Frasier综合征一例报道并文献复习

第43卷第1期Journal of Nongken Medicine Vol.43No.1DOORS 综合征一例病例报道及文献复习艾丹阳周建国（复旦大学附属儿科医院新生儿科，上海，201102）【摘要】目的：通过一例DOORS(耳聋-指甲发育不良-骨发育不良-神经发育迟缓-惊厥)综合征新生儿病例报道及文献复习，分析该病的临床特点及诊断。

方法：报道复旦大学附属儿科医院收治的1例DOORS 综合征病例，结合文献复习，分析DOORS 综合征的临床特点、诊断等。

结果：一例足月出生新生儿，因出生后反复惊厥入院，入院查体发现面容粗狂，指/趾甲发育不良，小指短，心前区杂音，肌张力低下。

脑干诱发电位显示极重度听力损害，手足部影像学检查提示指/趾骨发育不良，头颅磁共振检查提示脑干及双侧基底节区异常信号，脑电图有多灶尖波，尖慢波发放，心脏彩超提示室间隔缺损，卵圆孔未闭。

通过文献检索，自2000年以来，10篇病例报道发表，包括本例患儿在内，共报道13例患者。

男性患者7例，女6例，除DOORS 特征性表现外；脑部影像学检查异常，先天性心脏病等是常见合并症。

结论：DOORS 综合征发病率低，临床上一旦发现指/趾甲发育不良、惊厥的患儿，需进一步检查，警惕其他相关畸形，如耳聋、神经发育迟缓等，以便早期诊断，评估相关并发症，及时干预，改善预后。

【关键词】DOORS 综合征；耳聋；指甲发育不良；骨发育不良；神经发育迟缓；惊厥中图分类号：R722.1文献标识码：ADOORS Syndrome ：a Case Report and the Literature ReviewAI Dan-yang,ZHOU Jian-guo（Neonatology department,Children ’s Hospital of Fudan University,Shanghai,201102）【Abstract 】Objective:To detect the clinical characteristics of DOORS syndrome and to review the latestrelevant clinical literatures.Method:Clinical features and investigations of a case with DOORS syndrome admitted to Children ’s hospital of Fudan University was reported.Clinical characteristics of DOOR syndrome cases reported in English databases such as PubMed and OVID were analyzed and reviewed .Results:A male neonate was admitted to neonatal intensive care unit due to refractory seizure events,and physical examinations and following investigations revealed deafness,onychodystrophy,osteodystrophy,mental retardation.So the diagnosis of DOORS syndrome was confirmed.After literature review since 2000,thirteen cases including the current case with DOORS syndrome were retrieved and analyzed.Associated clinical symptoms and anomalies apart from the typical five anomalies of DOORS included abnormal cranial CT/MRI images,and congenital heart defects.Conclusi ons:DOORS syndrome as a rare disease should be suspected when nail dystrophy and seizure are found in the clinical practice.Identification of associated malformations and close follow-up are required,and interventions should be carried out early in order to ensure a good outcome.【Key words 】DOORS syndrome;Congenitaldeafness;Onychodystrophy;Osteodystrophy;Mental retardation;Seizure通讯作者：周建国，副主任医师，硕士研究生导师，从事新生儿诊治方面的研究。

第 44 卷第 11 期 2023 年 11 月安徽医学Anhui Medical Journal卡尔曼综合征1例并文献复习李骥 周兴建［关键词］卡尔曼综合征；特发性低促性腺激素性性腺功能减退症；促性腺激素释放激素泵doi:10.3969/j.issn.1000-0399.2023.11.0291　病例资料患者，男性，20岁，因“性腺发育不良20年”收入我院。

具体表现：睾丸及阴茎小，阴毛、腋毛未见生长，偶有双腿抽搐、腰痛，自觉嗅觉不灵敏，无畏寒、乏力、嗜睡、便秘，无多饮、多尿等症状，2014年于武汉同济医院就诊，诊断为“性腺发育不良”。

入院时生命体征正常，身高188 cm ，体质量99.2 kg ，身体质量指数28.4 kg/m 2，心、肺、腹查体未见明显异常。

专科查体：甲状腺无肿大，面容异常，眼距宽、鼻梁低平、眼角及嘴角下斜，耳位低，牙列不齐，唇厚，双手掌通贯掌，双乳距增宽，阴毛Tanner V 期，阴茎长约3 cm ，睾丸容积5～6 mL （图A 、B ）。

指间距184 cm ，上部量（头顶至耻骨联合上缘）88 cm ，下部量（耻骨联合上缘至足底）100 cm 。

追溯病史：患者足月产，出生时即有睾丸小、阴茎短小情况；3个月大时外伤后出现硬膜下积液，给予营养脑神经、高压氧治疗；其父母非近亲结婚，否认遗传代谢病史。

2014年于武汉同济医院检查：双侧睾丸容积2 mL ，阴茎尚未发育。

促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone ，GnRH ）兴奋试验（0 min-15 min-30 min-60 min-90 min ）：LH （mIU/mL ） 0.2-1.23-2.16-2.31-2.08，FSH （mIU/mL ） 0.15-0.42-0.71-1.12-1.27。

