对无菌制剂生产中滤芯完整性检测相关问题的探讨

过滤器完整性测试问题分析制药工艺过程中除菌级过滤器的完整性测试，是一个非常关键的操作。

如果正确操作，完整性测试可以快速准确且以非破坏性的方式来确保过滤器的截留效能。

但如果操作不正确，可能会导致一根完整的过滤器产生失败的完整性测试结果，这不仅浪费时间，而且可能导致生产力降低和产品损失。

过滤器的完整性测试是基于完全润湿的膜孔内液体的毛细管力的大小，孔径越小，毛细管力越大。

泡点法测量的是克服液体毛细管力的气体压力，因此跟孔径直接相关。

扩散流测量的是在低于泡点的压力下，气体溶解并扩散通过完全润湿膜的流速。

任何一个影响毛细管力、气体扩散、气体流速和压力测量准确度的因素都会影响完整性测试的结果。

常见的假阴性测试结果（过滤器完整，但完整性测试失败）可能由于膜的不完全润湿造成。

但不完全润湿是一个常见问题，并不是唯一的潜在问题。

这篇技术文章，我们会考虑所有潜在测试错误的根源，应用逻辑方法来解决问题和重新测试。

目的是增强结果的可信度，为重新测试提供理由，最终理解问题所在并排除问题，保证完整性测试在第一时间就被正确执行。

1. 一般的完整性测试结果分类（1）通过泡点和扩散流在指标之内并且在合理范围之内。

例如，一根滤芯的最小泡点是50psi,实际结果在52—58psi；或者扩散流指标是13.3ml/min，典型的结果范围在8-12mL/min。

当测试结果在典型的范围内时，这根滤芯的完整性结果是比较可信的。

（2）一般性失败例如，无论是扩散流还是泡点测试，在较低压力下就观察到较大的气体流速，通常就为一般性失败。

一根真实的有缺陷的滤芯，典型的结果就是一般性失败。

比如一根滤芯遭受过大的压差、物理性的撞击或者高温等状况，由此产生的缺陷比滤芯的正常孔径要大，其结果就是低的毛细管力和低压下高的气体流速。

出现这种情况时，通常会进行问题分析并且重新测试，但重新测试获得“通过”结果的可能性通常比较低。

（3）边缘性失败例如指标值是50psi 泡点，测试结果为48.8psi；或者扩散流指标是13.3mL/min，测试结果为15mL/min。

滤芯完整性试验检测方法
1.水浸法：将滤芯完全浸入水中，观察是否有气泡冒出。

如果有气泡
冒出，说明滤芯存在漏孔或裂纹。

2.压力测定法：将滤芯固定在测试设备上，通过给滤芯施加一定的压力，观察是否有压力下降。

如果压力下降较快，说明滤芯存在堵塞或滤材
破损。

3.吸湿比重法：将滤芯完全浸入水中，测量浸入前后的重量差。

如果
重量差明显增加，说明滤芯存在渗漏。

4.气泡点法：在滤芯接口处涂上肥皂水，通过施加一定的气压，观察
是否有气泡冒出。

如果有气泡冒出，说明滤芯存在漏气的问题。

5.核素探测法：在滤芯内加入一定量的放射性核素，并使用探测仪器
来测量核素的透过率。

如果透过率超过设定的限值，说明滤芯存在破损或
滤材不完整。

6.阻力测定法：在滤芯的进出口处测量流量和压力差，通过计算得到
阻力差。

如果阻力差超过设定的限值，说明滤芯存在堵塞或使用寿命已经
过半。

7.外观检查法：通过目测滤芯的外观，观察是否存在破损、变形或污
染等问题。

如果有明显的外观缺陷，说明滤芯存在问题。

需要注意的是，不同类型的滤芯可能需要不同的完整性试验检测方法。

在实际应用中，应根据滤芯的特点和要求来选择适合的方法进行检测，并
严格按照相应的标准和规范进行操作。

同时，滤芯的完整性试验检测应该
定期进行，以保证其性能和过滤效果的稳定性和可靠性。

对《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》的理解blueski推荐 [2009-6-12]出处：中国制药装备作者：陈晓东（南京金日制药装备有限公司，江苏南京 210004）摘要：以美国密理博公司《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》为蓝本，阐述了无菌过滤系统装置的SIP程序及原理，就一些认识上的误区作了纠正，同时对容器产生的“失稳”现象做了原理分析。

