注射用曲妥珠单抗生物类似药临床试验指导原则

生物类似药研发与评价技术指导原则
生物类似药研发与评价技术指导原则主要包括以下几个方面：
1. 类似药的选择：选择目标类似药的指定标准，例如相似性和可比性等。

这些标准应基于药物的相同活性成分、相似的药理学和药代动力学性质，以及相似的安全性和有效性等方面。

2. 研发过程：确保类似药的研发过程与原创药相似，包括药物的生产工艺、质量控制、药物稳定性等方面。

同时，应关注类似药与原创药的差异，例如生物等效性或临床等效性的要求。

3. 相关性评估：进行包括体内和体外评估在内的相关性评估，以确定类似药与原创药之间的相似性和可比性。

体内评估如药物吸收、分布、代谢和排泄等方面的研究，体外评估如药物的化学结构分析和药物动力学模拟等方面的研究。

4. 临床试验：进行类似药的临床试验，以评估其安全性和有效性。

临床试验的设计应符合药物相关法规的要求，并与原创药的临床试验相似。

同时，应对类似药的适应症、用量和给药途径等进行评估。

5. 药物质量控制：建立适当的药物质量控制标准和方法，确保类似药与原创药在质量上的可比性和稳定性。

质量控制包括对药物的化学和物理性质、药效和安全性等方面进行测试和监控。

6. 监督与管理：建立健全的监督与管理机制，确保类似药的质量和效果符合要求。

监督与管理包括对类似药的研发、生产和
销售等环节进行监管，以确保类似药的质量和可比性。

以上是生物类似药研发与评价技术指导原则的一般内容，具体指导原则可能会根据不同国家或地区的法规和标准进行调整。

⾸个国产曲妥珠单抗获批！中国⽣物类似药百花齐放8⽉14⽇，复宏汉霖曲妥珠单抗（HLX02）正式获得国家药品监督管理局批准上市，商品名为汉曲优®。

今年7⽉27⽇，欧盟委员会（EC）已正式批准HLX02在欧盟的上市销售申请，商品名为Zercepac®。

汉曲优®成为⾸个由中国企业开发、⽣产和上市的Herceptin®（曲妥珠单抗）⽣物类似药，也是⾸个成功登陆欧盟的“中国籍”单抗⽣物类似药，开辟了中国医药企业参与单抗⽣物类似药“世界杯”⽐赛的先河。

继去年2⽉国内⾸个⽣物类似药利妥昔单抗注射液汉利康®（HLX01）获批上市之后，复宏汉霖拥有了第2款进⼊商业化阶段的产品。

国内获批上市的⽣物类似药基于适应症外推，汉曲优®同时获批原研全部3个适应症根据我国现⾏的《⽣物类似药研发与评价技术指导原则》以及药品注册管理办法，⽣物类似药在临床开发时可以采⽤“适应症外推”的策略来缩减研发成本和周期，但是要求外推的适应症应当与开展⽐对试验的适应症具有相同的临床相关病理机制、作⽤机理以及靶点，并且外推的适应症应当是原研产品已经在国内批准上市的适应症。

汉曲优®此次获批了与原研产品Herceptin在中国完全相同的3个适应症，包括HER2阳性早期乳腺癌、HER2阳性转移性乳腺癌和HER2阳性转移性胃癌。

从管线产品的开发进度上看，复宏汉霖⽬前已经在⾎液肿瘤（⾮霍奇⾦淋巴瘤）和实体瘤（乳腺癌、胃癌）都有了商业化阶段的产品，这也将为复宏汉霖的其他肿瘤产品HLX04（贝伐珠单抗，III期完成）、HLX10（PD-1单抗，III期）、HLX07（EGFR单抗，II期）的商业化推⼴打下基础。

⾃动进⼊医保，降低患者⽀付负担乳腺癌在我国⼥性恶性肿瘤中的发病率和死亡率分别居第1位和第5位，2019年新增病例约为30.4万，占⼥性恶性肿瘤发病的17.10%，呈现上升的趋势。