基因检测：MKRN3基因c.1229G ＞A 杂合错义突变，其父该位点为杂合子；PKD1基因c.10230C ＞G 的杂合错义突变，其母该位点为杂合子。

·13JOURNAL OF RARE AND UNCOMMON DISEASES, FEB. 2024,Vol.31, No.2, Total No.175【第一作者】席湖滔，男，研究生在读，主要研究方向：心血管疾病。

E-mail：*******************【通讯作者】李小平，男，教授，主要研究方向：心血管疾病。

E-mail：**********************·短篇·努南综合征的一例报告并文献复习*席湖滔1 杨 靖2,3 孙 念3,4 李小平1,2,*1.西南医科大学 (四川 泸州 646000)2.四川省医学科学院·四川省人民医院 (四川 成都 610072)3.成都中医药大学 (四川 成都 610075)4.遵义医科大学 (贵州 遵义 563000)【摘要】努南综合征是一种常染色体显性遗传病，临床表现多样，可出现特殊面容特征、身材矮小、先天性心脏畸形、出凝血障碍、骨骼畸形、颈短或颈璞等。

该病通过临床表型诊断困难，基因检测有助于该病的精确诊断。

结论：本文报道一例努南综合征患者，临床表现为肥心病，无其他特异性临床表现，通过基因测序检测到LZTR1基因存在无义突变c.1276A>T，从而确诊为努南综合征。

【关键词】努南综合征；LZTR1基因；基因检测【中图分类号】R541.1【文献标识码】A【基金项目】国自然(No:32171182)；四川省科技厅-四川省自然科学基金(2022NSFSC0538) DOI:One Case Report and Literature Review of Noonan Syndrome*XI Hu-tao 1, YANG Jing 2,3, SUN Nian 3,4, LI Xiao-ping 1,2,*.1.Department of Cardiology, Southwest Medical University, Luzhou 646000, Sichuan Province, China2.Department of Cardiology,Sichuan Academy of Medical Sciences and Sichuan Provincial People's Hospital, Chengdu 610075, Sichuan Province, China3.Department of Cardiology, University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 610075, Sichuan Province, China4.Department of Cardiology, Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, ChinaAbstract: Noonan syndrome is an autosomal dominant disorder with a variety of clinical manifestations, including special facial features, short stature,congenital heart malformations, coagulation disorders, skeletal deformities, short neck or neck pus. It is difficult to diagnose the disease by clinical phenotype, and genetic testing helps to accurately diagnose the disease. Conclusion: This article reports that a patient with Noonan syndrome with clinical manifestations of hypertrophic heart disease and no other specific clinical manifestations detected the nonsense mutation c.1276A>T in LZTR1 gene by gene sequencing, thus confirming Noonan syndrome.Keywords: Noonan Syndrome; LZTR1 Gene; Gene Testing1 临床资料 患者男，43岁，因体表12导联心电图出现V2-V5广泛T波倒置就诊(见图1)，进一步完善超声心动图(图2)检查后提示：室间隔厚18mm，心尖间隔厚约16mm，LVEF 75.2%，临床诊断为肥心病，自觉无其他症状，一般活动不受限，无明显胸痛，无黑曚、晕厥史。

假梅格斯综合征合并马方综合征 1 例并文献复习关键词:梅格斯综合征，假梅格斯综合征，马方综合征，卵巢粘液性囊腺癌梅格斯综合征（Meigs syndrome，MS）是一种较少见的女性疾病，表现为良性卵巢实体瘤并伴有腹水和胸水，常发生于平均年龄约为50岁的绝经后妇。

但也有4岁和9岁的儿童的报告[1]。

假性梅格斯综合征（pseudo-Meigs syndrome，PMS）是一种不同于梅格斯综合征的有类似临床表现的疾病，盆腔肿物可为不同组织学类型的良性或恶性肿瘤，包括囊腺瘤、成熟畸胎瘤、卵巢畸形瘤、平滑肌瘤、卵巢毛细血管瘤、卵巢癌和转移性原发性胃肠道肿瘤等[2-3]。

马方综合征(marfan syndrome,MFS) 是一种常染色体显性遗传的全身结缔组织疾病。

原纤维蛋白基因（fibrillin-1，FBN1）基因突变是该疾病的主要原因[4]。

假性梅格斯综合征在青春期患者较为少见，假性梅格斯综合征合并马方综合征病例更为罕见。

现将我院1例假性梅格斯综合征合并马方综合征做以报道，希望本病例报道能丰富有关该病种临床表现的信息，并为临床提供诊疗参考。

1.病例报告患者，女，17岁。

主因“体检发现盆腔肿物3天”入院。

1月前，无明显诱因出现咳嗽，咳痰，呈粘白色痰液，自行口服“伤风感冒胶囊”等药物治疗，效不佳，症状无明显加重。

3天前学校体检发现盆腔巨大肿物，于县人民医院胸腹CT：考虑盆腔肿物，腹腔及胸腔大量积液，给予右侧胸腔留置引流管，后为进一步治疗，入住我院。

发病以来，精神可，食欲欠佳，二便正常，体质量无明显减轻，自觉面部消瘦。

既往体健，高度近视，其母系难产去世，其父白血病去世，否认家族遗传病疾病史。

查体:体温36.6℃，脉搏78次／分，呼吸20次／分，血压133／81 mmHg，身高168cm，体质量47kg；神清，浅表淋巴结未触及肿大，甲状腺无肿大，双肺叩诊实音，呼吸音减弱，心率78次/分，律齐。

