二部附录Ⅷ-H-重金属检查法

桔子香精检验操作程序编号：QC-YJ-093-04
桔子香精检验操作程序
目的：建立一个桔子香精检验操作程序,以规范操作。

范围：适用于桔子香精的质量检验。

责任人：化验员、QA检查员。

程序：
检验依据：企业标准QB1505-92
1、性状：本品为无色至淡黄色的澄清液体，具有桔子香气。

2、检查
2.1、pH值应不得过8.0（中国药典2005年版二部附录Ⅵ H）。

2.2、重金属取本品2.0g，依法检查（中国药典2005年版二部附录Ⅷ H 第二法），含重金属不得过百万分之十。

2.3、砷盐取本品0.67g，加水23ml溶解后，加盐酸5ml，依法检查（中国药典2005年版二部附录Ⅷ J第一法），应符合规定（0.0003%）。

2.4 、微生物限度取本品，依法检查（中国药典2005年版二部附录Ⅺ J），每1ml供试品中细菌数不得过800个，霉菌和酵母菌数不得过80个，不得检出大肠埃希菌。

附：检验记录
浙江泰康药业集团有限公司第１/1页。

1.目的建立重金属检查的操作规程，规范操作行为，确保检验结果的准确性。

2.范围适用于重金属检查的操作。

3.责任人质控部负责人、质控部化验员。

4.内容4.1.规程依据：中国药典2010年版二部附录Ⅷ H及中国药品检验标准操作规程。

4.2.简述4.2.1. 本法所指的重金属系指在规定实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质。

4.2.2. 由于实验条件的不同，分为三种检查方法，第一法适用于溶于水、稀酸或有机溶剂如乙醇的药品，供试品不经有机破坏，在酸性溶液中进行显色，检查重金属；第二法适用于不溶于水、稀酸或乙醇的药品，或受某些因素（如自身有颜色的药品、药品中的重金属不呈游离状态或重金属离子与药品形成配位化合物等）干扰不适宜采用第一检查的药品，供试品需经有机破坏，残渣经处理后在酸性溶液中进行显色，检查重金属；第三法用来检查能溶于碱而不溶于稀酸（或在稀酸中即生成沉淀）的药品中的重金属。

4.2.3. 三种方法显示的结果均为微量重金属的硫化物微粒均匀混悬在溶液中所呈现的颜色。

如果重金属离子浓度大，加入显色剂后放置时间长，就会有硫化物聚集下沉。

4.2.4. 重金属硫化物生成的最佳pH值是3.0~3.5，经实验，重金属检查选用醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml调节pH值为适宜。

显色剂硫代乙酰胺试液用量经实验也以2ml为佳，显色时间一般为2min。

经实验，以每27ml中含10~20µg的Pb与显色剂所产生的颜色为最佳目视比色范围。

在规定实验条件下，与硫代乙酰胺试液在弱酸条件下产生的硫化氢显色的金属离子有银、铅、汞、铜、镉、锑、锡、砷、锌、钴与镍等。

4.2.5. 由于在药品生产过程中遇到铅的机会较多，且铅易积蓄中毒，故以铅作为重金属的代表，用硝酸铅配制标准铅溶液。

4.3. 第一法4.3.1. 除另有规定外，取25ml纳氏比色管三支，甲管中加标准铅溶液一定量与醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml后，加水或各品种项下规定的溶剂稀释成25ml，乙管中加入各药品项下规定的方法制成的供试品溶液25ml，丙管中加入与乙管相同量的供试品，加配制供试品溶液的溶剂适量使溶解，再加甲管相同量的标准铅溶液与醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml后，用溶剂稀释成25ml；若供试品溶液带颜色，可在甲管中滴加少量的稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液，使之与乙管、丙管一致；再在甲、乙、丙三管中分别加硫代乙酰胺试液各2ml，摇匀，放置2分钟，同置白纸上，自上向下透视，丙管中显出的颜色不浅于甲管时，乙管中显示的颜色与甲管比较，不得更深。

重金属检查操作规程1．目的：建立重金属检查操作规程，保证检查准确无误。

2．引用标准：《中华人民共和国药典》（2005年版二部附录ⅧH第一法、第二法）。

3．适用范围：本操作规程适用于检品中重金属检查。

4．责任者：QC检验员。

5．操作程序：5.1. 试药与试液：硫代乙酰胺（AR）、氢氧化钠（AR）、甘油（AR）、硝酸铅（AR）、硝酸（AR）、盐酸（AR）、硫酸（AR）、乙酸铵（AR）、氨试液。

5.2.仪器与用具：25ml纳氏比色管。

5.3.原理：硫代乙酰胺在弱酸性条件下水解产生硫化氢，与供试品中重金属在实验条件下所显颜色与一定量的标准铅溶液在同样操作条件下所显颜色比较，检查供试品重金属限量。