关键词：无菌过滤系统；SIP；滤芯；呼吸器；失稳《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》(下简为《程序》)是美国密理博公司的一个技术文件，该公司是1954年成立的世界知名品牌的无菌过滤器生产厂家，在专业方面积累了丰富的经验，故在国际上享有较高的声誉。

笔者解读了该《程序》后，在此谈一谈个人的理解，供同行参考。

1《程序》的归纳从《程序》整个脉络分析，可以归纳如下：(1)以操作的性质和过程可分为两大类：SIP操作和SIP后、使用前的完整性测试操作；(2)以过滤器的种类(即操作的对象)分为两大类：疏水型的呼吸过滤器（呼吸器）和亲水型的产品过滤器（微孔膜过滤器）；(3)无论是对疏水型的呼吸过滤器还是对亲水型的产品过滤器即微孔膜过滤器，其SIP离不了几个过程的操作：进汽排气→灭菌→进气排汽→冷却干燥→保压备用[说明]：1)“进汽”是指通入蒸汽，“排气”则是利用进入的蒸汽来驱除系统内存在的空气。

注意两个“汽”与“气”的区别，“汽”指水蒸汽，而“气”则指空气；2)“灭菌”是通入足够压力的蒸汽来升温保压（也即保温）的过程；3)“进气排汽”，则是通入压缩空气或氮气来驱除系统内的存在的水蒸汽；4)“冷却干燥”是利用通入的氮气或压缩空气来对系统进行冷却干燥；5)“保压备用”是系统应保持一定的正压，因为只有正压之下才能维持系统的无菌状态。

(4)无论对疏水型亦或亲水型的过滤器，在灭菌后、使用前的完整性测试，则可归纳为几个过程的操作：放空卸压→进液润湿→测试→排放→保压备用（或继续使用）[说明]：1)“放空卸压”是为了让系统与外界压力平衡，以便下一步的“进液润湿”操作；2)“进液润湿”则是使滤芯浸润，这是进行完整性测试前的必要准备；3)“测试”，以规定的仪器按一定参数条件操作，获得相应期望的可靠性结果；4)“排放”，使充满在过滤系统里的液体排出；4)“保压备用”（或继续使用），测试通过暂时不用时需保压备用，若继续生产则可投入使用。

滤芯完整性失败分析/故障解决如果除菌过滤器没有成功完成完整性测试，它可能受到损坏，但是也有其他的失败原因，包括错误装配（不完全密封）和不完全润湿（参见7.7.1）。

应在文件中记录过滤器失败调查和再测试程序。

为了区别过滤器损坏和测试造成失败或假结果，可采取以下措施;·确认选择适当的完整性测试方法·使用了正确的测试参数·使用了正确的润湿液和润湿方法·测试系统没有泄露·过滤器装置温度稳定，在测试过程中符合标准（例如隔热效应*。

见下面的备注）·对设备进行了合理的校准·合理装配了测试结构且运转正常·安装了正确的过滤器为了证实纠正措施有效，可采取以下再测试措施：·按照规范重新润湿过滤器，重新测试（参见图7.1-1的第一步）如果过滤器完整性测试再次失败，可采取如下措施：·通过增加冲洗量/时间、增加压差和/或使用背压来加强润湿条件（参见图7.7-1中的第二步）如果过滤器完整性测试再次失败，采取如下措施：·在表面张力较低的参比溶液进行完整性测试，来评估过滤器的可润湿性变化（参见7.7-1的第三步）·如果使用参比溶液仍然失败，则过滤器没有通过测试。

若在进行失败分析过程中（下图中）的任一点上过滤器通过了完整性测试，则认为该过滤器是完整的且能够产生无菌液。

在图7.7-1中提供了一个判断树，它可用于对完整性测试失败进行评估。

*注意：隔热效应是当测试气体进入滤壳时的快速扩散，这可引起制冷效应，使得气体在滤壳中压缩。

这种效应能够导致假阳性的完整性测试失败，因为在测试时间之外，随着时间的增加，扩散/顺流将持续降低。

为了克服这一点，需对这些系统延长稳定和测试时间。

7.5.1润湿不充分的失败分析一般来说，过滤器完整性测试失败是由于对过滤器的润湿不充分。

不完全润湿可能是由于没有对所有气孔进行充分冲洗加以润湿、吸收了疏水性污染物，或是由于存在能够改变滤膜的表面润湿特点的其他配方成分。

无菌检查方法（薄膜过滤法）中常见问题按照2020年版《中华人民共和国药典》规定，只要供试品性状允许，包括能直接过滤或者经过处理后能过滤的供试品，应采用薄膜过滤法进行无菌检查。

