清洁验证计算实例

生产设备清洁后取样方法和检验方法验证方案目录1．概述2．目的3．验证小组成员与职责3.1验证小组成员3.2验证小组职责4. 验证正文4.1 验证前确认4.2 验证方法描述4.3 验证内容4.3.1检测方法验证部分4.3.2综合回收率验证5.偏差总结6.再验证情况7.补充与修定8.评价与结论9.附录1.概述生产过程中所用的生产设备均可能有残留物遗留，为了最大程度的避免由于上一批次生产产品的残留影响下一批次或其他品种，故必须对生产所用的设备进行清洁。

清洁后要对该清洗方法进行取样检测残留量。

一般通常的取样方法为棉签擦拭法和淋洗法。

2.目的本验证方案的目的是考察清洗验证涉及取样过程和所用检测方法的过程，是对人员取样操作、残留物转移、测试过程的考察，考察项目最低定量限、线性、综合回收率等。

3. 验证小组成员与职责3.1验证小组成员组长：xxx组员：xxx、xxx3.2验证小组职责组长：质量副总经理xxx，负责批准验证方案和验证报告。

组员：xxx，参与验证方案的制定，对验证操作过程监督检查，收集验证资料和数据，参与起草验证方案和验证报告。

组员：xxx，负责参与验证方案的制定，对所取样品进行化验，收集数据并报告结果，审核验证报告。

组员：xxx，负责审核验证方案，审核清洁验证方案和报告，协助验证方案的实施，并审核验证报告。

4. 验证正文4.1验证前确认棉花/棉签材质：棉签紫外分光光度计编号：校验有效期□接受□不接受天平编号：校验有效期□接受□不接受批号：4.2 检测方法描述4.2.1检测过程结构中含有很强的紫外吸收官能团，如双键的苯环等，故可采用紫外分光光度法。

1cm比色皿，在合适的最大的吸收波长处，以甲醇为空白，测定样品溶液的吸收度。

根据测得的吸收度来计算样品残留的量。

4.2.2贮备液的配制取对照品约10mg，精密称定，置于200ml容量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，混匀，得贮备液（50μg/ml）。

4.2.3计算测定时同时进行对照品的测定，根据朗伯比尔定律，按下列公式计算：A样C样=×C对A对A：分别为样品和贮备液的吸收度C：分别为样品和贮备液的溶液浓度4.3 验证内容4.3.1检测方法验证部分为了保证清洗验证和日常清洗结果的可靠性，故对本方案采用的紫外分析方法考察了最大吸收波长确定、最低检测限/定量限、线性和范围、精密度、回收率。

-清洁验证（五篇模版）第一篇：-清洁验证********注射液********(设备名称)清洗验证方案验证(/代替验证)编号：YZ-**-**上海XXXXXXX公司二○XXX年**月**日一、概述根据GMP要求，每次更换品种要认真按清洁规程对设备、容器进行清洁和消毒。

生产设备清洁是指从设备表面（尤其是直接接触药品的内表面及各部件）去除可见及不可见物质的过程，这些物质包括活性成分、辅料、清洁剂、润滑剂、微生物及环境污染物等。

***(设备)是****(产品或剂型)生产的必备设备，位于本厂车间****(工序)的通用设备。

为评价该设备清洁规程的效果，需对其清洗过程进行验证。

内容说明：内容应该包括验证设备的用途、设备放置场所、本验证的目的用途，仅需简要介绍即可。

二、验证目的***(设备名称)清洗验证是采用化学分析和微生物检测方法来检查设备按清洁规程清洁后，设备上残留的污染物量是否符合规定的限度标准，证明本设备清洁规程的可行和可靠，从而消除了换品种设备清洗不彻底造成残留物对下一个生产药品污染的发生，有效地保证药品质量。

通过该验证试验，评价本公司****(药品或剂型)****(工艺)按清洁规程****进行清洁后的清洁效果能稳定达到预定要求。

三、验证范围1.设备：****(设备)，位于*****房间。

内容应该包括验证设备的名称、型号、放置场所、在产品生产工艺中的用途 2.待验证药品品名：****(药品)内容应该包括验证产品的药品名称及其选择依据。

四、验证所需具备的条件1、验证所需文件清洁程序SOP No.JDJS-内容说明：包括本验证过程中需要参考的文字资料(主要包括现有的生产操作、分析操作等有关工作中的SOP等)。

