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中国十大药害事件最近十年来，各大药害（医疗器械不良）事件屡见于报端。
笔者以一名药学工作者的视角，从其中遴选出危害性大、影响面广的十起事件，尽量以简练的文字构画出每起事件的脉络，系统、客观地展现整个事件的面目，以供关心药政事业的同仁们共同思考。
1、“梅花K”事件（一）事件简介：2001年8月24日，湖南省株洲市药监局接到群众举报：该市多人服用“梅花K”黄柏胶囊中毒住院。
株洲市局感到事态严重，迅速派人赶到市一医进行调查，发现患者服用的问题“梅花K”，均标示“广西半宙制药集团第三制药厂”（后更名为“广西金健制药厂”，以下简称“广西半宙”）生产。
据患者反映，该产品在当地媒体大作宣传，声称能通淋排毒、解毒疗疮，治疗多种女性炎症（夸大宣传）。
许多女性经不住广告诱惑，纷纷到市内药店购买，但服用几天后出现了胃痛、呕吐、浑身乏力等不良症状。
经株洲市药检所抽样检验，检出非法添加的四环素成分，初步认定该“梅花K”系假药。
几日后湖南省在全省范围内封杀“梅花K”黄柏胶囊。
8月31日，国家药监局下发紧急通知，要求在全国范围内立即暂停销售、使用“梅花K”黄柏胶囊。
通知强调，对凡标为“广西半宙”生产的“梅花K”黄柏胶囊一律暂控，批批抽验，除按标准检验外，加做四环素成分的检验。
发现问题药品，立即追查来源和流向。
“梅花K”事件也引起了国务院的高度重视，国务院副总理吴邦国就此事作了重要批示。
经过药监、公安等部门的调查，事件的内幕水落石出。
2000年9月，陕西省咸阳市杰事杰医药科技有限公司负责人程书群和“广西半宙”副厂长方党礼洽谈生产、销售药品黄柏胶囊，为加大药效，双方商定在黄柏胶囊中掺加已经变质过期的盐酸四环素。
2001年1月和4月，由“广西半宙”生产了掺有盐酸四环素的“梅花K”牌黄柏胶囊两箱共18．8万余板，经程书群在这批胶囊说明书上扩大药品功效和适应症、组织外包装后，向湖南等省市销售，致使发生群体性的中毒事件。
湖南省药检所检测表明：由于厂家添加了过期的四环素，其含有的降解产物远远超过国家允许的安全范围，特别是差向脱水四环素，服用后引起肾小管性酸中毒，临床上表现为多发性肾小管功能障碍综合症。
化学药品原料药 化学药品原料药 药理毒理技术要求与问题 药理毒理技术要求与问题(仅代表个人观点) 仅代表个人观点) 程鲁榕 2010.01北京主要内容重 点 二、药理毒理要求与问题三、结语 一、原料药质量对药理毒理的影响1主要内容一、原料药质量对药理毒理的影响 二、药理毒理要求与问题 三、结语药理毒理更关注 - 原料药杂质（有关物质）杂质分类有机杂质：工艺中引入的杂质和降解产物等， 可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性 的。
由于这类杂质的化学结构一般与活性成分 类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物 质 无机杂质：原料药及制剂生产或传递过程中产 生的杂质，这些杂质通常是已知的，如：反应 试剂、配位体、催化剂、重金属等 残留溶剂 ：有机溶剂2原料药的质量是保证制剂质量的基础影响物质： 无关物质 - 能否确认？ 有害物质 - 能否限定？ 可控指标的确认 例如： 对杂质安全性认识及其检测方法的灵敏程度 某些杂质限度的确定缺乏药理毒理数据支持有效安全 风险 ？质控标准能否保证产品的有效/安全？毒性分类：毒性杂质 普通杂质 化学结构分类：如甾体、生物碱、几何异构 体、光学异构体和聚合物… 杂质来源 工艺过程： 合成中未反应完全的反应物及试剂、中间 体、副产物… 降解产物：已知、未知的 反应物/试剂混入：残留金属、有机物…3例： 上海医药(集团)有限公司下属华联制药厂 生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷引 起白血病患者出现下肢疼痛、乏力、行走 困难等感觉和运动功能障碍。
国家卫生部与SFDA调查： 部分批号混入了微量硫酸长春新碱 - 禁 用于鞘内注射,如误入，轻者导致神经功 能受损,重者迅速昏迷死亡,历史上曾有20 多例报告。