采用薄膜过滤法，可将药物抗菌成分去除，细菌等其他微生物则会遗留在过滤器，对其培养促使生长和繁殖，以此定性或定量检测微生物。

1常见问题及分析1.1供试品溶解不彻底固体注射剂（如密封瓶粉针剂）无菌检查时需要溶解、转移、稀释后再采用薄膜过滤法过渡，在溶解稀释的过程中，溶剂和稀释液的种类、比例和振荡器的使用等因素都会直接影响到供试品的溶解过滤效果。

2020年版中国药典四部无菌检查法中收载的稀释液有0.1%无菌蛋白陈水溶液、pH7.0无菌氯化钠-蛋白腺缓冲液、0.9%的无菌氯化钠溶液，试验研究结果表明，用前两种溶液做稀释剂，其微生物的回收率远高于0∙9%的无菌氯化钠溶液。

如果供试品溶解不彻底，过滤时滤膜会吸附大量供试品，被滤膜吸附的供试品虽经反复冲洗仍不能去除干净，残留在滤膜上的供试品会导致阳性菌不能在规定的条件下生长。

1.2集菌培养器选择不当为了避免操作过程带来的人为污染和人为偏差，大部分实验室会优先选择用一次性全封闭集菌培养器对供试品溶液进行过滤。

全封闭集菌培养器的滤膜材质、孔径及其与检品的相容性是影响试验结果的关键因素。

选择滤膜材质时应保证供试品及其溶剂不影响微生物的充分截留效果，即部分注射剂具有抑菌性，在过滤时易被滤膜吸附，须采用疏水性边缘及低吸附的滤膜，如可选用尼龙膜材质的集菌器。

无菌检查用的薄膜过滤器的淀膜孔径应不大于0.45 μm,该孔径流膜能有效截留微生物。

每片淀膜的总过滤量不宜过大，以避免淀膜上的微生物受损。

目前市面上销售的一次性全封闭集菌培养器的品牌、型号、规格众多，适用的产品类型也不相同。

如某企业生产的集菌培养器：安甑瓶装药液可选用加长型取样针，无需将样品额外转移，可快速转移检品；西林瓶装粉剂可选用双针座设计，提供全封闭溶解方案，实现溶解、过滤、冲洗一体化操作，避免转移操作；需稀释的西林瓶装抑菌性粉剂可选用三针座设计，溶解、稀释、过滤、冲洗一体化操作，降低抑菌成分浓度，减少吸附。

来源：作者：时间：2009-07-11 点击：泡点的原理：需要一定压力才能使气体冲破已经湿润的滤膜，气体大量从膜孔流出这一点的压力值是这个膜的泡点，测定这一压力值的方法是泡点法。

对完整性良好的滤芯，空气由于扩散会通过滤膜孔湿润后形成的液体薄膜，测量透过空气的流量（立方厘米/分钟）即可得到前进流数值。

前进流数值可以是在一定压力下已湿润滤膜下游空气透过量，也可以是为维持一定的压力在已湿润滤膜的上游所需的空气流量。

压力保持试验是另一种形式的上游前进流试验。

在这种试验中，过滤器滤壳压力达到一个预定值后，系统与压力源隔开，在一定时间内系统压力的衰减值即等同于扩散通过已湿润滤膜的空气流量。

由于上游完整性试验不破坏下游的无菌状态，故其在严格的流体工艺中非常有用。

起泡点试验如要准确测定，一般最好是用专业厂家生产的起泡点测试仪，没有起泡点测试仪，也可手工测试。

一般只有除菌的0.22µm滤芯或滤膜需作起泡点，方法如下：试验方法如下：微孔滤膜起泡点试验1、将待测试的微孔滤膜或滤芯用注射用水完全润湿，安装到调剂到罐装的输液管路系统中，向装滤膜或滤芯的不锈钢圆盘过滤器或套筒中加入适量的注射用水浸没滤膜或滤芯。

