2019年慢乙肝中国防治指南.ppt

抗病毒治疗的适应证

抗病毒治疗的适应证包括：

HBV DNA≥105拷贝/ml（HBeAg阴性者为≥104拷 贝/ml） ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应 ≤10×ULN，血总胆红素水平应＜2×ULN


如ALT＜2×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI评 分≥4分，或≥G2炎症坏死



生化学指标治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善 可每3个月1次 病毒学标志治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、 抗-HBe和HBV DNA 根据病情需要，检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指
抗病毒治疗：慢性HBV携带者和非活动性 HBsAg携带者

对慢性HBV携带者，应动员其做肝组织学检查，如肝组 织学显示Knodell HAI ≥4，或≥G2炎症坏死者，需进行 抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者 ，建议暂不进行治疗 非活动性HBsAg携带者一般不需治疗
对HBV DNA阳性但低于1105拷贝/ml者，经监测病情 3个月，HBV DNA仍未转阴，且ALT异常，则应抗病 毒治疗(III)

抗病毒治疗： HBeAg阳性慢性乙肝患者（续）



普通IFN a 5 MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，一般 疗程为6个月(I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长 。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6个月无应答者，可改用其 他抗病毒药物 PegIFN a-2a 180 g，每周1次，皮下注射，疗程1年(I) 。剂量应 根据患者耐受性等因素决定 拉米夫定 100 mg，每日1次口服。治疗1年时，如HBV DNA检测 不到 (PCR法) 或低于检测下限，ALT复常，HBeAg转阴但未出现 抗-HBe者，建议继续用药，直至HBeAg血清学转换，经监测2次 ( 每次至少间隔6个月)，仍保持不变者可以停药(II)，但停药后需密切 监测肝脏生化学和病毒学指标 阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定 (II)。 恩替卡韦 0.5mg (对拉米夫定耐药患者为1mg)，每日1次口服。疗 程可参照拉米夫定

推荐意见10：HBeAg阳性CHB患者采用PegIFNα抗病毒治疗。治疗24周时，若 HBV DNA下降< 2 lgIU/mL且HBsAg定量> 20 000 IU/mL，建议停用PegIFNα治疗， 改为NAs治疗（A1）。有效患者治疗疗程为48周，可以根据病情需要延长疗 程，但不宜超过96周（B1）。
比，TAF在保持抗病毒疗效的同时可减轻肾脏毒性，但是TAF治疗肝衰竭的 临床证据尚不足。
• 肝衰竭患者恢复后，抗病毒治疗应长期坚持。
HBV相关肝细胞癌患者
推荐意见25：HBV相关肝细胞癌患者，若HBsAg阳性，建议应用恩替卡韦、TDF 或TAF进行抗病毒治疗(A1)。
• HBsAg阳性而HBV DNA阴性的肝细胞癌患者接受肝脏切除、肝动脉化学治疗
药物的选择与疗程
推荐意见11：HBeAg阴性慢性感染者采用恩替卡韦、TDF或TAF治疗，建议 HBsAg消失且HBV DNA检测不到后停药随访（A1）。
推荐意见12：HBeAg阴性CHB患者采用PegIFNα抗病毒治疗。治疗12周时，若 HBV DNA下降<2 lg IU/mL，或HBsAg定量下降<1 lg IU/mL，建议停用PegIFNα治疗， 改为NAs治疗（B1）。有效患者治疗疗程为48周，可以根据病情需要延长疗程， 但不宜超过96周（B1）。
中国乙型肝炎防治指南-2019年版
推荐意见5： 鼓励在不涉及入托、入学和入职的健康体格检查中或就医时， 进行HBsAg、抗-HBc和抗-HBs筛查； 对高危人群、孕妇、接受抗肿瘤（化学治疗或放射治疗）或免 疫抑制剂或直接抗HCV药物治疗者、HIV感染者，筛查HBsAg、 抗-HBc和抗-HBs，对均阴性者，建议接种乙型肝炎疫苗（B1）。
若继续妊娠应换用TDF治疗（C2）。 推荐意见19：妊娠中后期HBV DNA定量＞2×105 IU/mL，在充分沟通并知情同意 的基础上，可于妊娠第24～28周开始应用TDF或替比夫定抗病毒治疗（A1）。建 议免疫耐受期孕妇于产后即刻或1～3个月停药。应用TDF治疗，母乳喂养不是禁 忌证（C2）。停药后应至少每3个月检测肝生物化学和HBV DNA等指标，直至产 后6个月，发生肝炎活动者应立即启动抗病毒治疗（A2）。

