肝纤四项的临床应用价值

肝纤维化标志物的检验肝纤维化又称肝硬化是一种常见的慢性进行性疾病。

病理组织学上是由肝实质细胞变性坏死、间质结缔组织增生、肝细胞结节状再生、肥大等三者穿插混合而成的病理变化。

随病情发展，使肝脏小叶正常结构逐渐被改建的假小叶和肝细胞再生结节取代，肝脏终于萎缩改变。

肝纤维化的标志物通常用于判定肝内纤维组织形成的活跃状态和程度，主要有下列方法：①形态学方法，通过肝穿组织病理学检查而定；②组织生化法，用生化法测定肝组织中脯氨酰羟化酶，此酶参与不溶性胶原的形成，在酒精性肝病中随病情进展而增高；③血清中羟脯氨酸、脯氨酰羟化酶、N-乙酰-β-葡萄糖胺酶（NAG）及Ⅲ型前胶原肽（PⅢP）等测定，目前认为PⅢP最有意义。

迄今为止，常规肝功能试验尚无法诊断肝纤维化或早期肝硬化。

蛋白电泳上β-γ桥的出现对肝硬化具有特异性，但仅于肝硬化后期，且主要为酒精性肝硬化。

肝纤维化的实质是细胞外间质的结缔组织增生，其成分主要为胶原蛋白，还有各种糖蛋白和蛋白多糖等，测定血清中这些成分和其降解产物，以及参加代谢的酶有助于诊断肝纤维化。

（一）胶原及其代谢产物的测定胶原类型多种，目前认为在肝内至少有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ型，以Ⅰ和Ⅲ型为多。

早期肝硬化以Ⅲ型胶原增多为主；晚期以Ⅰ型为主。

血清透明质酸（hyaluronic acid，HA）、层黏连蛋白（laminin，即层板素）等非胶原蛋白，在肝炎后肝硬化及慢性肝血清中亦明显升高。

血清Ⅲ型前胶原氨基端肽（PⅢP）是前胶原Ⅲ（PCⅢ）在氨基肽酶作用下的水解产物，其含量能反映Ⅲ型胶原的代谢情况，可作为早期肝纤维化的一种检验指标，但其在CPH、CAH、PBC及血色素病、酒精性肝病及其他各种肝病中均有增加。

（1）测定：多用放射免疫分析法，参考值为8.9±2.0μg/L。

（2）临床价值1）测定PⅢP不仅可帮助早期诊断肝硬化，并能无损伤地观察病程演变过程，可靠地反映肝纤维化的活动性和程度，有助于判定慢性肝病的预后及观察抗纤维化药物的疗效。

度，当纤维蛋白原含量增高时会导致血浆粘度升高。

糖尿病组的血液流变学各指标比正常组明显升高，而且糖尿病合并慢性病变组的血液流变学各指标比单纯性糖尿病组明显升高。

原因可能是!型糖尿病患者由于胰岛素相对缺乏，又常伴胰岛素受体缺陷，外周组织对胰岛素不敏感，因而出现一系列物质代谢紊乱，而表现为激素水平异常、高血糖、高血脂、糖基化血红蛋白增高。

高血糖可使纤维蛋白原升高［!］而使血浆粘度增高。

血糖、血脂、纤维蛋白原等生物大分子含量的增加使血浆中有形成分增多，可使红细胞聚集性增强，红细胞变形能力下降，从而导致全血粘度进一步升高。

高血脂又可造成血管内皮损伤引起微血管病变，激素水平异常、糖基化血红蛋白含量增高可导致组织缺氧，进而增加红细胞的聚集性造成血粘度升高，血粘度升高则进一步加重微循环障碍，最终形成微血栓，导致糖尿病慢性病变的发生发展。

糖尿病合并慢性病变患者由于胰岛素分泌异常，并常伴有高血糖，高血压，血粘度增加，血小板聚集，血管内皮细胞损伤，糖蛋白沉积等改变，使血管并发症较无糖尿病者发生率高且发生时间早［"］。

