TNFa拮抗剂诱发结核1例报道并文献复习

肿瘤坏死因子-α在结核病免疫中的研究进展摘要】肿瘤坏死因子-α是一种具有广泛生物学效应的多功能细胞因子，近年来在结核病免疫机制日益受到重视。

研究表明，TNF-α促进巨噬细胞抗结核免疫；参与结核病调节Th1型免疫反应；与结核性肉芽肿的形成和维持；在结核感染中的双重作用；本文收集相关文献，就肿瘤坏死因子-α在结核病免疫中的研究进展做一综述。

【关键词】肿瘤坏死因子-α结核分枝杆菌免疫【中图分类号】R392 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）09-0058-02结核病是结核分枝杆菌（Mtb）引起的慢性传染病，是国际公认的三大传染病之一，据WHO统计，全世界有1/3的人口感染Mtb，每年约有200万结核病患者死亡[1]。

从免疫学的观点看，结核病是一种与免疫反应密切相关的免疫紊乱性疾病[2]。

近年来，随着细胞和分子免疫学的研究进展，有关细胞因子（CK）在结核病免疫发病中的作用有了广泛的深入研究。

其中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）倍受关注，国内外大量相关研究表明TNF-α在控制Mtb感染中具有重要作用。

本文将近几年来有关结核病免疫与TNF-α研究进展进行综述。

1 TNF-α及其生物学特性1.1 TNF-α TNF-α主要由活化的单核巨噬细胞产生，另外树突状细胞（DC）、T 淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞等多种免疫细胞也可表达，一些其他类型的组织细胞内如内皮细胞、心肌细胞、神经组织细胞等也可以产生TNF-α[3]。

表明TNF-α可能与多器官组织生理功能或疾病相关。

细菌的脂多糖和其他成分以及白细胞介素-1可刺激细胞TNF-α的表达[3]。

细胞合成的TNF-α首先为Ⅱ型跨膜蛋白形成的同源三聚体，称膜结合型TNF-α（mTNF-α）,其胞外部分经TNF-α转化酶（TACE）水解切割，从而产生可溶性TNF-α（sTNF-α）[4]。

1.2 TNF-α的生物学活性 TNF-α是一种多效性炎性细胞因子，除了引起肿瘤坏死作用外还可介导炎症反应以及调节免疫应答，参与细胞的生长、分化、增殖、活化、募集和细胞凋亡等反应，并与TB感染、感染性休克、癌症、恶病质、糖尿病、类风湿性关节炎和炎性肠炎等多种疾病的免疫发生机制相关[5]。

肿瘤坏死因子拮抗剂(TNF-α)治疗强直性脊柱炎临床不良反应观察Tumor Necrosis Factor (TNF-alpha) Treatment of Ankylosing Spondylitis Clinical Adverse Reactions Observed/XU Gang.//Medical Innovation of China，2012，9(28):037-038【】Objective：To learn about the common and the rare adverse reactions taking place in the clinical treatment of ankylosing spondylitis with tumor necrosis factor (TNF) antagonist.Method：50 cases of patients were enrolled in this group receiving TNF antagonist (the product used in this group was Etanercept from Shanghai CP Guojian Pharmaceutical Co，Ltd) for treating ankylosing spondylitis.In addition，the incidence of adverse reactions and the common reverse reactions were observed.Result：Of the 50 patients received TNF antagonist for treating ankylosing spondylitis，first-dosage adverse reactions occurred in eight cases and medium or long-term adverse reactions occurred in 5 cases.Conclusion:The usage of biological agent in the treatment of ankylosing spondylitis is considered as a safe and efficaciousapproach，in which the occurrence and management of the adverse reactions should be concerned.First-author’s address:The Central Hospital of Xuzhou Datun Coal and Electricity Company，Xuzhou 221611，Chinadoi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.28.021强直性脊柱炎(AS)是一种慢性炎症性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，并可伴发关节炎表现，严重者可发生脊柱畸形和强直。