2、验证所需的仪器设备内容说明：包括本验证过程中采样、分析测试需要使用的仪器设备。

3、所需的其他物件取样工具取样溶剂五、验证要求与内容在生产****(药品名称)后按清洁规程SOP *****实施清洁。

复方氨基酸注射液生产清洁验证残留限度推算以10 ppm为标准计算单位面积的残留量。

假设残留物均匀分布在设备内表面。

计算过程10 ppm =10 μg/ml ≅ 10 mg/kg某产品日常生产最小批量：2500L ≅ 2500kg 每批产品生产接触总面积S= 20m2，(配制系统 19 m2和灌封机1 m2)每批总残留量（产品中所有氨基酸组分残留到下批产品中的总量）：=10 mg/kg x 2500 kg=25000 mg单位面积残留量限度:=25000 mg/20m2=1250 mg/m2=12.5 mg/100cm2取安全因子F=10，最后的残留限度=1.25 mg/100cm2氯雷他定片剂生产清洁验证残留限度推算以最低日治疗剂量的1/1000为标准计算单位面积的残留量。

假设残留物均匀分布在设备内表面。

最小批量：10kg最低日治疗剂量（MTDD)=每天最少给药片数x含量/片（mg)=1片x10mg/片=10mg每天最大服用量 (LDSD)=每天最多给药片数x重量/片（mg)=1片x87mg/片=87mg相关设备内表面积9制粒机：8000cm29烘干机：50000cm29整粒机：1000cm29V形终混机：10000cm29压片机：1000cm2设备总表面积：70000cm2计算过程产品残留允许的最低限度= MTDD (mg) x 1/1000 x 1/LDSD(mg) = 10x10-3(mg)/87(mg)换算成每公斤B产品中A产品残留量=10x10-3x106(mg)/87(kg)=104(mg)/87(kg)下批最小批量为10(kg)，则活性物质总残留量=104(mg)/87(kg)*10(kg)=105/87(mg)因生产设备总面积为70000(cm2)，则单位面积残留限度L =105/87(mg)/70000(cm2)=1.64mg/100cm2。

清洁残留限度原理和计算公式解析清洁验证在制药生产过程中起着重要作用， 其是防止药品污染和交叉污染的重要控制措施， 目的是确保共线生产产品之间不会产生交叉污染， 影响产品正常药理学作用。

01残留的举例要讲述药物残留，我想先以一个例子作为代入：芝麻炒饭我们都做过炒饭，假设炒饭需要加芝麻，我们把黑芝麻粒看作是炒锅的残留物，当我们加入米饭进行翻炒时，我们假设炒饭结束后，黑芝麻粒在炒饭操作的过程中被均匀分散到炒饭中。

这时我们需要将炒饭等量分给几份给顾客，但是这几个顾客都不太喜欢炒饭中有太多的芝麻，比如一碗米饭（假设是200g)不能有超过2g的芝麻粒，那么在下一次炒饭时，我们就需要根据顾客的数量以及米饭的数量，确定我一开始应该放多少g的芝麻才不会引起顾客的不适。

药物的残留限度也和以上举的例子是一样的道理，只是芝麻粒转变成了药物残留，炒锅转变成了生产设备，米饭转变成了拟生产的产品，顾客转变成了用药对象。

02药物残留原理和意义要想了解药物残留限度的计算公式，我们先了解药物在生产过程中残留的方式，以及其所产生的实际意义，可以帮助我们更好的理解计算公式和应用。

对于清洁验证中的残留限度，一般主要针对的是共用设备的直接接触设备内表面的活性药物残留。

1、A生产后残留于设备内表面所表达的是上一生产产品(A产品）生产结束后的活性药物残留，默认均匀的分布（考虑到清洁验证最差条件，实际以最难清洁部位，最大残留量的位置计）千生产过程中物料所接触的设备内表面。

2、A的所有残留全部被带入B中然后在下—产品(B产品）生产时，物料在接触与A产品共用的设备内表面，将A产品的API残留全部（实际可能不全部带入，但清洁验证按最差情况考虑）带入B产品的物料（按1批计）中，此时也是默认均匀的分散在B产品的物料中。

3、被带入B中的残留均匀分散通过生产成型均匀分布在每一个单位剂量的B产品中。

4、患者服用B时吸入A患者在服用B产品时，会将残留千B产品的A产品活性药物也同步吸收，如果A的活性残留量较大，B 产品的单位剂量中所残留的A产品活性残留也就越高。