致性） 3.ALT持续或反复异常。 成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎（小三阳），这些患者可进展
为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC。
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自然史
并不是所有感染HBV者都经过以上四个期，新生儿 时期感染HBV，仅少数(约5%)可自发清除HBV，而 多数有较长的免疫耐受期，然后进入免疫清除期。 但青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期， 而直接进入免疫清除期（急性起病），他们中的大 部分可自发清除HBV(约90%～95%)，少数(约5%～ 10%)发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。
cccDNA半寿 (衰) 期较长，很难从体内彻底清除（乙肝病毒 顽固性的原因）。
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乙肝病毒DNA复制示意图
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流行病学
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流行病学－传播途径
HBV是血源传播性疾病，主要经血(如不安全注射等)、母婴 及性接触传播。
由于对献血员实施严格的HBsAg筛查，经输血或血液制品引 起的HBV感染已较少发生。
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预防
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乙肝疫苗接种普遍开展后 青少年的HBsAg阳性率显著下降
12 10
8 6 4 2 0
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11.3
9.7 10.2
11.5
9.6
9.9
9.3
8.2 8.1
8.3
5.4
1992 2006
8.0 7.6
3.2
1.0
1.4
1~ 5~ 10~ 15~ 20~ 30~ 40~ 50~ 年龄 (岁)
经破损的皮肤粘膜传播，主要是由于使用未经严格消毒的医 疗器械、侵入性诊疗操作和手术，不安全注射特别是注射毒 品等;其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外 暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播。

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四、预防

传播途径预防 - 大力推广安全注射(包括针刺的针具)，对牙科器 械、内镜等医疗器具应严格消毒；严格防止医源 性传播；理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具 应严格消毒；注意个人卫生，不共用剃须刀和牙 具等用品；进行正确性教育；对HBsAg阳性孕妇， 应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘 的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会



S基因变异可导致隐匿性HBV感染,HBsAg阴性
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根据HBV全基因序列差异≥8%或S区基因序列差异 ≥4%，目前HBV分为A-H八个基因型。各基因型又可 分为不同亚型。我国主要是B和C IFN治疗HBV应答率：A＞D，B＞C，A、D＞B、C基因型 是否影响核苷类似物的疗效尚未确定 准种：以一优势株为主的相关突变株病毒群
HBsAg(-)，HBV NDA(+) 代偿期 失代偿期
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分为活动期/静止期
五、临床诊断
㈠ 慢性乙型肝炎 - HBeAg阳性慢性乙型肝炎： 血清HBsAg、HBV DNA 和HBeAg阳性，抗-HBe阴性，血清ALT持续或反复 升高，或肝组织学检查有肝炎病变 - HBeAg阴性慢性乙型肝炎： 血清HBsAg和HBV DNA 阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，血清 ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变
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四、预防

意外暴露HBV后预防 - 血清学检测：立即检测HBsAg、抗-HBs、ALT等， 并在3和6个月内复查
- 主动和被动免疫：如已接种过乙肝疫苗，且已知 抗-HBs≥10mIU/ml者，可不进行特殊处理。如未 接种过疫苗或虽接种过疫苗但抗-HBs＜10mIU/ml 或抗-HBs水平不详，应立即注射HBIG200-400IU， 并同时在不同部位接种第1针乙肝疫苗20g，于1 和6个月后分别接种第2针和3针乙肝疫苗各20g

• IFN治疗HBV应答率：A＞D，B＞C，A、D＞B、C基因 型是否影响核苷类似物的疗效尚未确定
• 准种：以一优势株为主的相关突变株病毒群
• 65℃10h、煮沸10min或高压蒸气均可灭活HBV
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二、流行病学
• 全球20亿曾感染HBV，慢性HBV感染者3.5亿 • 我国属 HBV 感染高流行区，一般人群 HBsAg阳性率
级别
定义
Ⅰ
随机对照试验
Ⅱ-1
非随机对照试验
Ⅱ-2
队列或病例对照分析研究
Ⅱ-3
多时点病例系列分析，结果明显的非对照试验
Ⅲ
权威的观点及描述流. Hepatology,2004,39:1147-1171
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一、病原学
电镜下HBV颗粒
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HBV携带者 HBeAg(+)/ 抗-HBe(-) HBV DNA +++ ALT – 肝活检 -
HBeAg(+)慢乙肝 HBeAg(+)/ 抗-HBe(-) HBV DNA ++ ALT/AST +++ 肝活检 +++
非活动或 低复制期
非活动状态 HBsAg携带者 HBeAg(-)/ 抗-HBe(+) HBV DNA ALT/AST 肝活检 -
为9.09%，接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg 阳性率分别为4.51%和9.51%
• HBV 主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和黏膜 及性接触传播；日常工作或生活接触一般不会传染 HBV ；经吸血昆虫传播未证实
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慢性乙型肝炎防治指南
中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病分会
2005.12
背景
慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一，严重危害人民健康 为进一步规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分
会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家，在参考国内外最新研 究成果的基础上，按照循证医学的原则，制订了《慢性乙型肝炎防治指 南》。推荐意见所依据的证据共分为3个级别5个等次 ，以括号内斜体 罗马数字表示。
➢ 病毒学指标，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、 HBeAg、抗-HBe和HBV DNA
➢ 每3个月检测1次甲状腺功能，血糖和尿常规等指标 ➢ 定期评估精神状态，尤其是对出现明显抑郁症和自杀倾
向的患者，应立即停药并密切监护。
抗病毒治疗的监测和随访：核苷（酸）类似物
治疗前应检查：
➢ 生化学指标包括ALT、AST、胆红素、白蛋白等
➢ 病毒学标志治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、 抗-HBe和HBV DNA
➢ 根据病情需要，检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指
抗病毒治疗：慢性HBV携带者和非活动性 HBsAg携带者
对慢性HBV携带者，应动员其做肝组织学检查，如肝组 织学显示Knodell HAI ≥4，或≥G2炎症坏死者，需进行 抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者 ，建议暂不进行治疗
➢ 病毒学标志包括HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或 水平
➢ 根据病情需要，检测血常规、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等
➢ 有条件的单位治疗前后可行肝组织学检查
治疗过程中应对相关指标定期监测和随访，以评价疗效 和提高依从性：
➢ 生化学指标治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善 可每3个月1次