2、从不锈钢圆盘过滤器或套筒的进料端缓慢通入压缩空气，注意压力应按仪器要求。

3、一般仪器可按说明操作，手工测试则需缓慢加大压缩空气至一定压力不同孔径的滤膜或滤芯都有固定的最小泡点值，注意观察在最小泡点值时，注射用水出口是否有气泡冒出。

4、判定标准如仪器测试则可自动给出结果是否合格，手工测试则有气泡冒出时的压力值必须等于或大于厂家的最小起泡点值。

不合格，要查找原因，是否管路有泄露，否则此滤膜不符合生产要求，应更换，并重新进行此实验，直至滤膜符合生产要求。

5、一般生产厂家的滤芯重复使用（进口滤芯较贵，生产批量又不大），有时不是滤芯漏了，而是滤芯处理不净，有残留物质影响起泡点，要特别注意所用原料的性质。

过滤器完整性测试步骤一．消毒前1. 将滤芯润湿，可以先将滤芯完全浸泡在干净水中10-15分钟，也可以将滤芯安装在滤壳中，让干净水滤过滤芯达到湿润目的，一般10英寸需滤过10L以上干净水。

滤材、过滤器选型/过滤器完整性检测注意事项（1）使用前完整性测试注意事项在使用后进行完整性测试外，可进行使用前完整性测试，在灭菌前或灭菌后，如图14－22所描述。

当滤芯装在它的工艺滤壳中（在线）时对其进行测试是第一选择。

然而，也有因工艺要求而需要离线测试的情况。

灭菌前完整性测试可证明滤芯已被正确安装了，使用前是完整的。

也许需要进行风险评估以确认它的效用。

如果在灭菌后进行完整性测试，需要特别留意不要危及无菌性。

测试前，应使用流体冲洗过滤器以将其润湿。

穿过过滤器的润湿流体应在无菌条件下被收集。

在滤芯上游侧加压和测量，被测试的滤芯作为无菌的屏障。

对于系列过滤器按照方式而言，第一个过滤器应在第一步被润湿（润湿流体在透过第一个过滤器后被收集）和测试。

如果这个滤芯没有通过测试，就不得不测试第二个过滤器。

这将变得更加复杂，因为两个过滤器之间的空间需要保持无菌（测试气体必须是无菌的）。

如果通过第一个过滤器测试第二个过滤器，第一个过滤器需要允许自由气流通过以避免影响测试（需要超过起泡点以将水从大孔中排出去）。

完整性测试是基于过膜压差的；因此，下游应通向大气。

如果不能，下游侧空间应足够大以避免压力上升，或者下游侧的压力应受控制，如果压力显著上升就导致测试中途失败。

（2）过滤后完整性测试注意事项滤后完整性测试应在过滤后立即进行。

液体产品的残留物不应在膜表面干置，如果可能，应将其去除（使用适当的流体进行使用后冲洗）。

如果做不到这一点，过滤器应当在诸如冷藏的条件下储存，以避免微生物生长。

如果过滤器在完整性测试前冷藏过，应让其回复到室温状态，然后应尽快进行测试。

过滤器不应被丢弃直到完成完整性测试，直到测试结果被评估。

储存条件和期限应被验证以确保不会对过滤器的完整性有负面影响。

滤材、过滤器选型/。

对无菌制剂生产中滤芯完整性检测相关问题的探讨作者：鲍耀强来源：《科学与财富》2017年第19期摘要：本文主要是从除菌过滤这一环节当中进行完整性的检测，进行这一检测的目的就在于对无菌剂中滤芯部分进行过滤能力的检验，以此来得到科学的结果，本文主要的依据是根据GES大会当中谈论出的3种配液以及安装方法。

同时使用专业的检测仪器对无菌制剂的生产以及使用进行详细的研讨。

关键词：无菌剂；完整性检测；滤芯1 对滤芯进行完整性检测的目的在现代工业当中，无菌制剂的生产已经越来越普遍化，可以说目前绝大多数的工业企业在生产的过程当中都需要进行无菌制剂的生产，所以针对于这一形势，对无菌制剂中的滤芯部分进行完整性的检测就显得非常的重要。

完整性检测的定义主要为使用常规以及理性的方法对滤芯进行检测，并且要求在不去破坏滤芯的前提之下，用理性的检查方法来确定滤芯之中是否存在问题与缺陷。

这种对滤芯进行完整性检测的方法，截止到目前为止，已经得到了业界的绝大多数的认可，以目前的工艺水平以及条件，建立检测滤芯完整性的系统路已经不再困难，并且已经可以得到较为科学的检测数据。