其中血液流变学异常起了重要促进作用，已知血液成分异常是动脉粥样硬化及微血管病变的重要致病因素之一。

糖尿病合并慢性病变患者在糖代谢紊乱同时有脂代谢紊乱，而高血脂能使糖尿病患者红细胞膜脂质成分发生变化，使红细胞膜胆固醇、胆固醇#磷脂比值增高，从而使红细胞变形能力下降，聚集能力增强，血粘度增加［$］，可引起外周血管阻力增加，其机理是红细胞流变性不仅影响全血流变性质，而且是组织血液灌注及供氧的决定因素，红细胞变形性降低，不仅引起周围血管缺血缺氧，损害血管内皮细胞的功能和结构，进而使血管平滑肌细胞失去表型抑制，大量增殖，引起管腔狭窄，外周阻力增高，导致血液流动缓慢，在上述因素综合作用下，引起各种血管并发症。

因此，动态观察血液流变学各指标的变化对防治糖尿病及糖尿病慢性病变的发生发展，减少和减轻糖尿病患者血管并发症的发生，有着十分重要的价值。

肝纤维化四项指标及其临床意义HA ,Hyaluronidase（透明质酸酶）：为基质成分，可较准确灵敏地反映肝内已生成的纤维量及肝细胞受损状况，有认为本指标较之肝活检更能完整反映出肝全貌，是肝纤维化和肝硬变的敏感指标。

1）血清HA在急肝、慢迁肝时轻度升高；慢活肝时显著升高；肝硬化病人血清HA极度升高。

2）血清HA水平是反映肝损害严重程度、判断有无活动性肝纤维化的定量指标。

3）对慢迁肝与慢活肝的鉴别诊断，慢迁肝HA浓度与正常人无差别，而慢活肝的升高明显。

4）反映肝细胞功能，肝脏纤维化形成和程度，反映肝脏炎症性病变。

5）有助于估价肝病发展趋势，在急性肝炎→慢活肝→肝硬化发展中，血清HA逐步并优于其他肝硬化诊断指标等。

6）肝硬化时，有些病人HA却不升高，与其肝脏合成功能有关LN ,Laminin （层粘连蛋白）：为基底膜中特有的非胶原性结构蛋白，与肝纤维化活动程度及门静脉压力呈正相关，慢活肝和肝硬变及原发性肝癌时明显增高，LN也可以反映肝纤维化的进展与严重程度。

另外，LN水平越高，肝硬变病人的食管静脉曲张越明显。

1）反映肝纤维化：正常肝脏间质含少量LN，在肝纤维化和肝硬化时，→肌成纤维细胞增多→大量合成和分泌胶原、LN等间质成分→形成完整的基底膜（肝窦毛细血管化）。

肝窦毛细血管化是肝硬化的特征性病理改变， LN与纤维化程度和门脉高压正相关，纤维化后期升高尤为显著。

2）可诊断酒精肝是否存在门脉高压3）与基底膜相关疾病有关：如先兆子痫孕妇血清较正常妊娠者显著升高，提示可能与肾小球及胎盘螺旋动脉损伤有关。

血清LN与糖尿病、肾小球硬化等疾病有关。

PCIII ,Procollagen Ⅲ（III型前胶原）：反映肝内III型胶原合成，血清含量与肝纤程度一致。

1）PCIII与肝纤维化形成的活动程度密切相关，但无特异性，其它器官纤维化时，PCIII也升高。

2）持续PCIII升高的慢活肝，提示病情可能会恶化并向肝硬变形成发展，而PCIII降至正常可预示病情缓解，说明PCIII 不仅在肝纤维化早期诊断上有价值，在慢性肝病的预后判断上也有意义。

慢性乙型肝炎纤维化患者的肝纤四项及APRI的临床诊断价值目的探讨肝纤四项及APRI与血小板比值（APRI）在慢性乙型肝炎肝纤维化诊断的临床诊断价值。

方法采集46例慢性乙型肝炎及肝硬化患者的血清，采用增强化学发光法测定血清中的透明质酸、层黏蛋白、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原的值，计算APRI值。

结果血清HA、PCⅢ和CⅣ水平在慢性乙型肝炎中度和病理S2期时开始明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），且随着肝脏炎症和纤维化程度的加重而升高。