我国结核病高危人群筛查与防控进展我国2013 年登记的新发肺结核患者近90万例，是仅次于印度的结核病高负担国家[1] 。

2014年11月20日世界卫生组织（WHO发布了《潜伏性结核感染管理指南》（以下简称《指南》）[2] 作为2015 年以后结核病控制的战略指南，呼吁世界各国重视潜伏性结核，特别是呼吁对高危人群开展结核病筛查和治疗管理，以更好地应对结核病对人类的威胁。

本文主要是对我国近年来开展的高危人群结核病筛查与防控进行综述。

1 高危人群的界定结核菌感染广泛存在，但真正能发展成为结核病的仅占众多感染者的5%- 10%[3],我们把受结核菌（TB）感染后容易发展成为结核病的人群称为高危人群[4] 。

按照斐宁[5] 对《指南》的要点解析，WH酹结核病的高危人群分成三类：第一类人群包括结核病人的密切接触者、艾滋病病毒（HIV）感染者、接受肿瘤坏死因子（TNF拮抗治疗的患者、肾透析患者、器官移植者和矽肺患者，该类人群今后必须接受结核病筛查；第二类人群包括可能暴露于结核病的人群（如监狱服刑人员、学校、抗结核一线工作人员、移民、流浪者等）和流动人口，此类人群需要考虑进行结核病筛查；第三类人群为其他人群，包括糖尿病患者、酗酒、吸烟、低体重人群等，WHOI义这类人群为“在资源条件许可的情况下进行结核病筛查”，不作为推荐筛查的人群。

2 第一类高危人群的结核病筛查进展2.1肺结核患者密切接触者肺结核患者中以传染性肺结核患者为主要传染源，传染性肺结核又以涂阳肺结核患者为主。

研究发现，涂阳肺结核患者的密切接触者中有15%能检出TB 感染阳性，且有2%的阳性接触者迅速发病[6] ；而经过制订预防用药方案、通风、隔离等干预措施对肺结核患者密切接触者进行干预之后，成功减少结核病的传播，进一步证实肺结核患者密切接触者的发病高危性[7] 。

高翠南[8] 、程俊[9] 等人对涂阳肺结核患者密切接触者的研究结果表明：不同地区涂阳肺结核患者密切接触者的结核病检出率不同，除受当地结核病疫情影响外，还受各地使用的筛查方法、对象界定不一致有关联，另外与各地的经济条件、文化、民俗等因素也密切关联。

肿瘤坏死因子拮抗剂(TNF-α)治疗强直性脊柱炎临床不良反应观察目的：了解接受肿瘤坏死因子拮抗剂治疗强直性脊柱炎临床常见不良反应及少见不良反应。

方法：本组选取了50例强直性脊柱炎患者接受肿瘤坏死因子拮抗剂(本组均选用上海中信科健公司产品益赛普)治疗，同时观察不良反应发生率及常见不良反应症状。

结果：接受肿瘤坏死因子拮抗剂治疗的50例患者发生首次不良反应的有8例，中长期不良反应5例。

结论：生物制剂治疗强直性脊柱炎是安全有效的，但应注意不良反应的发生及处置。

强直性脊柱炎(AS)是一种慢性炎症性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，并可伴发关节炎表现，严重者可发生脊柱畸形和强直。

本病男女发病之比约为2~3:1。

肿瘤坏死因子拮抗剂能够靶向拮抗AS炎症因子释放，迅速缓解病情，甚至能够阻止其影像学进展。

故其治疗AS患者起效迅速，疗效确切。

但是亦应该重视其不良反应监测[1]。

1资料与方法1.1一般资料本研究组50例患者中，男40例，女10例，年龄25~35岁，病程2~8年，均符合AS纽约分类诊断标准。

1.2治疗方法TNF-α拮抗剂包括英夫利西单抗静脉给药，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白、依那西普、阿达木单抗均为皮下注射。