2 滤芯完整性的检测方案截止到目前为止，业界广泛使用的滤芯完整性检测方案主要有以下几点：首先，使用仪器检测来确定滤芯的表面完整程度，防止其在检测之前就遭到破坏。

再检测完毕之后，对滤芯进行非破坏性质的实验，这一实验的内容主要包括：通过使用放大镜来观察滤芯之中有无起泡点，如果有，则说明此滤芯的完整性程度没有达到要求，如果没有，则进行下一步的实验，使用扩散水流压力器对滤芯施加一定的压力，并且要求保持一段时间，这一实验的目的主要是为了检测滤芯对水流的亲和力以及疏水的能力，如果在检测的过程当中发现滤芯有过滤能力较低的情况，则应该及时观察其内部结构，观察是否是因为滤芯内部的过滤器损坏而导致的，如果是，则应当及时更换其内部的过滤器。

其次，我们还需要进行关于气体方面的完整性检测，对于这一检测，目前业界主要使用的检测方法是使用低张力的滤液对滤芯进行润湿处理之后，观察滤芯的表面会不会出现起泡点或者是过滤能力不佳的情况，如果出现了上述的情况，则说明滤芯对于气体的过滤能力较低，应当及时的予以改进。

滤芯完整性试验检测方法滤芯完整性试验是指在使用前或使用过程中对滤芯进行检测，以确保其完整性和有效性。

滤芯完整性试验的主要目的是检测滤芯是否具有良好的过滤性能，以保证滤芯在使用过程中能够有效地去除悬浮物、微生物、颗粒物等杂质，从而保证水质的安全和纯净。

一、滤芯完整性试验的重要性滤芯完整性试验是确保滤芯质量和性能的一项重要测试。

通过滤芯完整性试验，可以迅速检测滤芯是否具有良好的过滤效果，从而判断滤芯是否需要更换或维修。

滤芯完整性试验是使用滤芯之前的必要步骤，也是使用滤芯过程中的常规检测方法，有助于保证水质的安全和健康。

二、滤芯完整性试验的常用方法1.气泡点试验法气泡点试验法是检测滤芯是否具有完整性的一种常用方法。

该方法通过在滤芯表面应用一定的压力或真空，观察是否有气泡产生来判断滤芯是否有孔隙或缺陷。

通常，这种方法需要使用专用的气泡点检测仪器，在试验过程中需要按照一定的标准和操作规范进行操作。

2.泄漏试验法泄漏试验法是通过在滤芯输入液体或气体，然后观察滤芯是否发生泄漏来检测滤芯的完整性。

在试验过程中，可以使用不同的压力和液体来检测滤芯的泄漏情况，通常使用的压力为1.2倍的滤芯设计压力或者滤芯最大工作压力。

3.渗透压试验法渗透压试验法是一种通过观察滤芯对溶液的渗透情况来检测滤芯的完整性的方法。

在试验中，可以使用一定浓度和温度的溶液来浸泡滤芯，然后观察溶液的渗透情况，如果出现渗漏现象，则说明滤芯存在问题。

三、滤芯完整性试验的操作步骤1.准备试验设备和试验液体。

2.调试试验设备，确保设备的正常运行。

3.将滤芯放入试验设备，并根据试验方法的要求进行固定和连接。

4.启动试验设备，施加一定的压力或负压。

5.观察试验设备，检测是否有气泡、渗漏或者渗透现象。

6.根据试验结果进行判定，如果滤芯完整性良好，则可继续使用；如果滤芯存在问题，则需要更换或进行维修。

四、滤芯完整性试验的注意事项1.在进行滤芯完整性试验前，需要对试验设备进行校准和检测，确保设备的准确性和可靠性。

对《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》的理解（南京金日制药装备有限公司，江苏南京 210004）摘要：以美国密理博公司《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》为蓝本，阐述了无菌过滤系统装置的SIP程序及原理，就一些认识上的误区作了纠正，同时对容器产生的“失稳”现象做了原理分析。

关键词：无菌过滤系统；SIP；滤芯；呼吸器；失稳《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》(下简为《程序》)是美国密理博公司的一个技术文件，该公司是1954年成立的世界知名品牌的无菌过滤器生产厂家，在专业方面积累了丰富的经验，故在国际上享有较高的声誉。