肝脏纤维化程度与血清肝纤四项水平有显著的相关性，差异有统计学意义（P＜0.05），而APRI值并未呈现明显的相关性，差异无统计学意义（P>0.05）。

肝纤四项与APRI曲线下面积（AUC），其中HA的AUC最大，血清肝纤四项AUC均>0.5，而APRI0.05）。

从G2级开始肝纤四项（除LN外）水平均明显高于正常组，差异有统计学意义（P＜0.05），至G4级达到最高峰，差异有统计学意义（P＜0.05）。

从G1～G4级APRI值与G0比较，差别无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 患者不同纤维化分期与血清纤维化4项的比较经统计分析，HA，PCⅢ、CⅣ水平在纤维化S2期明显高于对照组S0期，差异有统计学意义（P＜0.05），至S4期达到最高峰，差异有统计学意义（P＜0.01）。

LN水平在纤维化分期S1～S3与S0期相比，差异无统计学意义（P>0.05），至S4期则明显高于S0期，差异有统计学意义（P＜0.01）。

从S1～S4期，APRI值与S0期比较，差别无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 肝纤四项及APRI与肝纤维化结果之间的相关性分析经统计分析，血清纤维化四项中除LN稍差外，均与肝脏纤维化分期有良好的正相关关系，差异有统计学意义（P＜0.05），而APRI与二者相关性均不明显，见表3。

2.4 Cutoff value及其所对应的sensitivity、specificity经统计分析，以1-specificity作为横坐标，sensitivity作为纵坐标绘制ROC 曲线，肝纤维化四项与APRI曲线下面积（AUC）分别为：HA 0.897、LN 0.728、PCⅢ0.768、CⅣ0.828、APRI 0.382，其中HA的AUC最大，血清肝纤维化四项AUC均>0.5，而APRI<0.5。

肝纤维化四项指标肝纤四项即肝纤维化四项检查，该检查主要用来检查诊断慢性肝病患者病情发展状况和治疗效果，衡量炎症活动度、纤维化程度的重要依据。

诊断肝纤维化需要进行肝纤四项检查。

肝纤四项主要包括以下四个检查指标：（HA,LN,CIV,PIIINP，）其主要参考值：（<120ng/ml,50-180ng/ml,30-140ng/ml,<18ng/ml）。

基本介绍1. PCIII （III型前胶原）反映肝内III型胶原合成，血清含量与肝纤程度一致，并与血清γ－球蛋白水平明显相关。

PCIII与肝纤维化形成的活动程度密切相关，但无特异性，其它器官纤维化时，PCIII也升高。

持续PCIII升高的慢活肝，提示病情可能会恶化并向肝硬变形成发展，而PCIII降至正常可预示病情缓解，说明PCIII 不仅在肝纤维化早期诊断上有价值，在慢性肝病的预后判断上也有意义。

