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Chapter 5 DNA damage and repair1.主要内容1）诱变2） DNA损伤3） DNA修复4.教学要求：1）熟悉DNA损伤的原因、类型2）掌握DNA修复的方式5.1Mutagenesis5.2DNA damage5.3DNA Repair5.1 Mutagenesis （诱变）•…5.1.1The reasons of mutation•5.1.2Types of mutations5.1.3Mutagens （诱变剂）5.1.4mutagenesis （诱变）5.1Mutagenesis （诱变）Mutation （突变）=Permanent, heritable alteratioins the base sequence of a DNA molecule（是DNA碱基序列水平上永久性的、可遗传的变化）5.1.1The reasons of mutationSpontaneous errors（自发性错误）：in DNA replication or meiotic recombination Mutagen （诱变物）： A consequence of the damaging effects of physical or chemical mutagens on DNAMutagen= mutation causing agent• Essentially all mutagens are carcinogens（致癌物）Most carcinogens are mutagens5.1.2Types of mutations• Multisite（多位点）：-Cause gross（严重的）chromosome abnormalities（畸形）；-Involve large regions of DNA ；-Arise during meiosis（在减数分裂期发生）・Point mutations （点突变）-Involve only one or a few nucleotides ；-Arise during DNA replication-Require two errors ：1）An error during DNA replication；2）Failure to correct that errorTypes of point mutationsInversions: ACBDEFDuplications ABCDEEFDeletions: ABCD-FInsertions: ABCDSEFSubstitutions: ATCDEFTypes of point mutationsThe phenotypic effect of point mutation （点突变的表型效应）•Missense mutation（错义突变）：碱基序列的改变引起了产物氨基酸序列的改变。
DNA损伤反应与DNA的修复（一）DNA损伤的后果很严重，所以生物进化出了各种修复手段，针对不同类型的损伤。
真核生物的DNA修复主要有4种类型：核苷酸切除修复（NER）、碱基切除修复（BER）、错配修复（MMR）和双链断裂修复（DSBR）。
真核生物的四种DNA修复类型。
Prog Neurobiol. 2011NER可切除大片段的DNA损伤，BER可修复个别碱基的损伤，MMR用于修复碱基的错配，而DSBR又包括两种机制：非同源末端连接（NHEJ）和同源重组（HR）。
NHEJ直接连接断端而不需要模板，HR使用完整的姐妹染色单体作为修复模板。
多数DNA修复用的蛋白在平时不会大量表达。
例如很多修复途径需要核酸内切酶，但内切酶同时也可以降解核酸，造成额外的损伤，所以只有在需要时才会大量合成。
其它与修复相关蛋白的表达以及活性也同样需要一个调控机制。
另一方面，修复会涉及DNA合成、染色质重塑等过程，需要足够的核苷酸、还原力、甲基和乙酰基供体等，所以这个调控机制还要负责启动代谢重编程，以提供代谢方面的支持。
DNA损伤修复需要代谢支持。
Front Oncol. 2018这种调控机制由DNA的损伤触发，引起细胞内的一系列相关反应，统称为DNA损伤反应（DNA damage response，DDR）。
DDR识别损伤，然后启动级联反应，根据损伤程度决定细胞命运。
如果损伤严重到难以修复，细胞会进入凋亡甚至坏死；如果损伤轻微并可修复，细胞继续存活并启动修复程序。
DNA损伤反应调控细胞命运。
Cancer Biol Ther. 2015DDR从两个方面对需要修复的细胞进行调整：一方面通过激活DNA损伤检查点阻止细胞进入有丝分裂期，直至修复完成；另一方面则激活并协调各种修复途径，以及诱导代谢重编程。
一般认为，DDR中起主导作用的是三个PI3K相关激酶（PIKK）家族的激酶：DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）、毛细血管扩张性共济失调症突变激酶（ATM），以及ATM和Rad3相关激酶（ATR）。