笔者解读了该《程序》后，在此谈一谈个人的理解，供同行参考。

1《程序》的归纳从《程序》整个脉络分析，可以归纳如下：(1)以操作的性质和过程可分为两大类：SIP操作和SIP后、使用前的完整性测试操作；(2)以过滤器的种类(即操作的对象)分为两大类：疏水型的呼吸过滤器（呼吸器）和亲水型的产品过滤器（微孔膜过滤器）；(3)无论是对疏水型的呼吸过滤器还是对亲水型的产品过滤器即微孔膜过滤器，其SIP离不了几个过程的操作：进汽排气→灭菌→进气排汽→冷却干燥→保压备用[说明]：1)“进汽”是指通入蒸汽，“排气”则是利用进入的蒸汽来驱除系统内存在的空气。

注意两个“汽”与“气”的区别，“汽”指水蒸汽，而“气”则指空气；2)“灭菌”是通入足够压力的蒸汽来升温保压（也即保温）的过程；3)“进气排汽”，则是通入压缩空气或氮气来驱除系统内的存在的水蒸汽；4)“冷却干燥”是利用通入的氮气或压缩空气来对系统进行冷却干燥；5)“保压备用”是系统应保持一定的正压，因为只有正压之下才能维持系统的无菌状态。

(4)无论对疏水型亦或亲水型的过滤器，在灭菌后、使用前的完整性测试，则可归纳为几个过程的操作：放空卸压→进液润湿→测试→排放→保压备用（或继续使用）[说明]：1)“放空卸压”是为了让系统与外界压力平衡，以便下一步的“进液润湿”操作；2)“进液润湿”则是使滤芯浸润，这是进行完整性测试前的必要准备；3)“测试”，以规定的仪器按一定参数条件操作，获得相应期望的可靠性结果；4)“排放”，使充满在过滤系统里的液体排出5)“保压备用”（或继续使用），测试通过暂时不用时需保压备用，若继续生产则可投入使用。

冻干机过滤器滤芯完整性检测方法探究徐君(上海东富龙科技股份有限公司，上海201109)摘要:从法规对过滤器滤芯的完整性检测要求入手，分析了各种滤芯所采用的滤芯完整性检测的方法，重点介绍了冻干机上的进气复压系统过滤器、小门充气系统过滤器以及外置CIP呼吸器的滤芯完整性检测方 法，可有效保证无菌制剂的无菌性。

关键词.过滤器滤芯;完整性检测;进气复压系统;小门充气系统;外置CIP呼吸器0引言无菌制剂种类主要包括最终灭菌的无菌制剂和非最终灭菌的无菌制剂，使用冻干机生产的无菌 制剂绝大多数都是非最终灭菌的无菌制剂。

对于非 最终灭菌的无菌制剂而言，制剂的无菌性保证主要 依赖于生产过程中的无菌控制。

无菌制剂在进入冻干机之前的生产过程控制 主要包括器具（灌装泵、清洁抹布等）清洗和灭菌、设备（隧道烘箱、灌装机、配料系统等)清洗和灭菌、包材(西林瓶、胶塞、铝盖等)清洗和灭菌、料液无菌 过滤等。

除此以外，还需要保证冻干机本身的无菌 性，例如，冻干箱在清洗和灭菌过程中需要保持其无菌性；冻干机的外置CIP呼吸器滤芯需要保证其 完整性检测合格；冻干机的小门充气系统过滤器滤芯需要保持其完整性;冻干机的进气复压系统过滤 器滤芯需要保持其完整性。

因此，保证冻干机上各 过滤器滤芯的完整性显得尤为重要。

1法规对过滤器完整性的要求1.1我国GMP(2010版)对过滤器完整性的要求我国GMP(2010版）附录第四十二条明确规定：进入无菌生产区的生产用气体(如压缩空气、氮气，包括可 性气 过 菌过滤，期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。

我国GMP对于过滤器滤芯的完整性检测没有 规 灭菌 检测 灭菌 检测，使用检测还是使用后检测。

目前，对于实际药品生产而 ，生产 、灭菌 检测过滤器滤芯的完整性，这样既符合GMP要求，操作又相 对简单，可以判断每一批产品的无菌性是否得到保1.2 欧盟GMP对过滤器完整性的要求欧盟GMP(2008版）无菌药品附录1要求：除菌 过滤膜应该在使用前及使用后立即采取合适的方法确认其完整性，可以采用起泡点、扩散流或压力保持的方法进行检测。

