创伤性脑损伤后孕酮促进神经功能的实验研究

创伤性脑损伤及低温脑保护机制实验研究中文摘要创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）由于其发病率随着经济及交通的发展逐年增高已经越来越引起临床医生及科研学者的重视，多年来许多研究者致力探索促进创伤性脑损伤患者康复的途径，对创伤性脑损伤的致伤机制、临床评估、辅助诊断以及治疗方法的探索一直在以基础结合临床的模式向前延伸。

他们从不同角度对颅脑损伤的发生原因、生物力学机制、病理生理学、病理形态学及分子病理学变化等方面进行了广泛而深入的研究。

目前认为，颅脑创伤后的继发性因素，或称二次脑损伤因素，是造成脑损害发生、发展的重要原因。

这些因素涉及：脑缺血、能量代谢障碍、钙离子超载、氧自由基堆积、兴奋性氨基酸的神经毒作用、炎性因子刺激等等。

在创伤性脑损伤中创伤性昏迷是研究中的难点，其发病机制及治疗一直困扰着广大研究者，揭示创伤昏迷机制已成为神经科学工作者面临的新课题。

对创伤昏迷这一临床问题的关注是推动基础研究的原动力。

颅脑伤导致的长期昏迷，与颅脑创伤导致的早期脑内病理变化密切相关，从急性创伤昏迷的动物模型着手，有可能获取与创伤打击相关性较为密切的病理机制依据。

在本研究的实验一我们成功建立了正中液压冲击致创伤昏迷动物模型，在此基础上分析及探讨了钙蛋白酶Ⅱ及电压门控钠通道亚型mRNA在中脑的表达，并研究了microRNA在中脑的变化，试图从mRNA表达方面及microRNA调控方面阐释创伤性昏迷的部分发病机制。

低温疗法一直是创伤性脑损伤的治疗研究中的热点，自19世纪国外学者着手这方面研究到国内外学者的广泛基础研究及临床应用已有百余年历史，其研究成果令人满意，通过实验性研究及临床应用研究，对亚低温脑保护的机制，适用范围等都有了较深入的认识，并把低温治疗应用于临床，形成了较为完整的理论及应用体系。

但其确切脑保护机制仍未完全清楚，研究亚低温脑保护机制仍然是个极具吸引力的课题，很多学者仍在致力于亚低温脑保护机制的探索。

孕酮对大鼠创伤性脑损伤的保护作用发表时间：2013-07-19T15:20:45.827Z 来源：《世界临床医学》2013年第2期供稿作者：吴文霄邹立君周传广王迅[导读] 孕酮作为内源性激素在神经系统中既来自血液循环，也能自身合成。

吴文霄邹立君周传广王迅大连市第三人民医院辽宁大连116033 摘要：目的探讨大鼠脑创伤后孕酮对脑组织的作用。

方法选择雄性成年SD 大鼠60 只, 随机分3 组: 假手术组20 只, 仅开骨窗, 不损伤;损伤组20 只, 制大鼠自由落体脑撞击伤模型; 给药组20 只, 应用孕酮处理。

在伤后8h、24h 及48h 测量各组脑组织含水量、超氧化物歧化酶活力及丙二醛含量。

结果与损伤组比较, 给药组在伤后24h、48h 脑含水量及MDA 含量降低、SOD 活力升高, 具有显著性差异( P<0.05) 。

结论孕酮对大鼠脑创伤早期有保护作用。

关键词：孕酮; 创伤性脑损伤；MDA；SOD;颅脑创伤是导致创伤病人伤残和死亡的主要原因，严重危害人类健康，目前颅脑损伤的实验研究主要是围绕颅脑损伤后继发性损伤机制展开的[1]。

孕酮作为内源性激素在神经系统中既来自血液循环，也能自身合成。

本文旨在探讨孕酮对创伤性脑损伤的保护作用。

1. 材料健康成年SD大鼠60 只, 雌性, 分为 3 组: 假手术组 20 只, 仅开骨窗, 不致伤; 损伤组20 只, 制大鼠自由落体脑撞击伤模型; 给药组20 只,予腹腔注射孕酮处理。