HER2突变阳性率在乳腺癌中⼤约为20%。

生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)生物类似药的研发与评价技术指导原则（试行）近年来，生物药快速发展并在治疗一些疾病方面显示出明显的临床优势。

随着原研生物药专利到期及生物技术的不断发展，生物类似药的研发有助于提高生物药的可及性和降低价格，满足群众用药需求。

为规范生物类似药的研发与评价，推动生物医药行业的健康发展，制定本指导原则。

生物类似药的研发与评价应当遵循本指导原则，并应符合国家药品管理相关规定的要求。

本指导原则所述生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。

生物类似药候选药物的氨基酸序列原则上应与参照药相同。

对研发过程中采用不同于参照药所用的宿主细胞、表达体系等的，需进行充分研究。

本指导原则适用于结构和功能明确的治疗用重组蛋白质制品。

对聚乙二醇等修饰的产品及抗体偶联药物类产品等，应慎重考虑。

本指导原则所述参照药是指已获批准注册的，在生物类似药研发过程中与之进行比对试验研究用的产品，包括生产用的或由成品中提取的活性成分，通常为原研产品。

研发过程中各阶段所使用的参照药，应尽可能使用相同产地来源的产品。

临床比对试验研究用的参照药，应在我国批准注册。

对比对试验研究需使用活性成分的，可以采用适宜方法分离，但需考虑并分析这些方法对活性成分的结构和功能等质量特性的影响。

按生物类似药批准的产品原则上不可用作参照药。

生物类似药研发是以比对试验研究证明其与参照药的相似性为基础，支持其安全、有效和质量可控。

每一阶段的每一个比对试验研究，均应与参照药同时进行，并设立相似性的评价方法和标准。

研发可采用逐步递进的顺序，分阶段证明候选药与参照药的相似性。

根据比对试验研究结果设计后续比对试验研究的内容。

对前一阶段比对试验研究结果存在不确定因素的，在后续研究阶段还必须选择敏感的技术和方法设计有针对性的比对试验进行研究，并评价对产品的影响。

生物类似药的研发和评价应当遵循一致性原则。

关于印发新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年版）的通知国卫办医函〔2018〕821号各省、自治区、直辖市及新疆生产建设团卫生计生委：为规范新型抗肿瘤药物临床应用，我委组织原国家卫生计生委合理用药专家委员会牵头制定了《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年版）》（可在我委官方网站“医政医管”栏目下载）。

现印发你们，请认真组织学习，贯彻执行。

该指导原则将定期修订更新，指导临床合理应用抗肿瘤药物。

附件：新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年版）2018年9月14日（信息公开形式：主动公开）新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年版）目录第一部分新型抗肿瘤药物临床应用指导原则抗肿瘤药物临床应用的基本原则一、病理组织学确诊后方可使用 (01)二、基因检测后方可使用 (02)三、严格遵循适应证用药 (04)四、体现患者治疗价值 (04)五、特殊情况下的药物合理使用……………………………………………………………六、重视药物相关性不良反应………………………………………………………………抗肿瘤药物临床应用管理05 05一、医疗机构建立抗肿瘤药物临床应用管理体系 (06)二、抗肿瘤药物临床应用实行分级管理 (09)三、细胞或组织病理学诊断 (10)四、培训、评估和督查 (10)第二部分各系统肿瘤的药物临床应用指导原则呼吸系统肿瘤用药一、吉非替尼 (12)二、厄洛替尼 (14)三、埃克替尼 (15)四、马来酸阿法替尼 (16)五、奥希替尼 (17)六、克唑替尼 (18)七、贝伐珠单抗 (20)八、重组人血管内皮抑制素 (21)九、盐酸安罗替尼 (21)十、塞瑞替尼…………………………………………………………………………………十一、纳武利尤单抗…………………………………………………………………………22 24消化系统肿瘤用药一、瑞戈非尼 (26)二、甲苯磺酸索拉非尼 (28)三、曲妥珠单抗 (29)四、甲磺酸阿帕替尼 (29)五、苹果酸舒尼替尼 (30)六、甲磺酸伊马替尼 (31)七、依维莫司 (32)八、贝伐珠单抗 (33)九、西妥昔单抗 (35)血液肿瘤用药一、甲磺酸伊马替尼 (37)二、达沙替尼 (39)三、尼洛替尼 (39)四、利妥昔单抗 (40)五、西达本胺 (42)六、伊布替尼 (43)七、硼替佐米 (45)八、来那度胺 (46)九、沙利度胺 (48)十、芦可替尼 (49)泌尿系统肿瘤用药一、依维莫司 (50)二、甲苯磺酸索拉非尼 (51)三、苹果酸舒尼替尼 (52)四、阿昔替尼 (52)五、培唑帕尼 (53)乳腺癌用药一、曲妥珠单抗 (54)二、甲苯磺酸拉帕替尼 (56)皮肤及软组织肿瘤用药一、甲磺酸伊马替尼 (58)二、维莫非尼 (59)三、依维莫司 (60)头颈部肿瘤用药一、尼妥珠单抗 (62)二、甲苯磺酸索拉非尼 (63)第一部分新型抗肿瘤药物临床应用指导原则为规范新型抗肿瘤药物临床应用，提高肿瘤合理用药水平，保障医疗质量和医疗安全，维护肿瘤患者健康权益，特制定新型抗肿瘤药物临床应用指导原则。