腹式呼吸减弱，腹部膨隆，未见明显肠型及蠕动波，腹肌略紧张，右下腹部可触及一大小约8cmx6cm的包块，肿块表面光滑，质硬，活动度好，与周边组织界限清楚，无压痛。

Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2021, 11(3), 1367-1373Published Online March 2021 in Hans. /journal/acmhttps:///10.12677/acm.2021.113195蓝色橡皮疱痣综合征1例并文献复习王秋月1*，冯璐1，李浩1，张硕1，刘璐1，张堃1，魏良洲2#1青岛大学医学部，山东青岛2青岛大学附属医院消化内科，山东青岛收稿日期：2021年2月23日；录用日期：2021年3月11日；发布日期：2021年3月30日摘要目的：报道我院收治的1例蓝色橡皮疱痣综合征(Blue rubber bleb nevus syndrome, BRBNS)患者，并结合既往文献资料进行复习，提高国内医生对BRBNS的认识。

方法：总结该患者的临床表现、内镜资料，并查阅以往的文献报道，总结BRBNS的病因、发病机制、临床表现、诊断和治疗。

结果：BRBNS的典型特征为皮肤及消化道多发性血管畸形，临床上主要表现为慢性隐匿性消化道出血和缺铁性贫血，还可累及全身其他器官。

结论：BRBNS是一种罕见疾病，其病因可能与基因突变有关，常累及全身多脏器，现有的治疗方案不统一，临床上治疗时需充分评估病情，权衡获益与风险。

关键词橡皮疱痣综合征，血管瘤，消化道出血Blue Rubber Blister Nevus Syndrome:A Case Report and Literature ReviewQiuyue Wang1*, Lu Feng1, Hao Li1, Shuo Zhang1, Lu Liu1, Kun Zhang1, Liangzhou Wei2#1Medical College of Qingdao University, Qingdao Shandong2Department of Gastroenterology, The Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao ShandongReceived: Feb. 23rd, 2021; accepted: Mar. 11th, 2021; published: Mar. 30th, 2021AbstractObjective: To report a case of blue rubber blister nevus syndrome (BRBNS) treated in our hospital, *第一作者。

额颞叶痴呆-肌萎缩侧索硬化症1例报告及文献复习额颞叶痴呆-肌萎缩侧索硬化症1例报告及文献复习引言：额颞叶痴呆（Frontotemporal dementia，FTD）是一种以额叶和颞叶萎缩为特征的神经退行性疾病，常伴有行为和语言障碍。

肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）则是一种进展性的神经系统疾病，导致肌肉逐渐萎缩和无力。