反应式：S2- + Pb2+PbS5.4.操作法：5.4.1.第一法：5.4.1.1.对照液的制备：取检品项下规定量的标准铅溶液，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2.0ml，加水适量稀释成25ml。

5.4.1.2.供试品溶液的制备：称取样品一定量，臵25ml纳氏比色管中，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2.0ml，加水适量溶解并稀释成25ml。

5.4.1.3.检查：于两管中分别加硫代乙酰胺试液各2ml，摇匀，放臵2分钟，同臵白纸上，自上向下透视，比较。

5.4.2.第二法：5.4.2.1.对照液的制备：取配制供试液的试剂，臵瓷皿中蒸干后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2 ml与水15 ml，微热溶解后，移臵纳氏比色管中，加一定量标准铅溶液，再用水稀释成25 ml；5.4.2.2.供试品的制备：取供试品炽灼残渣项下遗留的残渣，加硝酸0.5 ml蒸干，至氧化氮蒸气除尽后（或取供试品一定量，缓缓炽灼至完全炭化，放冷，加硫酸0.5 ml～1.0ml,使恰润湿，用低温加热至硫酸除尽后，加硝酸0.5 ml蒸干、至氧化氮蒸气除尽后，放冷，在500～600℃炽灼使完全炭化）放冷，加盐酸2ml臵水浴上蒸干后加水15 ml ，滴加氨试液至对酚酞指示液显中性，再加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2 ml与水15 ml，微热溶解后，移臵纳氏比色管中，加水稀释成25 ml；5.4.2.3.检查：于两管中分别加硫代乙酰胺试液各2 ml，摇匀，放臵2分钟，同臵白纸上自上向下透视，比较5.5.结果判定：供试液较对照液色浅，判为符合规定；反之则判为不符合规定。

他达拉非药学研究资料（CTD）目录3.2.S原料药 (1)3.2.S.4 原料药的质量控制 (1)3.2.S.4.1质量标准 (1)3.2.S.4.2分析方法 (10)3.2.S4.3分析方法的验证 (26)3.2.S.4.4批检验报告 (121)3.2.S.4.5质量标准制定依据 (125)3.2.S原料药3.2.S.4 原料药的质量控制3.2.S.4.1 质量标准第1页第2页第3页他达拉非药学研究资料（CTD） 3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.4.1质量标准临床研究用药品质量标准草案他达拉非TadalafeiTadalafil3C22H19N3O4389.40本品为(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-[3,4-(亚甲基二氧)苯基]吡嗪并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。

按干燥品计算，含C22H19N3O4应为98.0%~102.0%。

【性状】本品为白色至类白色粉末；无臭无味。

在N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中易溶，略溶于四氢呋喃和乙二醇单甲醚，微溶于甲醇和乙腈，极微溶解于乙醇和异丙醇，在正己烷、正庚烷和水中不溶。

比旋度取本品，精密称定，加二甲亚砜溶解并定容稀释制成每1mL中约含10mg的溶液，依法测定（附录ⅥE），比旋度为+78°~+84°。

【鉴别】（1）取本品，加0.1%三氟乙酸水溶液-乙腈（1:1）制成每1 ml中约含10 μg的溶液，照紫外-可见分光光度法(附录Ⅳ A)测定，在221 nm、284 nm和291nm的波长处有最大吸收。

（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

（3）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。

【检查】有关物质取本品，精密称定，用0.1%三氟乙酸水溶液:乙腈=1:1（v:v）溶解并定容稀释制成每1 ml中约含0.4mg的溶液，作为供试品溶液；取他达拉非对照品，精密称定，用0.1%三氟乙酸水溶液:乙腈=1:1（v:v）配制成每1 ml中约含0.4μg的溶液，作为对照溶液。

药用包装材料质量标准（一）聚酯／铝／聚乙烯药品包装用复合膜、袋来源国家药品监督管理局YBB00172002本品系指聚酯(PET)与铝箔(Al)及聚乙烯(PE)通过黏合剂复合而成的膜。