乳腺癌用药曲妥珠单抗 trastuzumab制剂与规格：注射剂：440mg（20ml）/瓶适应证：1.复发转移性乳腺癌：本品适用于HER2阳性转移性乳腺癌，单药用于已接受过多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或多西他赛等化疗药物联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。

2.乳腺癌辅助治疗：本品适用于肿瘤直径＞0.5cm的HER2阳性可手术乳腺癌的辅助治疗；对肿瘤直径＜0.5cm 浸润性乳腺癌，需要结合其他因素考虑是否使用。

曲妥珠单抗一般不与蒽环类药物联合使用，但可序贯使用；可与紫杉类及其他（环磷酰胺、卡铂等）化疗药物合用，还可与放疗、辅助内分泌治疗同时使用。

3.乳腺癌新辅助治疗：与化疗联合新辅助治疗，继以辅助治疗，用于局部晚期（包括炎性）的HER2阳性乳腺癌。

术后继续使用曲妥珠单抗总疗程为1年。

合理用药要点：1.在接受曲妥珠单抗治疗前，应在有资质的病理实验室进行HER2检测，HER2阳性患者方可应用曲妥珠单抗治疗，HER2阳性的定义为IHC3+和/或FISH阳性。

2.与蒽环类药物同期应用须慎重，可能增加心肌损伤，严重者会发生心力衰竭，应序贯使用或分别使用。

3.临床实践中要对既往史、体格检查、心电图、超声心动图LVEF基线评估后，再开始应用曲妥珠单抗，使用期间应每3个月监测LVEF。

若患者有无症状性心功能不全，监测频率应更高。

出现下列情况时：（1）LVEF较治疗前绝对值下降大于等于15%。

（2）LVEF低于正常范围并且较治疗前绝对数值下降大于等于10%，应暂停治疗，并跟踪监测LVEF结果，如4～8周内若LVEF回升至正常或LVEF较治疗前绝对值小于等于10%，可恢复使用曲妥珠单抗。

LVEF 持续下降（大于8周），或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停用曲妥珠单抗。

4.多项临床研究证实，HER2阳性转移性乳腺癌患者，在其他化疗药物或内分泌药物治疗时，联合曲妥珠单抗可进一步增加临床获益。

5.曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性乳腺癌，也有证据证实继续使用曲妥珠单抗的临床获益。