治疗方案：50例患者均予以依那西普25 mg，每周2次，皮下注射。

排除合并用非甾体抗炎药及和传统的改善病情抗风湿药物(DMARDS)的患者，均签署知情同意书，承诺使用依那西普治疗同时不再擅自使用及更换其他药物。

给药前排除活动性结核、慢性肝炎、急慢性感染、全身各脏器功能病变者[2]。

1.3首次用药不良反应观察轻度：头痛、皮疹、眩晕、皮肤瘙痒、恶心；中度：发热、皮肤过敏、心悸、呼吸困难、胸痛、腹痛、血压升高；重度：寒颤伴高热、头痛伴视物模糊、心悸伴血压升高。

应用益赛普治疗AS后注射部位皮肤反应较常见，但无需药物治疗，一般可自行缓解[3]。

1.4中长期用药不良反应观察感染性炎症(肺炎、尿路感染、中耳炎、结核复发)和神经系统病变(反应迟钝，由患者自述)以及有报道甚至罕见恶性肿瘤(本组未发现)[4]。

ＴＮＦ－α测定对结核性胸膜炎的诊断价值摘要目的：探討肿瘤坏死因子（TNF-α）测定对诊断结核性胸液的价值。

方法：采用双抗体夹心ELISA法对结核性及癌性胸液TNF-α测定。

结果：结核性胸膜炎组TNF-α与恶性胸腔积液组差异有显著性（P＜0.01）。

对诊断结核性胸膜炎的敏感性是85.3%，特异度是83.3%。

结论：TNF-α测定对结核性胸膜炎的诊断具有一定临床意义。

关键词结核性胸液诊断资料及方法2006年12月～2007年12月的64例胸液标本为吉林大学第一医院呼吸科、肿瘤科及长春市传染病医院住院患者标本，并明确诊断。

64例病例随机分为两组。

结核性胸膜炎组34例，其中男20例，女14例，年龄18～67岁。

诊断标准：①有结核中毒症状；②伴有肺部结核病灶；③胸水为渗出性改变；④抗结核治疗2～4周有效，且胸水吸收快；⑤痰涂片或痰培养找到结核杆菌；⑥胸水中找到抗酸杆菌；⑦胸膜活组织检查病理有典型的结核改变。

恶性胸腔积液组30例，其中男23例，女7例，年龄47～73岁，均经病理学或细胞学检查明确。

健康对照组20例，均系健康工作人员。

检测方法：采用酶联免疫吸附法（ELISA），严格按试剂盒所附说明进行操作。

具体步骤：①设标准曲线的TNF-α标准浓度（500、250、125、62.5、31.25、15.60pg/ml）；②加入已按要求倍数稀释的TNF-α标准液和标本100μl至相应孔内，用封板胶纸封住反应孔。

室温（20～25℃）120分钟；③按洗涤方法洗板；④除空白孔外，每孔加按说明要求稀释的生物素标注的二抗100μl，封住板孔。

室温（20～25℃）90分钟；⑤按洗涤方法洗板；⑥除空白孔外，每孔加已按要求稀释的酶联物100μl，封住板孔。

室温（20～25℃）30分钟；⑦按洗涤方法洗板；⑧每孔加底物A、B（各1滴或50μl/孔）避光10～30分钟，视显色情况灵活掌握；⑨每孔加终止液50μl，即刻在450nm酶标仪测定标本的吸光度，画出标准曲线，由标准曲线算出标本的TNF-α水平。

【DOI]8.3969/f.issn.167)/454.949).46.417罕少见病例A24单倍剂量不足）例并文献复习尹美娜，张东风，刘福娟作者单位：959051石家庄，河北省儿童医院肾脏免疫科通信作者：张东风,E-mail：i2f7812@【关键词】A24单倍剂量不足;TNFAIP3基因；自身炎性反应性疾病;诊断;治疗【中图分类号】R596.I【文献标识码】B患儿，男2岁，主因关节疼痛7周入院。