本品的袋系将上述膜通过热合的方法制成。

本标准适用于固体药品包装用的复合膜、袋。

[外观] 取本品适量，照药品包装用复合膜、袋通则(试行)(YBB00132002)外观项下的方法检查，应符合规定。

[鉴别]红外光谱取本品适量，采用内表面反射方法，照分光光度法(中华人民共和国药典2000年版附录ⅣC)测定，PET及PE层应分别与对照图谱基本一致。

[阻隔性能] 水蒸气透过量照塑料薄膜和片材透水蒸气性试验方法杯式法(GBl037-88)的规定进行。

试验时PE层向湿度低的一侧，试验温度(38±2)℃，相对湿度(90±5)%，不得过0．5(g／m2·24h)。

氧气透过量照塑料薄膜和薄片气体透过性试验方法压差法(GB／T 1038-2000)的规定进行。

试验时PE层向氧气低压侧，试验温度为(23±2)℃，不得过0．5cm3／(m2·24h·0．1MPa)。

[机械性能] PE层与A1层剥离强度照药品包装用复合膜、袋通则(试行)(YBB00132002)内层与次内层剥离强度项下的方法检查，纵、横向剥高强度平均值均不得低于2．5N/15mm。

[热合强度] 膜除另有规定外，裁取100mm×100mm试片四片，将任意两个试片PE面叠合，置热封仪上进行热合，热合温度150℃～170℃，压力0．2～0．3MPa，时间1秒。

从热合的中间部位各裁取3条15mm宽的试样，进行试验。

试样应在温度23℃±2℃，相对湿度50%±5％的环境中，放置4小时以上，并在上述条件下进行试验。

以热合部位为中心线，打开呈180度，把试样的两端夹在试验机的两个夹具上，试样轴线与上下夹具中心线相重合，并松紧适宜，夹具间距离为50mm，试验速度为(300±30)mm／min，读取试样断裂时的最大载荷，平均值不得低于12N／15mm。

国家药品西药标准国家药品西药标准（化学药品地标升国标第四册）（97种）阿苯糖丸拼音名：Aben Tang Wan英文名：Aspirin and Phenbarbital Sugar Pills书页号：D4-113 标准编号：WS-10001-(HD-0331)-2002本品含阿司匹林(C9H8O4)和苯巴比妥(C12H12N2O3)均应为标示量的90.0％～110.0％。

【处方】阿司匹林25g苯巴比妥 2.5g辅料适量──────────────制成1000粒【性状】本品为类白色糖丸；味先甜后酸，微苦。

【鉴别】(1)取本品细粉适量(约相当于阿司匹林0.1g)，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫色。

(2)取本品细粉适量，加碳酸钠试液，振摇，滤过，滤液加硝酸银试液数滴即发生瞬即溶解的沉淀，但硝酸银过量时，沉淀不再溶解。

(3)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品中两成分峰的保留时间应分别与阿司匹林及苯巴比妥对照品的保留时间一致。

【检查】游离水杨酸照含量测定项下高效液相色谱条件(中国药典2000年版二部附录ⅤD)测定。

游离水杨酸应不得过0.5％。

含量均匀度苯巴比妥取本品1粒，在乳钵中研细，加混合溶剂[乙腈- 甲醇-甲酸(40:59:1)]适量，研磨，并用混合溶剂分次转移至25ml量瓶中，振摇，溶解，加混合溶剂至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

照含量测定项下的方法，测定含量，含量均匀度的限度为±20％，应符合规定(中国药典2000年版二部附录ⅩE)。

其他应符合丸剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录ⅠH)。

【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录ⅤD)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-甲醇-0.01mol/L磷酸二氢钾- 三乙胺(10:50:120:0.11)(用磷酸调至pH3.4)为流动相；检测波长238nm；理论板数按阿司匹林峰计算应不得低于2500，阿司匹林峰、苯巴比妥峰、水杨酸峰的分离度应符合要求。

目的：建立重金属检查法的标准操作程序，规范重金属检查法的操作。

范围：适用于重金属的检查。

职责：检验室主任、检验员。

规程：1. 简述1.1 重金属是指规定实验条件下能与显色剂作用的金属盐类杂质，中国药典2000年版二部附录ⅧH采用硫代乙酰胺试液或硫化钠试液作显色剂，以铅(Pb)的限量表示。

1.2 由于实验条件不同，分为4种检查方法：第一法适用于供试品不经有机破坏，在酸性溶液中显色的重金属限量检查；第二法适用于供试品需灼烧破坏，取炽灼残渣项下遗留的残渣，经处理后在酸性溶液中显色的重金属限量检查；第三法用来检查能溶于碱而而不溶于稀酸(或在稀酸中即生成沉淀)的药品中的重金属；第四法用微孔滤漠过滤，使重金属硫化物沉淀富集成色斑，用于有色溶液或重金属限量较低的品种。

1.3 四种方法显示的结果均为微量重金属的硫化物微粒均匀混悬在溶液中所呈现的颜色，采用滤膜法可获得当“色斑”；如果重金属离子浓度大，加入显色剂后放置时间长，就会有硫化物聚集下沉。

1.4 重金属硫化物生成的最佳pH值是3.0～3.5，选用醋酸盐缓冲液(pH3.5)2.0ml调节pH 较好，显色剂硫代乙酰胺试液用量经实验也以2.0ml为佳，显色时间一般为2分钟。