清洁验证方案清洁验证是确保产品或设备达到一定卫生标准的过程。

在某些行业，如食品加工、医疗设备等，清洁验证是非常重要的。

下面是一个清洁验证方案的示例。

1. 确定清洁指标：首先，需要确定清洁的标准和指标。

这可以包括微生物水平、残留化学物质的含量等。

根据不同的行业和产品，确定适当的指标。

2. 制定清洁程序：制定一个适当的清洁程序。

这包括使用适当的清洁剂、清洁工具和方法。

确保清洁程序能够彻底清除污染物，并达到指定的清洁指标。

3. 设计清洁验证试验：根据产品或设备的特性，设计适当的清洁验证试验。

试验应该包括适当的样本采集和测试方法。

确保试验能够准确地衡量清洁程度。

4. 进行清洁验证试验：根据设计的试验方案，进行清洁验证试验。

确保试验的过程严格按照设计的方案进行。

采集样品，并使用适当的方法进行测试。

5. 分析试验结果：分析试验结果，根据指定的清洁指标来评估清洁程度。

如果试验结果满足指标要求，那么产品或设备就通过了清洁验证。

如果试验结果不满足指标要求，则需要重新考虑清洁程序和方法。

6. 记录和报告：记录清洁验证试验的结果，并形成报告。

报告应包括试验方法、结果和评估。

这些记录和报告可以作为追溯和证明清洁验证过程的文件。

7. 定期进行清洁验证：清洁验证不是一次性的过程。

产品或设备应定期进行清洁验证，以确保其持续满足卫生标准。

制定一个适当的计划，以便定期进行清洁验证。

清洁验证是确保产品或设备达到卫生标准的重要步骤。

通过制定适当的清洁程序和进行清洁验证试验，可以确保产品或设备的卫生效果。

这不仅有助于保护消费者的健康，还有助于提高产品质量和信誉。

因此，清洁验证是必不可少的过程。

ISPE 指南RISK-mapp (第1版2010年） ADE （mg/天）=NOAEL (mg/kg/天)×BW （kg ）UFc (综合不确定因子)×MF （修正因子）×pk （药代动力学调节因子）EMA 指南（2014年）PDE （mg/天）=NOAEL (mg/kg/天)×BW （kg ）F1（物种间推断因子）×F2（个体间差异因子）×F3（短期重复剂量毒性研究的因子）×F4（毒性如致癌致畸致毒情况下可能试用的因子）×F5（未建立无效水平应用的可变因子）ISPE 指南RISK-mapp (第2版2017年）PDE 或ADE （mg/天）=POD (mg/kg/天)×BW （kg ）AFc (综合调整因子)×MF （修正因子）×pk （药代动力学调节因子）ASTM 组织E3219部HBEL 推导（2020年） ADE （mg/天）=POD (mg/kg/天)×BW （kg ）Ft (综合调整因子)×PK-AF （累积因子）×α（接触途径的生物利用度）说明：POD 为人某途径给药最低剂量，且为成人则BW 不纳入。

◆ PK-AF 计算◆ A:适用于研究的给药时间表是间歇性的，或者研究的时间太短而无法达到稳态浓度，如果临床文档中未提供1、PK-AF=11-e-0.693/t 1/2*t ：(e 自然对数，t 给药时间间隔；t 1/2为药物消除半衰期;药代动力学房室模型评估)2、PK-AF=1.44*t 1/2t3、凯尔方程假设一阶动力学，并提供一个修正因子来反映人类的代谢率，生物蓄积和正常的排泄机制4、还可以通过使用规定的剂量间隔(以天为单位)每日平均剂量来计算PK-AF 。

例如，如果每周一次给药，则PK-AF 为7 B 、 如果PoD 给药间隔达到稳态浓度，则通常不需要PK-AF ◆ α（PK-ABS ）计算1、α=FHBEL /FPoDFPoD =研究中使用的给药途径的生物利用度分数（如口服0.2FHBEL =建立HBEL 的给药方式的生物利用度分数.（如IV 静脉为1.0），则α为5 2、如果已知人类口服生物利用度，则可以使用生物利用度范围的平均值。

双氯芬酸钠精烘包清洁验证方案方案编号：方案制定方案审核方案批准验证小组人员名单目录1.设备清单----------------------------------------------2.验证目的-------------------------------------------------3.验证时间-------------------------------------------------4.验证所需文件列表-----------------------------------------5.人员培训情况---------------------------------------------6.清洁验证部位的确定---------------------------------------7.清洁程序-------------------------------------------------8.取样方法----------------------------------------------9.检测方法---------------------------------------------10.接受标准--------------------------------------------11.偏差及变更处理--------------------------------------12.再验证----------------------------------------------13.验证结果分析与评价----------------------------------14.附件------------------------------------------------1.设备清单2.验证目的验证×××设备、×××设备、×××设备、×××设备按照其批准的清洁方法进行清洁后，能够有效地除去产品残留，达到预先确定的限度，从而达到对下批产品无影响。