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慢性乙型肝炎的总体治疗目标
最大限度地长期抑制HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、 HCC 及
其并发症的发生
从而改善生活质量和延长存活时间
首要目标是最大限度地长期抑制HBV。
治疗的总体目标
2005年中国慢乙肝防治指南1
慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除 HBV，减轻 肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、 肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。
(3)
如ALT <2 ×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI ≥4，
或炎症坏死≥G2，或纤维化≥ S2。
(4) 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗
抗病毒治疗的一般适应证
对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，
亦应考虑给予抗病毒治疗
HBV DNA + + +
ALT
年龄
2 2
慢乙肝防治指南不断更新
美国消化协会治疗规范9 APASL12 AASLD6 美国消化协会治疗规范5 AASLD2 APASL1 EASL4 APASL3 美国消化协会治疗规范11 中国指南15 AASLD AASLD10
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中国指南8
APASL7
EASL13
2000 2001
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
1.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348～357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16

10
抗病毒治疗的适应证
根据患者的血清HBV DNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度综合评估
对HBeAg+患者，发现ALT水平升高后，建议观察3～6个月，如未发生自发性HBeAg血清学 转换，可建议考虑抗病毒治疗。
HBV DNA 治疗
HBeAg+患者：
HBV DNA ≥20 000 IU/mL （相当于105copies/mL） HBeAg-患者： HBV DNA ≥2 000 IU/mL
2006年全国乙型肝 炎血清流行病学调查
1 2
表明，我国1-59岁一
般人群HBsAg携带率 为7.18%。据此推算， 我国有慢性HBV感染 者约9300万人，其中 CHB患者约2000万例。
根据2014年全国血清流行病学调查结果
在预防方面仍然重视对新生儿的疫苗接种
1.Xia GL, Liua CB, et al. Int Hepatol Commun 1996;5:62–73. 6 2.Liang X,Bi S,et al.Vaccine.2009 Nov 5;27(47):6550-7. doi: 10.1016
9
治疗终点
理想的 终点
HBeAg+与HBeAg-患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或 不伴HBsAg血清学转换
满意的 终点
HBeAg+，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴 有HBeAg血清学转换； HBeAg-，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常
基本的 终点
如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学 应答（HBV DNA检测不到）
10.治疗目标 11.抗病毒治疗的适应证 12. 普通IFNα 和PegIFN-α 治疗 13. NAs治疗和监测 14. 抗病毒治疗推荐意见及随访管理 15. 特殊人群抗病毒治疗推荐意见 16. 待解决的问题

《慢性乙型肝炎防治指南》（2019年更新版）临床肝胆病杂志 2019 , 31 (12)：1941-60
慢乙肝治疗终点
理想 终点
• HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或 不伴HBsAg血清学转换
满意 终点
• HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有 HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和 ALT复常
HBsAg阳性母亲的哺乳(B1)
推荐意见4•： 对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种量(如
60μg)和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种1针60μg 或3针20μg乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后 1~2个月检测血清中抗HBs，如仍无应答，可再接种1针 60μg重组酵母乙型肝炎疫苗(A1)
《慢性乙型肝炎防治指南》（2019年更新版）临床肝胆病杂志 2019 , 31 (12)：1941-60
慢乙肝临床诊断
• 既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和(或)HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染
HBsAg HBsAb HBeAg HBeAb HBcAb HBV DNA ALT/AST 肝组织学
《慢性乙型肝炎防治指南》（2019年更新版）临床肝胆病杂志 2019 , 31 (12)：1941-60
慢乙肝治疗目标
• 最大限度长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤 维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其 他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间
• 在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的 临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、 并伴有ALT复常和肝脏组织病变改善