文献 (43)致谢 .................................................................................................................... 错误！未定义书签。
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同期：幽侈年４月哆同
额高达１３，９４０万元，同比增长超过１００％，成为众多“小头孢”中的明星产品【８１。
近几年来国内企业依赖成本优势，开展技术革新，整体实力上升，国内头孢克肟原料药生产基本能够满足制剂需求，进口量很少（部分原研厂家进口）。
广东立国制药有限公司、浙江普洛得邦制药有限公司、广州白云山制药厂、山东鲁抗医药股份有限公司、苏州万庆医药有限公司等几大公司是国内头孢类产品的主营公司，其中白云山制药厂和山东鲁抗医药股份有限公司除生产头孢克肟原料药外，还具备下游制剂的生产能力。
国内生产企业增多，不良竞争加剧。
自２００８年起国内头孢克肟原料药市场进入了激烈竞争阶段；与此同时，国外知名品牌如印度兰花等，凭借雄厚的技术实力与过硬的质量标准与国内厂家形成了对峙，内忧外患使得头孢克肟生产领域面临着重重压力。
如何在激烈竞争中立于不败之地，一方面在于降低生产过程中的各类成本，我国大多数制药企业目前还处于低价竞争阶段，成本问题是核心问题。
另一方面在于积极进行工艺技术水平提升，保障产品质量，打造质优价廉的产品才能从根本上提升产品的市场竞争力。
１．３选题背景及研究意义
随着头孢克肟市场竞争加剧，头孢克肟原料药质量问题凸显，尤其以稳定性问题最为显著。
原料药的稳定性与制剂和临床效果关系密切，一般来说，原料药稳定性越好，则意味着制剂的有效期越长。
头孢类药物在遇热、强碱、强酸、紫外线时均可能分解，尤其是高温会加剧降解的速度。
表１一ｌ列出了国内外市场上流通的头孢克肟原料药主要生产厂家产品对照稳定性分析的研究数据。
由数据可知，头孢克肟原料药各厂家产品之间存在较大的质量差距，主要表现在６０。
Ｃ高温条件下加速的质量数据变化。
国内头孢克肟原料药以普洛得邦产品为最优，某公司自产产品较白云山略好，但与普洛存在较大差距。
另外从表中数据还可看出，国内质量较好的生产厂家如普洛得邦也存在着批间差异的问题，与国外厂家（印度兰花）相比，稳定性仍有待提高。
图１－１、１－２、１．３为行业内各厂家产品６０℃加速１０天的含量、单杂、总杂数据对比。
取适量头孢克肟对照样品，加水溶解定量稀释制成每ｌｍｌ中约含ｌｍｇ样品的样品溶液，在沸水浴上加热４５分钟，冷却。
取２０ｕｌ注入液相色谱仪，记录色谱图，按Ｅ异构体、头孢克肟的顺序出峰，Ｅ异构体峰与头孢克肟峰的分离度应符合要求。
含量测定法：取本品适量精密称量，用流动相溶解后定量稀释，制成每ｌｍｌ中大约含０．２ｍｇ的溶液，精密量取２０ｕｌ溶液注入液相色谱仪，按规定时间记录色谱图；另取头孢克肟对照样品适量，按照同法测定。
按外标法计算峰面积，即得含量。
３．３头孢克肟原料药小试制备
取头孢克肟甲酯２０９，纯水７００ｍｌ依次加入１０００ｍｌ四口反应瓶，搅拌，冷阱降温至溶液内温１２～１５。
Ｃ。
加入５％的碳酸氢钠溶液调ｐＨ＝６．０＂－－＇６．５，观察溶液澄清。
继续搅拌降温至５～８℃，加入６Ｎ氢氧化钠溶液２０ｍｌ水解，ＨＰＬＣ监控头孢克肟甲酯残留小于１％，快速加入６Ｎ的盐酸溶液调ｐＨ＝４．６＂－＇４．８中止水解反应。
向反应液中加入日本白鹭活性炭，ＥＤＴＡ．２Ｎａ，搅拌脱色３０分钟。
微孔滤膜过滤，滤液转移至２０００ｍＩ结晶反应瓶。
滤液室温下缓慢搅拌，加入丙酮３８ｍ１搅拌混合均匀。
匀速滴加３Ｎ的盐酸溶液结晶，控制结晶温度在２３，－－．，３２。
Ｃ之间，使用手持式ｐＨ计在线监控ｐＨ值，一调至ｐＨ＝２．８～３．Ｏ，养晶。
继续匀速滴加盐酸溶液，二调ｐＨ至２．４，冰水浴降温至０，－～５。
Ｃ，搅拌养晶２小时。
过滤，丙酮水洗涤，真空抽干。
真空干燥箱保持真空度．０．０９Ｍｐ，干燥温度４０℃，烘干至水分合格。
表４．１４正交实验方差分析表
实验数据分析：
（１）影响因素主次顺序
从表４．１４Ｆ值分析可知，结晶温度对含量、单杂、总杂影响显著；稳定剂对单杂、总杂影响显著，而对含量几乎无影响。
养晶ｐＨ对含量、单总杂均有一定影响。
根据实验结果，计算可得每个因素及各水平下的实验结果总和Ｋ值及其平均值ｋ，各因素的极差Ｒ并根据极差的大小排序，确定各因素对稳定性的影响顺序。
实验指标主次顺序
含量（％）Ａ＞Ｃ＞Ｂ
单杂（％）Ａ＞Ｂ＞Ｃ
总杂（％）Ａ＞Ｂ＞Ｃ
（２）优化工艺条件
优化工艺条件的选择：根据含量、单杂、总杂的不同水平的平均值来确定各因素的优化水平组合。
含量取值为最大值，单总杂取值为最小值。
实验指标优化组合
含量（％）Ａ３８１Ｃ３
单杂（％）Ａ３８１Ｃ３
总杂（％）Ａ３８１Ｃ３。