核准日期：修改日期：注射用恩美曲妥珠单抗说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名：注射用恩美曲妥珠单抗商品名：赫赛莱® 英文：Kadcyla®英文名：Trastuzumab Emtansine for Injection汉语拼音：Zhusheyong Enmei Qutuozhu Dankang【成份】活性成份：恩美曲妥珠单抗恩美曲妥珠单抗是一种靶向HER2的抗体－药物偶联物（ADC），含有人源化抗-HER2 IgG1曲妥珠单抗，该抗体通过稳定的硫醚连接体MCC（4-[N-马来酰亚胺甲基]环己烷-1-羧酸酯）与微管抑制药物DM1（美坦辛衍生物）共价结合。

分子量：约148,781 Da。

赋形剂：琥珀酸、氢氧化钠、聚山梨酯20、蔗糖。

【性状】注射用恩美曲妥珠单抗是白色至类白色无菌冻干粉饼，供静脉输注用。

【适应症】赫赛莱单药适用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

【规格】100 mg/瓶；160 mg/瓶。

【用法用量】为防止用药错误，使用前应检查西林瓶标签，以确保正在制备和使用的药物为赫赛莱（恩美曲妥珠单抗），而非曲妥珠单抗。

本品仅限于在具有丰富癌症治疗经验的医疗专业人员的监督下使用。

接受本品治疗的患者应确认为HER2阳性肿瘤，HER2阳性定义为免疫组化（IHC）评分为3+，或原位杂交法（ISH）或荧光原位杂交法（FISH）比率≥2.0。

该检测必须在专业实验室进行，以确保结果的可靠性。

有关检测性能和解释的完整说明，请参阅相关HER2检测分析说明书。

换用其他任何生物药品时需获得处方医生的同意。

本品须由专业医疗人员复溶和稀释，并采用静脉输注给药（参见【用法用量】中的“使用、处理和处置的特殊说明”）。

不得静脉推注或快速静脉注射。

给药方案本品推荐剂量为3.6 mg/kg，采用静脉输注给药，每3周一次（21天为一个周期）。

注射用曲妥珠单抗Trastuzumab 汉语拼音：Zhu She Yong Qu Tuo Zhu Dan Kang【警示语】警告：心功能不全，输注反应，肺部反应和胚胎毒性心功能不全：曲妥珠单抗会导致亚临床和临床心力衰竭，其发生率和严重程度在曲妥珠单抗合并蒽环类抗生素治疗的患者中最高。

在给予曲妥珠单抗治疗前以及治疗过程中需对左心室功能进行评估。

在临床显著的左心室功能下降转移性乳腺癌患者和辅助治疗患者中，应停止曲妥珠单抗治疗。

输注反应；肺部反应曲妥珠单抗会导致严重的输注反应和肺部反应。

有报道发生致命的输注反应。

大多数情况下，症状发生在曲妥珠单抗输注过程中或24 小时内。

对于发生呼吸困难或临床显著的低血压患者，应当立即停止输注曲妥珠单抗，并对患者进行监控直至症状完全消失。

发生过敏、血管性水肿、间质性肺炎或者急性呼吸窘迫综合征的患者应停止输注。

胚胎毒性：孕期使用曲妥珠单抗会导致羊水过少及其造成肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡。

【成份】活性成分：曲妥珠单抗。

曲妥珠单抗是一种重组DNA 衍生的人源化单克隆抗体，是由悬养于无菌培养基中的哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢细胞CHO)生产的，纯化过程包括特定的病毒灭活和去除步骤，采用的是用亲合色谱法和离子交换法。

稀释液为含1.1%苯甲醇的20ml 灭菌注射用水（以下称稀释液）。

赋形剂：L-盐酸组氨酸，L-组氨酸，α,α-双羧海藻糖，聚山梨醇酯20。

【性状】每瓶含浓缩曲妥珠单抗粉末440mg，为白色至淡黄色冻干粉剂。

配制成溶液后为无色或淡黄色澄清或微乳光色溶液，供静脉输注用。

溶解后曲妥珠单抗的浓度为21mg/ml。

【适应症】转移性乳腺癌：本品适用于HER2阳性的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。

早期乳腺癌：本品适用于HER2阳性的早期乳腺癌：●接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的单药辅助治疗。