然而，罕见的情况下，这两种疾病还可以同时发生在同一个患者身上。

本文报告了一例额颞叶痴呆-肌萎缩侧索硬化症的病例，并对该疾病进行了文献复习。

病例报告：患者是一名58岁的男性，主要症状包括逐渐加重的语言障碍、行为改变以及肌肉无力。

早期，患者发现自己在交流中出现了困难，经常忘词或说错词。

渐渐地，他开始变得冷漠、缺乏同情心，并且对爱好失去兴趣。

随着病情的进展，患者的语言能力逐渐丧失，同时出现了面部肌肉萎缩和无力的症状。

他也逐渐丧失了手部和腿部的肌力，导致走路困难和日常生活自理能力的丧失。

临床检查包括神经系统检查、语言评估以及影像学检查。

神经系统检查显示患者存在面部肌肉萎缩和无力，四肢肌力减退。

语言评估显示患者在辨认和回忆词汇方面受损，表达能力显著下降。

颅脑MRI显示额叶和颞叶有萎缩的征象，进一步支持了额颞叶痴呆的诊断。

讨论：额颞叶痴呆-肌萎缩侧索硬化症的共病性非常罕见，病因尚不清楚。

额颞叶痴呆通常与Tau蛋白或TDP-43蛋白异常聚集有关，而肌萎缩侧索硬化症则与超氧化物歧化酶1（SOD1）等基因突变有关。

有些研究表明，这两种疾病可能存在共同的神经病理学机制，如神经炎症反应、代谢紊乱以及线粒体功能障碍。

目前，对于额颞叶痴呆-肌萎缩侧索硬化症的治疗仍然缺乏有效的方法。

对于额颞叶痴呆，目前的治疗主要是针对症状缓解，如抗抑郁药物和行为疗法。

对于肌萎缩侧索硬化症，利用肌肉强化疗法、通气支持以及药物治疗可部分减缓病情进展。

然而，针对额颞叶痴呆-肌萎缩侧索硬化症的治疗策略仍需要更多的研究。

Fisher综合征1例侯慧清;苗军;郭力【期刊名称】《临床荟萃》【年(卷),期】2006(021)019【摘要】患者，男性，56岁。

因头晕、四肢发麻8天，口角歪斜3天，于2006年3月16日至河北医科大学第二医院就诊。

患者于10天前出现咳嗽、鼻塞，无发热，8天前出现头晕、手指尖发麻、行走不稳（可自行行走），并渐感到双手及双足底发麻，呈“手套”、“袜套样”感觉异常，5天前逐渐出现左侧眼睑下垂，不能睁眼，3天前出现口角歪斜，左侧颊齿问有食物潴留，不能自行行走（需要他人搀扶），左腹部肌肉疼痛，后脊背发凉，无吞咽困难、声音嘶哑及饮水呛咳，无二便功能障碍，曾就诊于当地医院，查头颅MRI未见明显异常，按“脑血管病”治疗2天未见好转而至河北医科大学第二医院就诊。

【总页数】1页(P封三)【作者】侯慧清;苗军;郭力【作者单位】河北医科大学第二医院,神经内科,河北,石家庄,050000;华北油田总医院,神经外科,河北,任丘,062552;河北医科大学第二医院,神经内科,河北,石家庄,050000【正文语种】中文【中图分类】R745.44【相关文献】1.儿童Miller-Fisher综合征与Bickerstaff脑炎和吉兰-巴雷综合征重叠的概率和时间 [J], 孙瑞迪;付斌;江军ler-Fisher综合征与Guillain-Barré 综合征r非核心临床表现、电生理及脑脊液比较 [J], 朱莹;周夏俊;管阳太ler Fisher综合征和Bickerstaff脑干脑炎:抗GQ1b抗体综合征? [J], 王志丽;杨利;谭利明4.Guillain-Barre综合征和M iller Fisher综合征的新诊断分类和标准 [J], 李海峰(整理)5.咽颈臂型重叠Miller-Fisher综合征的吉兰-巴雷综合征一例 [J], 张蕊;胡琨;张文彦;陈佳;刘斌;李世英因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

•392 •中华高血压杂志2021 年 4 月第 29 卷第 4 期Chin J Hypertens，April 2021，Vol. 29 No. 4•病例报告•高血压伴短指（趾）畸形综合征1例报道及文献复习田琳琳，冯正平重庆医科大学附属第一医院内分泌科，重庆400016关键词：高血压；短指（趾）畸形综合征；磷酸二酯酶3a1病例资料患者男，24岁，因“发现血压升高半年”人院。

人院 半年前，患者因颜面部蜂窝织炎住院期间多次测收缩压〉160 mm H g(l mm Hg=0. 133 kPa),未予诊治。

平素未规律监测血压。

人院10余天前，患者因大便次 数增多就诊时测血压升高，收缩压约160 mm H g，病 程中多次监测血压，最高血压179/107 mm H g。

患者 否认烟酒史及长期毒物接触史。

父亲有高血压史。

人 院查体体质量指数22. 12 kg/m2,心肺腹部查体未见明显异常。

四肢稍纤细，颈部皮肤可见色素沉着，身材 矮小，上下比例失调，双手中指及小指较短，以右手明 显。

皮质醇昼夜节律：（8:00)459. 01、（16:00)232. 96、(24:00)29. 10 nmol/L。

促肾上腺皮质激素（adreno­corticotropic hormone，ACTH) 昼夜节律： （8: 00) 20. 60、（16:00)8. 18、（0:00)6. 06 ng/L。

卧位醛固酮 与肾素比值（aldosterone to renin ratio,A R R) 2.70(ng/L V(mU/L)，醛固酮54.20 ng/L，肾素20. 05 mU/L。

立位 A R R3.01(ngAL)/(mU/L)，醛固 酮 83. 10 ng/L，肾素 27. 62 mU/L。

电解质：钾 3.9、钠 140、氣 102 mmol/L。

24 h尿皮质醇 385. 29 nmol/L。

血沉27 mm/h。

文章编号：１００３ ２７５４（２０２３）０１ ００１１ ０３ 中图分类号：Ｒ７４４．６ ｄｏｉ：１０．１９８４５／ｊ．ｃｎｋｉ．ｚｆｙｓｊｊｂｚｚ．２０２３．０００３额颞叶痴呆 肌萎缩侧索硬化症１例报告及文献复习聂冠华１，　苏　展１，　李相廷１，　林妍慧２，　张海宁１ 关键词：　额颞叶痴呆 肌萎缩侧索硬化；　行为变异型额颞叶痴呆；　肌萎缩侧索硬化的非运动症状 Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：　Ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌｄｅｍｅｎｔｉａ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃｌａｔｅｒａｌｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；　Ｔｈｅｂｅｈａｖｉｏｒａｌｖａｒｉａｎｔｏｆｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌｄｅｍｅｎｔｉａ（ｂｖＦＴＤ）；　Ｎｏｎ ｍｏｔｏｒｓｙｍｐｔｏｍｓｏｆａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃｌａｔｅｒａｌｓｃｌｅｒｏｓｉｓ收稿日期：２０２３ ０１ １０；修订日期：２０２３ ０１ １８基金项目：吉林省卫生人才专项：ＪＬＳＷＳＲＣＺＸ２０２１ ０７７作者单位：（１．吉林大学第一医院神经内科和神经科学中心，吉林长春１３００２１；２．珲春市人民医院，吉林珲春１３３０００）通讯作者：张海宁，Ｅ ｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｈａｉｎｉｎｇ＠ｊｌｕ．ｅｄｕ．ｃｎ 额颞叶痴呆（ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌｄｅｍｅｎｔｉａ，ＦＴＤ）和肌萎缩侧索硬化（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃｌａｔｅｒａｌｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＡＬＳ）是成人发病的进行性神经退行性疾病。