2 方法 2.1 动物模型制作采用经典的自由落体撞击伤模型。

本实验选用改进的Feeney’s 自由落体硬膜外撞击方法[ 2 ]。

2.2 给药途径及方法处理组于伤前30min 及伤后2h 腹腔注射孕酮注射液(4mg/kg)处理,余两组仅注射同体积的生理盐水。

3 观察指标 3.1 脑含水量测定于伤后8h、24h 及48h 各组分别取大鼠断头处死，快速开颅取脑，选取伤灶周围取150mg脑组织，万分之一电子分析天平称取脑湿重，然后将标本置于90℃红外线干燥箱中24-48 小时至恒重，称取值为干重。

《中外医学研究》第17卷 第5期（总第409期）2019年2月 临床与实践 Linchuangyushijian①宜都市第一人民医院　湖北　宜都　443300通信作者：邹宏林利培酮促进颅脑损伤患者神经功能恢复效果观察 刘安员①　邹宏林①【摘要】　目的：探讨颅脑损伤患者应用利培酮治疗对加快神经功能恢复的价值。

方法：选取颅脑损伤患者100例，均为笔者所在医院神经科2016年2月-2018年2月收治，随机分组，就常规给予脑组织保护、脱水等药物治疗(对照组，n =50)与加用利培酮治疗(观察组，n =50)效果展开对比。

结果：两组治疗前，两组PANSS 评分差异无统计学意义(P >0.05)，治疗后4周，均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P <0.05)。

两组治疗前，NIHSS 评分差异无统计学意义(P >0.05)，治疗后4周，均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P <0.05)。

两组治疗前，ADL 评分差异无统计学意义(P >0.05)，治疗后第4周，均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P <0.05)。

观察组颅脑损伤患者意识障碍改善总有效率为96%，明显高于对照组的70%，差异有统计学意义(P <0.05)。

结论：针对颅脑损伤患者应用利培酮药物治疗，可有效改善意识障碍状况，促进神经功能恢复，明显提高日常生活活动能力，具非常重要的应用成效。

【关键词】　颅脑损伤；　利培酮；　神经功能 doi：10.14033/ki.cfmr.2019.05.022文献标识码　B文章编号　1674-6805(2019)05-0049-02 临床神经科疾病领域，颅脑损伤占较高病发比例[1-2]。

患者以精神障碍、偏瘫、发音障碍等为主要表现，其中精神障碍同损伤程度之间具正相关性，即损伤范围越大，所表现出的精神障碍越严重，重视精神障碍的改善，对加快神经功能恢复进程意义重大[3-4]。

ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２－７３８６.２０１９.１６.０２７论著孕酮在创伤性脑损伤中神经功能修复研究魏山坡㊀任淑红㊀麻淑博㊀何华芬㊀张瑜㊀刘风昌㊀司道文作者单位:０７１０００㊀河北省保定市儿童医院(魏山坡㊁任淑红㊁麻淑博㊁何华芬㊁张瑜㊁刘风昌)ꎻ华北理工大学基础医学院(司道文)㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀观察孕酮在大鼠脑损伤中的作用ꎬ进一步研究孕酮神经保护作用的分子机制ꎮ方法㊀１２０只大鼠ꎬ随机分为假手术组㊁脑损伤组及孕酮治疗组ꎮ按照改良的Ｆｅｅｎｅｙ自由落体损伤装置制作大鼠脑损伤模型ꎻ采用酶联免疫吸附法(ＥＬＩＳＡ)测定脑组织匀浆中Ｓ１００Ｂ蛋白的含量㊁神经功能及脑水肿测定ꎮ结果㊀脑损伤后脑损伤组２４ｈＳ１００Ｂ蛋白表达㊁ｍＮＳＳ检测评分㊁脑组织含水量明显高于假手术组(Ｐ<０.０５)ꎬ而孕酮治疗组Ｓ１００Ｂ蛋白表达㊁ｍＮＳＳ检测评分㊁脑组织含水量明显低于脑损伤组(Ｐ<０.０５)ꎮ结论㊀孕酮可通过降低脑组织Ｓ１００Ｂ蛋白的表达ꎬ降低脑水肿ꎬ改善脑损伤后神经功能恢复ꎮʌ关键词ɔ㊀脑损伤ꎻ孕酮ꎻ神经功能ʌ中图分类号ɔ㊀Ｒ６５１.１５㊀㊀ʌ文献标识码ɔ㊀Ａ㊀㊀ʌ文章编号ɔ㊀１００２－７３８６(２０１９)１６－２５０４－０４Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｒｅｐａｉｒｏｆｎｅｒｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｂｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｉｎｒａｔｓ㊀ＷＥＩＳｈａｎｐｏꎬＲＥＮＳｈｕｈｏｎｇꎬＭＡＳｈｕｂｏꎬｅｔａｌ.ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＳｕｒｇｅｒｙꎬＢａｏｄｉｎｇＭｕｎｉｃｉｐａｌＣｈｉｌｄｒｅｎ ｓＨｏｓｐｉｔａｌꎬＨｅｂｅｉꎬＢａｏｄｉｎｇ０７１０００ꎬＣｈｉｎａʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀Ｔｏｏｂｓｅｒｖｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｏｎｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｉｎｒａｔｓꎬａｎｄｔｏｉｎｖｅｓｔｉａｇｔｅｆｕｒｔｈｅｒｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ.Ｍｅｔｈｏｄｓ㊀Ａｔｏｔａｌｏｆ１２０ｒａｔｓｗｅｒｅｒａｎｄｏｍｌｙｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｔｈｒｅｅｇｒｏｕｐｓ:ｓｈａｍｏｐｅｒａｔｉｏｎｇｒｏｕｐꎬｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｇｒｏｕｐａｎｄｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｇｒｏｕｐ.ＴｈｅｒａｔｍｏｄｅｌｓｗｉｔｈｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｗｅｒｅｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｂｙｔｈｅｍｏｄｉｆｉｅｄＦｅｅｎｅｙｆｒｅｅｆａｌｌｉｎｊｕｒｙｄｅｖｉｃｅ.ＴｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆＳ１００Ｂｐｒｏｔｅｉｎｉｎｂｒａｉｎｈｏｍｏｇｅｎａｔｅｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙｅｎｚｙｍｅｌｉｎｋｅｄｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔａｓｓａｙ(ＥＬＩＳＡ)ꎬａｎｄｔｈｅｎｅｒｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎｃｅｒｅｂｒａｌｅｄｅｍａｗｅｒｅｏｂｓｅｒｖｅｄａｎｄｃｏｍｐａｒｅｄａｍｏｎｇｔｈｅｔｈｒｅｅｇｒｏｕｐｓ.Ｒｅｓｕｌｔｓ㊀Ａｔ２４ｈａｆｔｅｒｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙꎬｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｏｆＳ１００ＢｐｒｏｔｅｉｎꎬｍＮＳＳｔｅｓｔｓｃｏｒｅｓａｎｄｂｒａｉｎｔｉｓｓｕｅｗａｔｅｒｃｏｎｔｅｎｔｉｎｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｇｒｏｕｐｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｓｈａｍｏｐｅｒａｔｉｏｎｇｒｏｕｐ(Ｐ<０.０５)ꎬｈｏｗｅｖｅｒꎬｗｈｉｃｈｉｎｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｇｒｏｕｐｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｇｒｏｕｐ(Ｐ<０.０５).Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ㊀ＰｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｃａｎｒｅｄｕｃｅｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＳ１００Ｂｐｒｏｔｅｉｎｉｎｂｒａｉｎｔｉｓｓｕｅｏｆｒａｔｓꎬｒｅｄｕｃｅｃｅｒｅｂｒａｌｅｄｅｍａｔｏｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｒｅｃｏｖｅｒｙｏｆｎｅｒｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｆｔｅｒｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ.ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔ㊀ｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙꎻｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅꎻｎｅｒｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎ㊀㊀创伤性脑损伤(ｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ)为目前严重威胁人类健康的疾病之一ꎬ其死亡率和致残率更是不可思议ꎮ脑损伤后继发性脑损伤的病理生理机制复杂ꎬ涉及很多方面ꎬ有研究发现炎症反应是其中重要的发病机制[１ꎬ２]ꎬ如何有效促进创伤性脑损伤后的恢复成为相关领域的热点课题ꎮ孕酮一直以来被认为是生殖系统中的重要激素之一[３]ꎬ另有研究发现ꎬ其在脑损伤中发挥重要的神经再生和神经保护作用[４]ꎮ曾有研究对大鼠脑外伤后ꎬ受损区域的大鼠脑组织水肿研究ꎬ发现发情期的雌性鼠雌激素水平高ꎬ孕酮水平低下ꎬ然而假孕雌鼠其脑水肿程度最轻ꎬ进一步研究雄性鼠的脑水肿程度明显高于雌性鼠ꎮ故而除外雌激素作用的可能性ꎬ考虑孕酮可能减轻脑水肿程度ꎬ进而改善脑损伤预后ꎮ因此ꎬ本研究观察孕酮在Ｓ１００Ｂ蛋白引起大鼠脑损伤中的作用ꎬ进一步研究孕酮神经保护作用的分子机制ꎬ为临床上治疗创伤性脑损伤提供理论和实验依据ꎬ报告如下ꎮ１㊀材料与方法１.１㊀实验动物及分组㊀健康雄性ＳＤ大鼠１２０只ꎬ体质量(２２０ʃ２０)ｇ[购自河北联合大学实验动物中心ꎬ许可证号:ＳＹＸＫ(冀)２００５￣００３８]ꎮ将大鼠随机分为假手术组㊁脑损伤组及孕酮治疗组ꎬ每组４０只ꎬ应用ＥＬＩＳＡ方法进行神经功能及脑水肿测定ꎮ１.２㊀方法１.２.１㊀动物模型建立:按照改良的Ｆｅｅｎｅｙ自由落体损伤装置制作大鼠脑损伤模型ꎮ大鼠俯卧位被固定在立体定位仪上ꎬ腹腔内注射１０％水合氯醛ꎮ暴露大鼠右侧顶骨ꎬ常规消毒铺巾ꎬ于冠状缝后１.５ｍｍ㊁右侧矢状缝旁２.５ｍｍ处钻一骨孔ꎬ将骨孔直径扩大为５.０ｍｍ的骨窗ꎬ暴露大鼠硬脑膜ꎮ自２５ｃｍ高处将４０ｇ重的砝码进行自由落体ꎬ撞击垫片引起脑损伤ꎻ骨窗用骨蜡封闭ꎬ缝合皮肤ꎮ青霉素每日肌内注射预防感染ꎬ直至术后３ｄꎮ孕酮治疗组:伤后１ｈ㊁６ｈ大鼠腹腔内注射孕酮１６ｍｇ/ｋｇꎮ假手术组和脑损伤组分别于相同时相进行腹腔内注射等量０.９％氯化钠溶液ꎮ１.２.２㊀取材:剥离大鼠头皮ꎬ剪开颅骨ꎬ取出脑组织ꎬ０.９％氯化钠溶液冲洗ꎬ放置于冰台上ꎬ分离左右侧大脑半球ꎮ右侧大脑组织制作匀浆ꎮ采用酶联免疫吸附法(ＥＬＩＳＡ)测定脑组织匀浆中Ｓ１００Ｂ蛋白的含量ꎮ１.２.３㊀脑组织含水量测定:断头后２４ｈ内进行剥离大鼠全脑ꎬ距损伤灶周围２ｍｍ处取脑组织ꎬ于精密电子分析天平测量脑组织湿重ꎬ于１１０ħ烤箱烘烤２４ｈꎬ取出烘烤后脑组织冷却１０ｍｉｎ测量干重ꎬ公式计算:脑含水量(％)＝(湿重－干重)/湿重ˑ１００％ꎮ１.２.４㊀神经功能测定:通过ｍＮＳＳ评分表进行测定脑损伤后大鼠神经功能评分ꎬ从反射㊁感觉㊁运动㊁平衡等四个方面进行测平ꎬ总分为０~１８分ꎬ分值越高ꎬ提示大鼠神经损伤越严重ꎮ１.３㊀统计学分析㊀应用ＳＰＳＳ１６.０统计软件ꎬ计量资料以 ｘʃｓ表示ꎬ各组间比较采用单因素方差分析ꎬＰ<０.０５为差异有统计学意义ꎮ２㊀结果２.１㊀孕酮对模型鼠脑损伤后Ｓ１００Ｂ蛋白表达的影响㊀脑损伤后２４ｈＳ１００Ｂ蛋白显著高于假手术组(Ｐ<０.０５)ꎻ孕酮治疗组Ｓ１００Ｂ蛋白表达明显低于脑损伤组(Ｐ<０.０５)ꎮ见表１ꎮ表１㊀造模后２４ｈＳ１００Ｂ蛋白表达比较ｎ＝４０ꎬｎｇ/ｍｌꎬ ｘʃｓ项目脑损伤组假手术组孕酮治疗组Ｓ１００Ｂ３.４６ʃ１.２６２.２７ʃ１.０８∗２.６ʃ１.０２∗㊀㊀注:与脑损伤组比较ꎬ∗Ｐ<０.０５２.２㊀孕酮对大鼠脑损伤后神经功能的影响㊀脑损伤后２４ｈꎬ脑损伤组ｍＮＳＳ检测评分较假手术组测评分显著增高(Ｐ<０.０５)ꎻｍＮＳＳ评分孕酮治疗组较脑损伤组大鼠神经功能明显改善(Ｐ<０.０５)ꎮ见表２ꎮ表２㊀造模后２４ｈｍＮＳＳ检测评分比较ｎ＝４０ꎬ ｘʃｓ项目脑损伤组假手术组孕酮治疗组ｍＮＳＳ检测评分１２.９ʃ０.