浅析无菌注射剂生产中污染的控制及无菌检查摘要：近些年来，由于人民生活水平的不断增加，人们对于药物的安全也越来越重视。

在多种药物中，注射剂类药物由于直接注射入人体，在质量检查上最为严格，也最容易受到广大群众的关注。

现阶段依旧存在一些企业由于缺乏法律意识，缺乏足够的监管导致产品质量不合格的现象。

这也反映了我国的药物生产仍然处于较为不发达的阶段，尤其是注射类药物的生产，缺乏一定的政策规定和科学的药物质量管理办法。

本文针对此类现象进行解析，分析了无菌注射剂在生产过程中可能的污染原因以及减少污染的具体措施，希望能够促进药品生产与质量管理进步。

关键词:无菌注射药剂；生产污染；质量监控被污染的无菌注射剂对人体有较大的危害，在严重时甚至有可能引发败血症并导致接受注射者死亡。

药品污染主要由微生物通过代谢物造成人员重度过敏或感染，注射剂作为药品可以直接注射入人体，为了增加注射药品的安全性，需要对注射药品的生产过程进行严格的无菌管理，现阶段我国的药品生产管理尤其是无菌注射液的生产管理依旧处于初级阶段，在这一阶段，需要组织指导性文件，形成合理的管理制度，最终促进无菌注射剂的安全管理进步。

1无菌注射剂的生产现状无菌物品指一个物品本身不含任何微生物细菌，但是由于物理和化学的杀菌方式均不能够有效的杀灭所有的病菌，因此灭菌产品中存在一些产品个体没有被完全的杀菌。

因此灭菌产品的无菌性实际上代指了该物品的污染程度的最低限度。

2保证无菌注射剂质量合格的重要意义由于注射剂是临床用药的常见制剂，在临床治疗中，该类制剂发挥着不可替代的作用。

现阶段注射剂主要由公开配置的药物以及分散介质组成，主要分为粉末注射以及溶液注射。

注射剂在临床运用中具有注射疗效快，有效时间短的长处，常用于抢救性病人。

但是注射剂直接接触人体使得患者容易出现治疗的副作用，主要由休克、中毒、过敏等。

一般来说，药物的无菌保证值是该类药物的无菌评价标准。

在灭菌和过滤中至少要达到10-6的指标，药物无菌才能够得到保障。

《医疗器械生产质量管理规范》实施中常出现的主要问题及举例一、关于文件及其执行方面的问题有：1、根据体系的需要和法规的规定，文件的建立不完备。

2、文件的建立不符合文件控制的要求。

3、已建立了的文件，不重视文件的执行，也无相关记录证实文件得到了实施。

4、已建立的操作规程等指导性文件，没有或不能提供经过验证这些文件是正确的、符合预定要求的证据。

5、对体系标准中非常重视的管理职责、文件控制、风险管理、管理评审、内部质量审核、纠正和预防措施、不良事件的收集、评价和上报等没有得到正确的理解和用文件予以实施或建立文件时，执行不全面，不能提供较好执行的证据。

6、一些法规规定如产品注册、使用说明书、包装标识等没有得到正确的贯彻执行。

举例：1.无文件规定洁净间不连续使用时需进行全项检查的要求。

2.文件规定产品使用期限为5年，但未规定是按照制造日期计算还是按照灭菌日期计算。

3.未规定可追溯的程度和追溯途径。

4.未建立人员评价和再评价制度。

5.产品采用了新材料，但是对材料的更改，却未进行风险评价。

新用的材料的更改也未在相应的技术文件中记录，当然也就没有对更改进行评审和验证以及相应的审批程序。

6.产品销售或投标前，未对产品有关的要求进行评审。

7.工艺用气的验证应明确验证的标准。

如尘粒、沉降菌控制标准。

8.未分析确定采购粒料、药液过滤器、环己酮等产品对最终成品输液器的影响。

9.设计开发转换活动缺少解决可生产性、部件及材料的可获得性、所需的生产设备、操作人员的培训等要求。

10．企业制定年度质量目标，无企业负责人签名批准，只有管代签发批准，无企业负责人授权。

二、有关无菌医疗器械净化生产环境的问题存在的问题主要有：1、布局不符合相关规范性文件规定，或缺乏某些元素。

2、未提供企业现有生产环境设计符合规定要求的证据，包括符合产品质量要求的确认证据。

3、未全面建立净化环境运行和维护的程序文件。

4、未提供企业现有生产环境运行、维护符合规定要求的证据，或提供的检测数据不全面、不完整、不连续，或相应的检测仪器缺失。