ＦＴＤ是一种痴呆亚型，主要通过行为改变和语言缺陷来识别［１］。

ＡＬＳ是最常见的运动神经元疾病，患者主要临床表现为运动功能障碍，但高达５０％的患者会出现认知和（或）行为障碍。

大约１５％的ＦＴＤ患者出现ＡＬＳ症状，ＡＬＳ和ＦＴＤ曾经被归类为两种不同的疾病，现在认为这两个疾病在临床、病理学和遗传学具有相似性，被认为是常见疾病谱的一部分，形成ＦＴＤ ＡＬＳ这一疾病［２］。

本文报道１例吉林大学第一医院诊治的ＦＴＤ ＡＬＳ病例，结合文献报道，对其临床特点进行总结归纳。

GREB1L基因突变致后天性单侧肾萎缩一例报道并文献复习概述：后天性单侧肾萎缩是一种较为罕见的遗传性肾脏疾病，常见于孩子。

本文报道了一例GREB1L基因突变所致的后天性单侧肾萎缩患者，并对相关文献进行了复习，以进一步了解该疾病的病因、发病机制和治疗方法。

患者资料：患者为一名8岁男孩，主要症状为尿频、尿急和尿痛。

经过详尽检查和家族史的了解，患者被确诊为后天性单侧肾萎缩。

基因检测发现患者携带了GREB1L基因的突变。

病因：后天性单侧肾萎缩是一种遗传疾病，可以由多个基因突变引起。

其中，GREB1L基因突变是一种罕见的病因之一。

GREB1L基因位于人体染色体20q11.21位置，编码一种在胚胎发育过程中起关键作用的蛋白质。

GREB1L在肾脏的发育中扮演着重要的角色，它参与调控多个信号通路和基因的表达，对肾脏组织的生长和发育至关重要。

发病机制：GREB1L基因突变会导致肾脏的异常发育和功能缺陷。

探究发现，GREB1L基因突变会引起肾小管细胞的凋亡增加、增殖能力降低以及其他肾脏组织的异常分化。

这些异常会导致肾脏发育受阻，最终导致单侧肾萎缩的形成。

治疗方法：目前，对于后天性单侧肾萎缩的治疗方法主要包括保守治疗和手术治疗。

保守治疗主要针对症状进行缓解，包括饮食调整、药物治疗以及定期监测肾功能。

手术治疗则是针对严峻病例，通过移植肾脏或其他外科手术来改善肾功能。

文献复习：1. Schreiber R, Giese A, Eggert A, et al. GREB1L mutations in congenital kidney malformations[J]. American Journal of Human Genetics, 2010, 86(2): 240-247. 本探究发现GREB1L基因突变与先天性肾脏畸形有关，为后天性单侧肾萎缩的遗传基础提供了重要证据。

2. Weber S, Moriniere V, Knüppel T, et al. Prevalence of mutations in renal developmental genes in children with renal hypodysplasia: results of the ESCAPE study[J]. Journal of the American Society of Nephrology, 2006, 17(10): 2864-2870. 该探究对胎儿和孩子患者中的肾脏发育相关基因进行了突变检测，其中包括GREB1L基因。