化药：1253 （5/6） 不通过：184个（15 %） 补充；496个（40%） 原因之一： 缺少有关物质质控研究 5-羟甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等单糖 化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的 醛类化合物，稳定性差、易分解成乙酰丙 酸和甲酸或发生聚合反应 毒性：对人体横纹肌及内脏均有损伤4了解杂质的毒性 有机锗临床：过量可引起肾功能损伤,肾小管上皮细胞 质明显空泡形成；肝门静脉轻度浸洞和中度脂肪 变性、血清肌酐升高、肌肉损伤、死亡等 动物实验：1个月：红细胞数显着减少；血液生 化指标改变；血糖和肌酐明显增加,雄性大鼠肾 功能轻度障碍。
鞘内注射甲氨蝶呤致发热等不良事件分析
王晓丹;李宝笙;李泽辉
【期刊名称】《天津药学》
【年(卷),期】2005(17)6
【摘要】鞘内注射化疗药物可引起神经毒性反应,其发生与药物质量有一定关系.我院在2005年2月17日-3月3日期间行鞘内注射甲氨蝶呤时,有11例患者集中出现神经毒性症状.本文探讨了鞘内注射甲氨蝶呤不良事件发生的原因及处理方法,供临床医师和药师借鉴.
【总页数】2页(P35-36)
【作者】王晓丹;李宝笙;李泽辉
【作者单位】中国医学科学院血液病医院,天津,300020;中国医学科学院血液病医院,天津,300020;中国医学科学院血液病医院,天津,300020
【正文语种】中文
【中图分类】R969.3
【相关文献】
1.鞘内注射甲氨蝶呤致化学性脑膜炎临床分析 [J], 邓建中
2.鞘内注射甲氨蝶呤致严重化学性脑膜炎四例分析 [J], 丁现超;邓建中;夏玉彬;张琰;孟君霞;李新刚
3.鞘内注射甲氨蝶呤致剥脱性皮炎临床分析 [J], 杨晓哲;李志春
4.白血病甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统并发症的分析 [J], 夏云金;万楚成
5.甲氨蝶呤与阿糖胞苷鞘内注射致严重不良反应1例 [J], 计雅纯;祁骏升
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鞘内注射甲氨蝶呤致神经系统毒性反应1例
赵立双;郝长来
【期刊名称】《山东医药》
【年(卷),期】2006(46)19
【摘要】患者男，30岁，确诊急性早幼粒白血病5个半月。
已行3次全反式维甲酸（ATRA）口服。
2次砷剂静脉用药交替化疗。
2006年4月11日，在院外继续口服ATRA40mg／d，近1月，患者间断周身关节疼痛，双侧颌下可触及肿大淋巴结（最大直径0．8cm）入院。
测体温36．8℃．脉搏88次／min，呼吸16次／min，血压130／80mmHg。
4月12日10：30分缓慢鞘注生理盐水2ml＋阿糖胞苷50mg＋地塞米松10mg＋甲氨蝶呤10mg，经过顺利，术中、术后未诉不适，嘱其去枕平卧1h。
19：00患者周身乏力明显，双下肢肌肉无力明显，双足不能背屈。
【总页数】1页(P65)
【作者】赵立双;郝长来
【作者单位】承德医学院附属医院,河北,承德,067000;承德医学院附属医院,河北,承德,067000
【正文语种】中文
【中图分类】R9
【相关文献】
1.1例大剂量甲氨蝶呤化疗联合Om-maya囊鞘内注射治疗中枢神经系统淋巴瘤病人的护理 [J], 杜红娣;王晓雪;张爱;
2.大剂量甲氨蝶呤致神经系统毒性反应死亡2例 [J], 钱江潮;王菊香;周海霞;李原;阮积晨;章佳珠
3.阿糖胞苷与甲氨蝶呤致中枢神经系统毒性反应1例 [J], 黄国平
4.大剂量甲氨蝶呤对神经系统毒性反应的研究进展 [J], 沈向梅;何雯;张瑛;李玲
5.白血病甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统并发症的分析 [J], 夏云金;万楚成
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2007年药物不良反应事件回顾1、头孢曲松钠的安全使用问题2007年2月25日，国家食品药品监督管理局（SFDA）发出紧急通知，指出头孢曲松钠（ceftriaxone sodium）与含钙溶液同时使用可产生不良事件，甚至可导致新生儿或婴儿死亡。
通知要求修订头孢曲松钠说明书中的警示语和注意事项，令各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局立即执行。
2007年7月5日，美国食品与药物管理局（FDA）和罗氏公司又共同发布信息，提醒医疗卫生人员注射用头孢曲松钠的说明书已经更新。