血清PCⅢ水平与肝纤维化病变程度呈密切相关，反映肝纤维合成状况和炎症活动性，早期即显著升高，而陈旧性肝硬化和部分晚期肝硬变、肝萎缩患者血清PCⅢ不一定增高。

2. IV－C（IV型胶原）为构成基底膜主要成份，反映基底膜胶原更新率，含量增高可较灵敏反映出肝纤过程，是肝纤的早期标志之一。

1) 在肝纤维化时出现最早，适合于肝纤维化的早期诊断。

2) 能反映肝纤维化程度，随着慢迁肝→慢活肝→肝硬化→肝癌病程演病，Ⅳ-C胶原在血清含量逐步升高。

3)对重症肝炎和酒精性肝炎也显高值。

4)是药物疗效和预后观察重要依据，血清Ⅳ-C水平与肝组织学的改变完全一致。

5)在与基底膜相关疾病可出现Ⅳ-C水平的异常,如甲状腺机能亢进,中晚期糖尿病、硬皮病等。

3. LN（层粘连蛋白）为基底膜中特有的非胶原性结构蛋白，与肝纤维化活动程度及门静脉压力呈正相关，慢活肝和肝硬变及原发性肝癌时明显增高，LN也可以反映肝纤维化的进展与严重程度。

另外，LN水平越高，肝硬变病人的食管静脉曲张越明显。

肝纤维化指标四项肝纤维化是一种伴随多种慢性肝病的肝脏病变，是肝炎发展为肝硬化的必然过程。

肝纤维化四项检查主要用来检查肝病患者病情的发展状况和治疗效果，是衡量纤维化程度的重要依据。

那么？纤维化四项检查指标分别是：1.PCⅢ（III型前胶原）：反映肝内III型胶原合成，血清容量与肝纤程度相同，并同血清γ-球蛋白水平明显有很大关系。

Ⅲ型前胶原与肝脏纤维化形成的活动程度有着密切的关系，但没有特异性，另外器官纤维化时，Ⅲ型前胶原也上升。

连续PCⅢ上升的慢活肝，提示病情也许会恶化并向肝硬变形成发展，而Ⅲ型前胶原降至正常可预示病状舒缓，说明Ⅲ型前胶原不仅在肝脏纤维化初期诊断上有价值，肝纤维化四项在慢性肝病的预后断定上也有意义。

正常范围<18ng/mL。

2.IV-C（IV型胶原）：为组成基底膜主要要素，反映基底膜胶原更新率，容量提高可较灵敏反映出肝纤过程，肝纤维化四项是肝纤的前期标志其中一个。

正常范围30-140ng/mL。

3.LN（层粘连蛋白）：为基底膜中独有的非胶原性结构蛋白，与肝脏纤维化活动程度及门静脉压力呈正有很大关系，慢活肝和肝硬变及原发性肝癌时显著提高，LN也能反映肝纤维化的进展与严重程度。

另外，LN水平越高，肝硬变患者的食管静脉曲张越显著。

肝纤维化四项正常范围50-180ng/mL。

4.HA（透明质酸酶）：是基质成份其中一个，由间质细胞合成，可较正确灵敏地反应肝内已生成的纤维量及肝脏细胞损伤情况，有认为本标准相对肝脏组织活检更可以完全反映出病肝全貌，是肝脏纤维化和肝硬变的敏感标准。

肝脏纤维化四项正常范围<120ng/mL。

上述血清肝纤维化指标中，临床达成共识的常用组合为：PCIII+PCIV+HA+LN，称为肝纤维化四项检查。

肝病专家提醒，乙肝患者必须要定期做检查，并及时做治疗，只有经过及时有效的治疗，才能很好的阻止肝硬化和肝癌的发生。

常见肝纤维化的四项检查纤维化四项检查主要用来检查诊断慢性肝病患者病情发展状况和治疗效果，衡量炎症活动度、纤维化程度的重要依据。

根据肝纤维化血清指标，如果超过正常值就要考虑肝脏出现了肝纤维化情况。

但血清学指标并不完全与肝脏纤维化病理改变相对应，它们数值的高低也不能完全代表纤维化程度的高低。

1.PCIII(III型前胶原)它能反应肝内III型胶原合成，血清含量与肝纤程度一致，并与血清γ-球蛋白水平显著有很大关系。

pciii与肝脏纤维化形成的活动程度有着密切的关系，但没有特异性，此外器官纤维化时，pciii也上升。

连续pciii上升的慢活肝，提示病情可能会加剧并向肝硬变形成发展，而pciii降至正常可预示病情减轻，表示pciii不仅仅在肝脏纤维化早期确诊上有价值，肝脏纤维化四项在慢性肝病的预后断定上亦有意义。

它的正常值是：<18ng/mL。

2.IV-C(IV型胶原)它是组成基底膜主要成份，反应基底膜胶原更新率，含量提升可较灵敏反应出肝纤过程，肝脏纤维化四项是肝纤的前期标志之一。

正常范围为：30-140ng/mL。

3.LN(层粘连蛋白)它是基底膜中独有的非胶原性结构蛋白，与肝纤维化活动程度及门静脉负荷呈正相关，慢活肝和肝硬变及原发性肝癌时显著增高，LN也可反应肝纤维化的进展与严重程度。

此外，LN 水平越高，肝硬变患者的食管静脉曲张越显著。

肝纤维化四项正常范围为：50-180ng/mL。

4.HA(透明质酸酶)它为基质成分之一，由间质细胞合成，可较正确灵敏地反应肝内已形成的纤维量及肝脏细胞损伤情况，有以为本指标较之肝脏组织活检更可以完整反应出病肝全貌，是肝纤维化和肝硬变的敏感指标。

肝纤维化四项正常范围<120ng/mL。

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