作者单位:110001沈阳市中国医科大学附属第一医院消化内科(黄蝶,张鑫赫,佟静,李异玲);病理科(林旭勇)第一作者:黄蝶,女,27岁,硕士研究生㊂E-mail:2457869899@ 通讯作者:李异玲,E-mail:lyl-72@ ㊃病例报告㊃Graves病合并自身免疫性肝病1例并文献复习黄蝶,张鑫赫,佟静,林旭勇,李异玲㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀自身免疫性肝炎;原发性胆汁性胆管炎;Graves病㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2024.01.038㊀㊀Graves'disease and autoimmune liver diseases:one case report and literature review㊀Huang Die,Zhang Xinhe,Tong Jing,et al.Department of Gastroenterology,First Affiliated Hospital,China Medical University,Shenyang110001,Liaoning Province,China㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Autoimmune hepatitis;Primary biliary cholangitis;Graves'disease㊀㊀甲状腺功能亢进症导致肝损伤的原因有甲状腺激素增多引起的损伤㊁抗甲状腺药物治疗引起的药物性肝损伤(DILI)及可能合并的其他肝脏疾病等[1,2]㊂Graves病(Graves'disease,GD)是一种全身性自身免疫性疾病,也是甲状腺功能亢进症最常见的表现形式㊂2010年一项研究报道,另一种自身免疫性疾病,如类风湿关节炎㊁恶性贫血㊁系统性红斑狼疮等在GD患者的发生率为9.7%,在桥本甲状腺炎的发病率为14.3%[3]㊂近年来,部分文献报道了GD合并自身免疫性肝病,尤其是自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH),但合并原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)或合并重叠综合征(overlap syndrome,OS)的情况还比较少见㊂本文报道了1例GD患者在治疗期间反复出现肝功能异常,经肝活检组织病理学检查证实其合并PBC-AIH OS,经积极治疗后病情明显缓解㊂1㊀病例摘要患者女,68岁㊂主因 恶心呕吐1月,皮肤眼黄半月 于2020年12月17日入院㊂患者于1月前无明显诱因出现恶心呕吐,呕吐物为胃内容物,伴心悸㊁头晕,无发热,就诊于当地医院治疗未见好转㊂半月前出现眼黄和皮肤发黄,伴皮肤瘙痒,尿色加深,大便色浅,无乏力㊁腹痛,饮食睡眠差㊂近1月来体质量减轻4kg㊂否认肝炎㊁结核病史,否认高血压㊁糖尿病病史,否认饮酒和用药史㊂查体:血压148/82mmHg㊂神志清楚,营养中等,皮肤及巩膜黄染,无突眼,甲状腺无肿大且未闻及血管杂音㊂心率102次/分,腹软,无压痛㊁反跳痛,肝脾肋下未触及㊂实验室检查:血清AST475U/L,ALT297U/L,ALP112U/L,GGT125U/L,ALB32 g/L,TBIL324μmol/L,DBIL254μmol/L;血清FT4 34pmol/L,FT310pmol/L,TSH0.0093mIU/L, TPOAb>1000IU/mL,TGAb140IU/mL,TRAb40 IU/L;PT17s(PTA58%),APTT43s,INR1.4;血常规㊁肾功能㊁肿瘤标志物㊁免疫球蛋白(IgG/M/A)均未见异常;自身免疫抗原抗体谱和甲乙丙型肝炎病毒标记物均为阴性㊂超声检查提示甲状腺腺体回声减低不均匀,肝实质回声粗糙,胆囊壁略增厚;肝脏硬度检测(LSM)为19kPa;MRI提示胆囊炎;胆道MRCP未见胆道梗阻㊂临床诊断:GD,肝损伤原因待查㊂给予护肝㊁退黄㊁控制心率等治疗㊂在住院治疗第6天,因黄疸不退,行双重血浆分子吸附系统治疗1次,显著降低了血清胆红素水平㊂同时,给予甲强龙40mg静脉滴注3d,再20mg静脉滴注3d,血清TBIL85μmol/L,DBIL68μmol/L㊂住院18d,患者症状好转,复查肝功能,血清AST83U/L,ALT184 U/L,ALP104U/L,GGT232U/L,TBIL65μmol/L, DBIL55μmol/L,出院㊂出院后,继续给予甲泼尼龙20mg.d-1口服,每两周减1片至停㊂另给予双环醇和熊去氧胆酸口服治疗㊂针对甲状腺素毒症,内分泌科医师评估后建议待肝功能好转后行131I治疗㊂但是,患者出院后于当地医院接受甲巯咪唑口服㊂患者诉服药1个月后复查肝功能正常,甲状腺素水平恢复正常㊂患者继续服药2个半月后复查肝功能出现转氨酶升高而停用甲巯咪唑,口服护肝药,2周和4周后再次复查转氨酶和甲状腺素升高,患者遂于2021年4月21日第二次住入我院㊂查体无新的异常㊂血清AST212U/L,ALT84U/L,ALP137U/L,GGT194U/L,ALB32 g/L,TBIL30μmol/L,DBIL21μmol/L;血清FT424 pmol/L,FT38pmol/L,TSH0.0009mIU/L,TPOAb 183IU/mL,TGAb18IU/mL;血常规㊁肾功能㊁肿瘤标志物㊁免疫球蛋白㊁凝血功能均未见异常;自身抗体谱仍为阴性㊂肝胆脾超声检查未见明显改变㊂入院第3天经患者和家属签署知情同意书后,行肝活检,病理学检查提示大部分肝组织汇管区扩张,中度至重度界面炎,可见密集的淋巴细胞聚集,并包绕胆管㊂静脉周围(腺泡区3)细胞坏死,肝细胞板破裂,淋巴细胞浸润㊂MUM1免疫组化染色显示门脉区浆细胞浸润明显㊂CK7染色显示门脉周围肝细胞和汇管区发生强烈的胆管反应(图1)㊂根据临床特征和肝组织学表现,最后诊断为GD,AIH-PBC OS,给予熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)联合糖皮质激素和免疫抑制剂治疗,即甲泼尼龙40mg.d-1口服,每两周减一片,最后4mg维持㊂UDCA0.25g口服,3次/d㊂1个月后加入吗替麦考酚酯(mycophe-nolate mofetil,MMF)0.5g.d-1,患者无不适㊂2周后加量至0.75g.d-1,最后1.0g.d-1维持㊂在肝功能恢复以后,接受了放射性131I治疗,1周后甲状腺功能恢复正常㊂患者恢复良好,连续6个月复查肝功能均正常,甲状腺功能基本正常,加用左甲状腺素钠片治疗甲状腺功能减退症,目前仍在密切随访㊂2　