以10～20μg的Pb与显色剂所产生的颜色为最佳目视比色范围。

在规定实验条件下，与硫代乙酰胺试液在弱酸条件下产生的硫化氢呈色的金属有银、铅、汞、铜、镉、铋、锑、锡、砷、锌、钴与镍等。

1.5 由于在药品生产过程中遇到铅的机会较多，且铅易积蓄中毒，故以铅作为重金属的代表，用硝酸铅配制标准铅溶液。

2．仪器与用具2.1 纳氏比色管应选玻璃质量较好、无色(尤其管底、配对、刻度标线高度一致的纳氏比色管，洗涤时避免划伤内壁。

2.2. 滤器，按中国药典2000年版二部附录ⅧH重金属检查法第四法附图，由具有螺纹丝扣并能密封的上、下两部分及垫圈、滤膜和辅助滤板组成。

2.2.1 滤器上盖部分A的入口处应能与50ml注射器紧密联接，滤器下部F的出口处能套上一合适橡皮管，A与F能通过螺纹丝扣密封。

序号页数品名误正1Ⅵ本版药典（二部）新增品种名单苯磺顺阿曲库胺苯磺顺阿曲库胺（曾用名：顺苯磺酸阿曲库胺）2Ⅵ本版药典（二部）新增品种名单注射用苯磺顺阿曲库胺注射用苯磺顺阿曲库胺（曾用名：注射用顺苯磺酸阿曲库胺）3Ⅵ本版药典（二部）新增品种名单依替膦酸二钠依替膦酸二钠（曾用名：羟乙膦酸钠）4Ⅵ本版药典（二部）新增品种名单依替膦酸二钠片依替膦酸二钠片（曾用名：羟乙膦酸钠片）510乙醇【检查】挥发性杂质“乙醛和乙缩醛的总含量%=[(10×A E)/(A T-A E)]+[(30×C E)/(C T-C E)]×100%；苯含量%=（2B E）/(B T-B E)×100%”【检查】挥发性杂质“乙醛和乙缩醛的总含量%=[(0.001%×A E)/(A T-A E)]+[(0.003%×C E)/(C T-C E)]；苯含量%=（0.0002%×B E）/(B T-B E)”626三唑仑删除“熔点”728三磷酸腺苷二钠【鉴别】 （2）…加硫酸亚铁铵盐酸溶液…。

【鉴别】 （2）…加硫酸铁铵盐酸试液…。

【检查】含量均匀度“……。

照含量测定项下的方法测定含量，将结果乘以0.7950，……。

”溶出度“……，计算每片的溶出量，将结果乘以0.7950，……。

”【检查】含量均匀度 “……。

照含量测定项下的方法测定含量，将结果乘以0.7373，……。

”溶出度 “……，计算每片的溶出量，将结果乘以0.7373，……。

”847马来酸咪达唑仑片。

其他 应符合片项下有关的各项规定 （附录I A）【含量测定】“……。

按外标法以咪达唑仑峰面积计算，将结果乘以0.7950，……。

”。

其他 应符合片剂项下有关的各项规定 （附录I A）【含量测定】“……。

按外标法以咪达唑仑峰面积计算，将结果乘以0.7373，……。

”964乌司他丁溶液【效价测定】 标准品溶液的制备 “……取乌司他丁标准品适量，精密称定，用0.2mol/L三乙醇胺缓冲液……”【效价测定】 标准品溶液的制备 “……取乌司他丁标准品，用0.2mol/L三乙醇胺缓冲液……”1076双嘧达莫片【含量测定】色谱条件与系统适用性试验 “……；以磷酸氢二钠溶液[取磷酸氢二钠1.0g，加水1000ml溶解后，滴加磷酸溶液（1→3）调节pH值至4.6]-甲醇（75：25）为流动相；……”【含量测定】色谱条件与系统适用性试验“……；以磷酸氢二钠溶液[取磷酸氢二钠1.0g，加水1000ml溶解后，滴加磷酸溶液（1→3）调节pH值至4.6]-甲醇（25：75）为流动相；……”1186甘氨酸冲洗液英文名：Clycine Irrigation Solution Glycine Irrigation Solution12106左氧氟沙星附：杂质A:(±）9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并 唑-6-羧酸杂质 E:（±）9 -氟-3-甲基-7-氧代-10-（1-哌嗪基）-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并 唑-6-羧酸附：杂质A:（-）9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并 嗪-6-羧酸杂质 E:（-）9 -氟-3-甲基-7-氧代-10-（1-哌嗪基）-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并 嗪-6-羧酸13122布洛芬混悬滴剂【性状】“……，味酸甜。