7周前患儿双膝关节疼痛，伴晨僵,无肿胀，家长。

4周发热2ft 高39.5t,当地医院查血WBC14.5x80/L,红细胞沉降率59 mmh,给予“阿莫西林维酸钾”静脉滴注，治疗3d,患儿体温正常，膝关节疼。

）周前患儿双膝关。

2d前出肘关活动受限。

关声:双侧膝关节t上囊滑膜增厚，左侧膝关节t上囊，双腕关肌腱局部腱鞘稍增厚;包绕左肘关节周围滑膜增厚，右肘关节少量积液。

患儿第2胎第2产，出生体质量3.4kg o既往反复口腔溃疡病史（每年发病5~6次），疼时轻时重，自行外用药物（具）,持续3~4d可愈合。

近）年患儿肛周反复溃疡，外用药膏（具体不详），3~5d好转，无外生殖器溃疡，大便3~5次/天，外观常，患儿母亲溃疡病史，未就医。

:T 36.3T：,P98次/miy,R22次/min,BP86/64mmHg,身高128 cm,体质量20kg,BMI13.4kg/m7。

颈部及腹股，及数个肿大结。

、甲床稍苍白，左颊黏膜可见2个小溃疡;腹下）c叫脾肋下9cm，质软边锐，无压痛。

双膝、双腕、双肘关节,2，颈部后旋转受限。

查血常规示WBC14.5x147/L,N89.1%,Hb87g/L,PLT 519x87/L；CRP88.04mg/L；便常规WBC6~7/HPF,RBC3-5/HPF；便钙卫蛋白>）804|xg纤I<204^g/g）；慢性炎性肠病谱、皮肤针刺试验阴性。

红细胞沉降率18mm/h；CA5.68 g/L,IgG10.56g/L；RF H x83U/L,肝肾功能、ASO、抗ds-DNA 、ANA、CCP、HLA-B27、ANCA均正常。

以TNF-α为靶点的大分子拮抗药物及其质控方法研究进展王光裕 高凯 王军志*中国食品药品检定研究院卫生部生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室，北京100050摘要：类风湿关节炎、克罗恩病、强直脊髓炎等自身免疫病危害着全球上亿人民的生活，这些疾病的主要病因都是TNF-α的异常升高，本文主要阐述了以TNF-α为靶点的几种生物治疗药物的基本结构和治疗疾病的药学作用机制，并对该类药物进行质量控制的项目和相关技术方法进行了简要介绍。

关键词：肿瘤坏死因子抗体融合蛋白结构分析糖基化Progess in research on Therapeutic Monoclonal Antidedbody against TNF-α and its quality control methodWANG Guang-yu，GAO Kai，WANG Jun-zhi*(National Institutes for Food and Drug Control, Beijing 100050, China) Abstract: Rheumatoid arthritis，Crohn’s disease and Ankylosing spondylitis are autoimmune diseases that endanger the lives of the people of the world's hundreds of millions of people, a major cause of these diseases is overexpression of TNF-α.This review mainly discussed the basic structure and pharmacologic mechanisms to autoimmune diseases of several biotherapeutics against TNF-α in market.Also,we introducted the quality control of projects and techniques of these drug briefly. Keywords: tumor necrosis factor; antibody; fusion protein ; structure analysis ;glycosylation1 简介肿瘤坏死因子TNF-α作为一种重要的细胞因子，除了参与肿瘤杀伤，急性期反应，细胞增殖、分化外，还在病理条件下，活化T淋巴细胞，诱导内皮细胞粘附分子的表达，介导白细胞向血管外的迁移，同时可以引起其他促炎症因子的释放，例如IL-lβ、IL-6、IL-8等，这些因子与TNF-α共同参与体内炎症反应发生和发展，引起类风湿关节炎等疾病[1]。

• 222•中国防痨杂志2021 年 3 月第43 卷第3 期Chin J A ntitU berc,March 2021,V ol.43，No. 3•论著.我国部分地区肿瘤坏死因子拮抗剂使用人群的结核病预防性治疗情况分析张丽帆马慧敏郑文洁张奉春刘晓清【摘要】目的了解中国部分地区应用肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)拮抗剂治疗的患者结核病 预防性治疗情况。