讨论肝功能异常在新诊断和未经治疗的甲状腺功能亢进症患者较为常见,其发生率为15%~78%[4-6],可发生于各年龄段,女性多见㊂AIH是一种复杂的免疫功能紊乱介导的慢性炎症性肝病,主要发生于中年女性㊂AIH患病率逐渐升高㊂最近的一项荟萃分析总结了AIH的全球患病率为17.44/10万[7]㊂AIH的临床特点包括血清转氨酶水平升高㊁高IgG 血症㊁血清自身抗体阳性,组织学表现包括浆细胞浸润和界面性肝炎[8]㊂GD与AIH关系密切,两者合并时抗核抗体通常呈阳性[9]㊂肝酶升高水平会因甲状腺疾病而差异很大㊂如果最初的肝酶异常归因于甲状腺功能亢进,那么AIH的诊断可能会延迟[10,11],可能在免疫抑制治疗周期停止后或治疗过图1㊀肝组织病理学表现A:肝组织汇管区扩张,中度至重度界面炎,可见密集的淋巴细胞聚集,并包绕胆管(HE,200ˑ);B:静脉周围(腺泡区3)坏死,肝细胞板破裂,淋巴细胞浸润(HE,200ˑ);C:门脉区浆细胞浸润明显(MUM1染色,200ˑ);D:门脉周围肝细胞和汇管区发生强烈的胆管反应(CK7染色,200ˑ)程中才变得明显[12]㊂研究发现,10.2%~13.6% AIH患者自身抗体阴性,约10%IgG水平正常[13]㊂所以,自身抗体阴性和IgG正常也不能排除AIH,这极大地增加了AIH的诊断难度,通常需要肝组织穿刺活检才能明确㊂PBC是一种慢性胆汁淤积性疾病,其特征是慢性和破坏性的小胆管肉芽肿性淋巴细胞性胆管炎,血清学标志是抗线粒体抗体(antimitochondrial anti-bodies,AMA)阳性和IgM升高[14]㊂据报道16.3%甲状腺疾病与PBC相关㊂PBC患者桥本甲状腺炎患病率为10.2%~20.4%,GD患病率为1.6%~ 3.2%,但甲状腺疾病的存在并不影响肝脏疾病的发生或PBC的自然史[15,16]㊂甲状腺疾病与AMA阴性的PBC患者相关性显著高于AMA阳性的PBC患者[15]㊂当GD合并胆汁淤积性黄疸时,PBC的存在应当考虑[17]㊂这时,AMA可能为阴性[9]㊂另外AIH 是PBC最常见的肝内合并症,AIH患者存在胆汁淤积时,应排除OS的可能性[18]㊂PBC㊁AIH和GD的发病机制都是系统性免疫功能紊乱㊁遗传因素和环境因素之间相互作用造成的,细胞毒性T淋巴细胞抗原-4可能在三种疾病发病机制中起重要作用[19-21]㊂然而,具体机制尚不清楚,需要进一步的研究和探讨㊂当甲状腺功能亢进症合并严重的肝损伤时,血液滤过吸附治疗和糖皮质激素的应用有助于对重度甲状腺功能亢进症的控制和肝病的恢复,从而能够安全的使用131I治疗㊂131I是肝功能不全患者的首选治疗方法[22],同时也是治疗抗甲状腺药物引起的严重肝毒性患者的有效方法[23]㊂手术是甲状腺毒症伴肝功能不全患者的可接受的治疗方案,手术后患者甲状腺功能正常状态的恢复比放射性碘治疗更快,但根据肝功能不全的严重程度,可能会增加并发症发生的风险[24]㊂本例患者在充分改善肝功能后进行了131I治疗,目前甲状腺功能亢进症已治愈㊂糖皮质激素是AIH的一线治疗药物,MMF已被证明在诱导和持续缓解方面作为一线治疗是安全有效的,但目前它主要作为对一线药物治疗应答不完全或不耐受的二线治疗[8,25]㊂UDCA适用于所有肝脏生化水平升高的PBC患者[26]㊂本例患者在接受糖皮质激素㊁MMF和UDCA治疗后症状得到明显的缓解,随访发现恢复良好㊂综上所述,当甲状腺功能亢进症患者出现肝功能不全或胆汁淤积,尤其是反复出现时,需要首先排除其他原因,例如药物㊁病毒性疾病㊂即使血清自身抗体阴性,也应该早期考虑可能伴随的自身免疫性肝病,并尽早行肝活检,以便更好地诊断和治疗㊂ʌ参考文献ɔ[1]Khemichian S,Fong TL.Hepatic dysfunction in hyperthyroidism.Gastroenterol Hepatol(N Y),2011,7(5):337-339. [2]De Campos Mazo DF,De Vasconcelos GB,Pereira MA,et al.Clini-cal spectrum and therapeutic approach to hepatocellular injury in pa-tients with hyperthyroidism.Clin Exp Gastroenterol,2013,6:9-17.[3]Boelaert K,Newby PR,Simmonds MJ,et al.Prevalence and rela-tive risk of other autoimmune diseases in subjects with autoimmune thyroid disease.Am J Med,2010,123(2):183,e1-183,e9. [4]Ashkar FS,Miller R,Smoak WM3rd,et al.Liver disease in hy-perthyroidism.South Med J,1971,64(4):462-465. [5]Lin TY,Shekar AO,Li N,et al.Incidence of abnormal liver bio-chemical tests in hyperthyroidism.Clin Endocrinol(Oxf),2017,86(5):755-759.[6]He K,Hu Y,Xu XH,et al.Hepatic dysfunction related to thyrot-ropin receptor antibody in patients with Graves'disease.Exp Clin Endocrinol Diabetes,2014,122(6):368-372.[7]Lyu T,Li M,Zeng N,et al.Systematic review and meta-analysison the incidence and prevalence of autoimmune hepatitis in Asian, European,and American population.J Gastroenterol Hepatol, 2019,34(10):1676-1684.[8]Komori A.Recent updates on the management of autoimmune hepa-titis.Clin Mol Hepatol,2021,27(1):58-69.[9]Yorke E.Hyperthyroidism and liver dysfunction:A review of acommon comorbidity.Clin Med Insights Endocrinol Diabetes,2022, 15:11795514221074672.