取样方法回收率实验研究1.取3个内底表面积为314cm 2已清洁的不锈钢盘，备用。

2.配制 100 ml 、 mg/ml 的原料药无水乙醇溶液。

量取3份，25ml/份，分别加入3个不锈钢盘中，振荡使溶液在内底表面分布均匀，在20～40℃下放置1小时，使溶剂自然挥发完全。

3.采用棉球擦拭法取样：将3克脱脂棉均分成3份，1克/份。

将三份棉球分别放入三个150ml 的具塞三角瓶中，分别加入20ml 无水乙醇，然后用镊子夹住棉球，轻压，逼出多余的无水乙醇，按照图示方法取样。

4.取样位置：选择不锈钢盘内底表面取样，取样面积50cm 2。

5.擦拭时，将棉球用镊子夹紧，按在取样表面上，平稳而缓慢的擦拭取样表面，擦拭过程应覆盖整个表面。

翻转棉球，让棉球的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动的方向垂直（见棉球擦拭取样示意图）。

6.擦拭完成后，将棉球放入具塞三角瓶，塞好塞子密封。

用同法共取三个样品。

一起送至化验室。

7.样品检测和回收率计算8.样品检测和回收率计算：将取样棉球进行过滤，取其滤液为供试品液。

精密量取步骤2配置的溶液，置10ml 量瓶中，用流动相稀释至刻度作对照液，精密量取对照液和供试液10ul 注入液相色谱仪，计算取样回收率。

HPLC 检测的样品浓度=20⨯⨯⨯对对样稀释倍数A C A =对对样A C A ⨯50cm 2涂布量=ml ×25ml/314cm 2×50cm 2=10mg 50cm 2取样量=HPLC 检测的样品浓度×20ml公式：回收率=50cm 2取样量/50cm 2涂布量X100%=A 样/A 对×100% 结果计算：回收率=评价人： 日期：。

药物研发完成小试研究以后，进入预中试或者中试生产阶段，这一阶段通常需要在药厂完成，并遵守GMP关于设备的使用和清洁要求，清洁符合标准的基本原则是证明清洁方法能够去除污染物或将污染降低至可接受的水平。

当单品种单独生产线时，只要目视洁净就可以，当多产品共线生产时，则需要考虑上一品种在下一品种中的残留，因为这些残留可能产生副反应或者毒副作用。

所以在进行清洁验证前要计算允许残留限度（即检验清洁是否合格的标准），有三个比较常用的计算残留的方法，分别是基于毒理的限度、基于浓度的10ppm的限度和基于最低日治疗剂量的千分之一的限度。

1、基于毒理的限度标准2、基于浓度的10ppm的限度标准3、基于最低日治疗剂量的千分之一的限度标准在计算清洁限度的时候需要注意所讨论产品的日标准治疗剂量（有效成分）和下一产品的日标准治疗剂量（制剂）的区别，例如某制剂规格2ml:200mg，日治疗剂量20mg/kg，成年标准体重50kg，那么日标准治疗剂量（有效成分）为20mg/kg×50kg=1000mg，日标准治疗剂量（制剂）为1000mg÷200mg×2ml=10g。

清洁限度确定以后，进行清洁方法验证，可根据《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》和《中国药典2020年版》9101 分析方法验证指导原则等制定验证内容，验证指标主要包括专属性、检测限、定量限、线性与范围、仪器精密度、重复性、中间精密度、准确度、溶液稳定性和耐用性。

1.溶液配制：1.1空白溶液：水1.2空白棉签溶液：取2个棉签放入具塞试管中，精密加入水10ml，密封，超声10分钟，取超声后溶液过滤即得。

1.3对照品溶液：精密称取xxxx对照品xxmg，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为擦拭限度对照品溶液。

1.4供试品溶液：精密称取xxxx（含量约为100%）约xxmg，置于100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，在10*10cm的区域均匀涂布0.5ml，待溶剂挥干后，用2个棉签擦拭，每个棉签分别先横向蛇形擦拭，再翻转棉签纵向蛇形擦拭，之后将2根擦拭棉签放入具塞试管中，精密加入水10ml，密封，超声10分钟，取超声后溶液过滤即得。