方法搜集2014年3月至2016年2月中国东、中、西部13家三级甲等综合医院接诊的应用依 那西普或英夫利西单抗治疗的类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA)或强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis•AS)患者作为研究对象，共981例。

收集研究对象的性别、年龄、激素和免疫抑制剂使用情况、并发基础疾病情况、结核病既往史、结核分枝杆菌潜伏感染(LTBI)筛查情况、胸部X线摄片(简称“胸片”)或胸部CT扫描结果、结核病 预防性治疗情况。

分析应用TNF拮抗剂的RA或AS患者筛查LTB1和非活动性肺结核的比例，进行结核病预防 性治疗的比例以及采用的治疗方案。

结果981例研究对象中应用依那西普者779例（79. 4%)，应用英夫利西单 抗者202例(20. 6%)。

仅有25. 7%(252/981)的研究对象进行LTBI筛查，阳性率为18. 3%(46/252)。

2.8% (27/981)的研究对象诊断为非活动性肺结核，其中，有结核病既往史者19例。

712例（72. 6%)研究对象进行了胸 片检査和(或)胸部CT扫描，报告非活动性肺结核者13例（1.8%)。

共15例研究对象进行了结核病预防性治疗；并发LTBI者中有6例（13. 0%，6/46)进行结核病预防性治疗;诊断为非活动性肺结核者均未进行结核病预防性治 疗。

进行结核病预防性治疗者中，应用异烟肼单药预防方案者9例（60.0%，9/15)，疗程1〜18个月不等。

中国炎症性肠病患者使用肿瘤坏死因子拮抗剂的结核风险及管理背景:越来越多的证据显示炎症性肠病(Inflammatory Boweldiseases,IBD)[包括克罗恩病(Crohn’s disease,CD)和溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis,UC)]患者接受肿瘤坏死因子拮抗剂(TNF拮抗剂)治疗会增加结核的风险,治疗前进行规范的结核筛查并预防性抗结核可以降低结核的风险。

中国作为结核高发国家仍缺乏相关的流行病学数据,各地区IBD患者在TNF拮抗剂应用前的结核筛查存在差异,现况仍不清楚,预防性抗结核的具体策略和疗效仍不明确。

目的:调查中国IBD患者中使用TNF拮抗剂[英夫利西单抗(Infliximab,IFX)]后结核的发生百分比、发病率及发生的危险因素,同时调查治疗前结核筛查的现况及分析预防性抗结核的疗效。

方法:回顾性纳入全国18家医院近10年接受IFX 治疗的所有IBD患者,收集患者的一般人口学信息、疾病诊断、吸烟,收集IFX治疗前结核筛查的临床资料,包括既往结核病史、结核菌素试验(Tuberculin Skin Test,TST)、γ-干扰素释放试验(Interferon-γ Release Assay,IGRA)及胸部影像的结果,收集医生判断的结核筛查结果、记录IFX治疗的疗程及合用激素及免疫抑制剂的情况,并收集预防性抗结核的相关临床资料,最终调查爆发结核相关的临床资料。

第一部分统计IBD患者使用IFX后结核的结核发生百分比、发病率及分析结核发生的危险因素及临床特征。

第二部分调查中国IBD患者使用IFX的结核筛查现况包括潜伏性结核的患病率及筛查的完成现况。

第三部分调查中国IBD患者使用IFX时常规相较于选择预防性抗结核的结局差异,进一步探索适合中国的预防性抗结核策略及方案。

结果:第一部分:共纳入1968例使用IFX的IBD患者,CD 1779例,UC 189例,平均随访为1.07±0.87人年,平均年龄为28.95±11.23岁;1968例IBD中发生活动性结核21例(CD19例,UC2例),中国IBD患者使用IFX的结核发生百分比约1.07%(21/1968),发病率为 999.07/100000 人年,CD 患者为 978.79/100000 人年,UC患者为1243.97/100000人年。