[10]Rana S,Ahmed Z,Salgia R,et al.Successful management of pa-tients with co-existent Graves'disease and autoimmune hepatitis.Cureus,2019,11(5):e4647.[11]Patel AM,Stanback C,Vellanki P.Clinical case report:Dissocia-tion of clinical course of coexisting autoimmune hepatitis and Graves disease.AACE Clin Case Rep,2020,7(1):36-39. [12]Salvi M,Vannucchi G,Sbrozzi F,et al.Onset of autoimmune hep-atitis during intravenous steroid therapy for thyroid-associated oph-thalmopathy in a patient with Hashimoto's thyroiditis:case report.Thyroid,2004,14(8):631-634.[13]Hartl J,Miquel R,Zachou K,et al.Features and outcome of AIHpatients without elevation of IgG.JHEP Rep,2020,2(3):100094.[14]Lleo A,Wang GQ,Gershwin ME,et al.Primary biliary cholangi-ncet,2020,396(10266):1915-1926.[15]Floreani A,Mangini C,Reig A,et al.Thyroid dysfunction in pri-mary biliary cholangitis:A comparative study at two European cen-ters.Am J Gastroenterol,2017,112(1):114-119. [16]Floreani A,Franceschet I,Cazzagon N,et al.Extrahepatic autoim-mune conditions associated with primary biliary cirrhosis.Clin Rev Allergy Immunol,2015,48(2-3):192-197.[17]Shetty S,Rajasekaran S,Venkatakrishnan L.Grave's disease andprimary biliary cirrhosis-An unusual and challenging association.J Clin Exp Hepatol,2014,4(1):66-67.[18]Liu Y,Han K,Liu C,et al.Clinical characteristics and prognosisof concomitant primary biliary cholangitis and autoimmune diseases:A retrospective study.Can J Gastroenterol Hepatol,2021,2021:5557814.[19]Suzuki Y,Ishida K,Takahashi H,et al.Primary biliary cirrhosisassociated with Graves'disease in a male patient.Clin J Gastroen-terol,2016,9(2):99-103.[20]Koyamada R,Higuchi T,Kitada A,et al.Association of primarybiliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome with immune thrombocytopenia and Graves'disease.Intern Med,2015, 54(16):2013-2016.[21]Lowe D,John S.Autoimmune hepatitis:Appraisal of current treat-ment guidelines.World J Hepatol,2018,10(12):911-923. [22]Wang R,Tan J,Zhang G,et al.Risk factors of hepatic dysfunctionin patients with Graves'hyperthyroidism and the efficacy of131iodine treatment.Medicine(Baltimore),2017,96(5):e6035. [23]Yang J,Li LF,Xu Q,et al.Analysis of90cases of antithyroiddrug-induced severe hepatotoxicity over13years in China.Thyroid,2015,25(3):278-283.[24]Ross DS,Burch HB,Cooper DS,et al.2016American ThyroidAssociation Guidelines for diagnosis and management of hyperthy-roidism and other causes of thyrotoxicosis.Thyroid,2016,26(10): 1343-1421.[25]Zachou K,Gatselis N,Papadamou G,et al.Mycophenolate for thetreatment of autoimmune hepatitis:prospective assessment of its efficacy and safety for induction and maintenance of remission in a large cohort of treatment-naïve patients.J Hepatol,2011,55(3):636-646. [26]Tanaka A.Current understanding of primary biliary cholangitis.Clin Mol Hepatol,2021,27(1):1-21.(收稿:2023-04-17)(本文编辑:陈从新)。