2007年9月11日，FDA再次发布信息，指出该产品说明书的更改内容涉及禁忌证、警告、注意事项、不良反应及用法和用量等内容。
2007年11月9日FDA再次要求相关企业修改注射用头孢曲松钠的说明书。
2、静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加2007年1月4日至8日，北京朝阳医院检验科朱佐民发现临床送检的标本中丙肝抗体阳性率显著上升，同时还发现多例标本出现在短期内丙肝抗体由阴性转为阳性的异常情况。
2007年1月9日确认这些异常情况与上述送检住院患者都曾注射过广东佰易药业有限公司批号为20060620（5g/支）的丙种球蛋白有关。
卫生部、SFDA调查后于2007年1月23日通报，认定此问题系广东佰易药业非法购入受污染血浆导致静注人免疫球蛋白携带了丙肝抗体所致。
3、甲磺酸培高利特撤市2007年3月29日，美国FDA发表公告，因为多巴胺2受体激动剂——甲磺酸培高利特（pergolide mesylate）导致心脏瓣膜病（VHD），批准其自动撤出美国市场。
截止2006年12月31日，全球共发生272例VHD。
截止2006年12月31日，中国约有1万例患者曾处方该药，但未见VHD，仅有胃肠道反应报告。
但考虑到可能的危险，SFDA决定自2008年1月1日起停止该药在中国销售。
4、马来酸替加色罗撤市2007年3月30日，FDA发表公告，治疗肠易激综合征（IBS）的药物马来酸替加色罗（tegaserod maleate）因可诱发致命性严重心血管不良反应（包括心肌梗死、不稳定性心绞痛和脑卒中），批准其自动停产并暂停销售。
甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应研究分析【摘要】目的：观察分析甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应及对应处理措施，总结其应用的安全性及临床意义。
方法：选取我院2009年10至2011年10月34例甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应的患者，对其临床病历资料进行统计学分析。
结果：34例不良反应中以急性化学性脊神经根炎发生率最高，占61.8%（21/34），急性化学脑膜炎次之，占23.5%（8/34），再者是视神经炎，占11.8%（4/34），白质脑病，占2.9%（1/34），急性化学性脊神经根炎发生率与其它不良反应发生率比较存在显著差异（P＜0.05），具有统计学意义。
34例患者在出现不良反应症状后在数小时内缓解，占32.4%（11/34），持续在数天后逐步缓解，占50.0%（17/34），经对症治疗后留下不同程度的后遗症，占11.8%（4/34），不良反应症状严重，经治疗后无效，并且继续进展，死亡，占 5.8%（24/34）。
结论：甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应主要是由于直接毒性作用、特异质反应、药物变态反应、医源性因素、药物质量的因素所引起，一旦出现此类不良反应，应立即停药并及时进行积极对症治疗，处于急性期可采取营养神经及对症治疗结合，处于恢复期可加以康复锻炼进行改善。
【关键词】甲氨蝶呤鞘内注射神经系统不良反应甲氨蝶呤(Methotrexate，MIX)属于一种抗叶酸的代谢性药物，也是细胞周期的特异性药物，是通过在细胞周期中的S期发挥药理作用。
临床上通常以大剂量的甲氨蝶呤(HD-MTx)用于缓解恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia，ALL)，降低白血病的细胞耐药性，并有效延长其生存期，但应用HD-MTX治疗的过程中会引起不同程度的不良反应[1]，是临床上一直争议的话题。
主要不良反应包括：神经毒性、肾毒性、肝毒性、胃肠道反应、骨髓抑制等。
而MIX鞘内注射则有一定的神经毒性，本文通过观察分析甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应及对应处理措施，总结其应用的安全性及临床意义如下：1 资料与方法1.1一般资料选取我院2009年10至2011年10月34例甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应的患者，对其临床病历资料进行统计学分析。