６７０.８１ʃ０.７８∗９.３ʃ１.５８∗㊀㊀注:与脑损伤组比较ꎬ∗Ｐ<０.０５２.３㊀孕酮对模型鼠脑损伤后的脑水肿影响㊀大鼠创伤性脑损伤后２４ｈꎬ脑损伤组脑组织含水量明显高于假手术组ꎻ孕酮治疗后ꎬ脑组织含水量少于脑损伤组ꎬ差异有统计学意义(Ｐ<０.０５)ꎮ见表３ꎮ表３㊀造模后２４ｈ脑组织含水量比较ｎ＝４０ꎬ％ꎬ ｘʃｓ项目脑损伤组假手术组孕酮治疗组脑组织含水量８８.７ʃ２.２５７２.６ʃ１.６２∗７７.８ʃ１.３２∗㊀㊀注:与假手术组比较ꎬ∗Ｐ<０.０５３㊀讨论㊀㊀创伤性脑损伤是致残率㊁致死率很高的神经外科危重症ꎬ具有严重的社会危害性ꎮ创伤性脑损伤在战争时期占第二位ꎬ但是使死亡原因的第一位ꎬ而在和平年代ꎬ交通事故中多可同时发生创伤性脑损伤ꎬ而后可见于摔伤㊁坠落伤㊁砸伤㊁打击伤㊁机器轮碾压伤㊁刺伤㊁砍伤等ꎬ创伤性脑损伤的共性特点:突然发生ꎬ随着时间的推移病情在不断变化ꎬ病情特别严重的发生脑疝得不到及时治疗而死亡ꎮ在临床上表现出头痛㊁头晕㊁精神弱㊁恶心㊁呕吐㊁嗜睡㊁视乳头水肿㊁哭闹不安㊁甚至抽搐等症状发生ꎬ临床体征可有体温㊁脉搏㊁呼吸㊁血压等生命体征及意识㊁瞳孔㊁肢体运动及反射异常等变化ꎬ因为创伤性脑损伤的发生率㊁病死率和致残率非常高ꎬ所以神经外科临床和创伤救治领域中创伤性脑损伤都占有重要的地位ꎮ其生理过程是由于物理因素所致脑创伤ꎬ受损的脑神经元广泛变性㊁坏死ꎬ胶质细胞活化㊁增生ꎬ导致神经功能的损害ꎮ创伤性脑损伤细胞死亡可分为直接死亡和间接死亡ꎮ物理打击引起的直接死亡为不可逆的ꎻ然而由缺血㊁缺氧所致的细胞死亡为间接死亡ꎬ如能在早期及时改变脑细胞缺血㊁缺氧状况ꎬ即可进一步阻断神经元死亡ꎬ同时避免或减少此类细胞的死亡ꎬ减轻损害ꎮ㊀㊀孕酮受体和孕酮均具有调节血管生成因子(ＶＥＧＦ)表达的功能ꎬ孕酮单独应用或与雌二醇联合应用时ꎬ均可促使ＶＥＧＦ表达(指翻译和转录)增多[５]ꎮ此外ꎬＶＥＧＦ也是血管生成的重要启动因子ꎬ它与ＶＥＧＦＲ结合后激活Ｎｏｔｃｈ信号通路的配体Ｄｅｌｔａ￣ｌｉｋｅ４ꎬ才能启动血管再生及通路ꎬ使血管出现生成及成熟的活动ꎬ并促使生成的血管产生活性功能[６]ꎮＮｏｔｃｈ信号通路与孕酮及ＶＥＧＦ之间存在非常紧密的关系ꎮ脑损伤后神经细胞发生不同程度损伤ꎬ其中包括轴索损伤ꎬ会对神经系统造成不可逆性的严重影响ꎮ因为谷氨酸的大量释放及钙离子超载ꎬ引起轴索损伤㊁白质纤维束广泛褪变ꎬ相应神经元的变性㊁坏死㊁调亡ꎬ这一现象在海马易损区更加突出ꎮ记忆㊁学习方面调控有赖于海马功能ꎮ鼠与人类有类似的记忆功能ꎮ减少或抑制海马区域神经再生ꎬ可以引起大鼠记忆功能受损ꎮ因此ꎬ认为海马区功能异常是脑创伤后认知功能障碍主要原因ꎮ㊀㊀孕酮可透过血脑屏障ꎬ通过减少脂质过氧化物损伤㊁促进脑源性神经营养因子㊁减少脑水肿面积ꎬ等机制对抗谷氨酸毒性作用ꎮ分析孕酮可对脑外伤起到脑保护作用[７]ꎮ孕酮通过神经胶质细胞膜上的神经递质受体调节神经系统的结构和功能ꎬ从而减轻脑细胞水肿[８]ꎮ孕酮通过抑制Ｎａ＋￣Ｋ＋￣ＡＴＰ酶活性ꎬ阻止钠离子进入脑细胞[９]ꎬ从而减轻脑细胞水肿㊁抑制炎症反应㊁下调Ｐ２Ｘ７受体表达和清除自由基等机制减轻大鼠缺血性脑损伤ꎬ进而减少神经元损伤和认知功能损害[１０]ꎮ研究发现孕酮可以避免谷氨酸的神经毒性作用ꎬ保护体外培养的脊髓神经元ꎬ从而保护受谷氨酸损伤后的神经元[１１]ꎮ孕酮的神经元保护作用与兴奋性氨基酸受体有关:(１)降低神经元对兴奋性氨基酸的反应性ꎻ(２)增强ＧＡＢＡ受体介导的氯离子内流ꎬ达到神经抑制性作用ꎮ脑创伤患者常并发学习㊁记忆障碍等认知功能障碍ꎬ表现为近期的记忆力下降ꎬ长期的辨认记忆力㊁言语功能等神经功能障碍ꎬ严重影响患者的生活质量ꎮ通过调节情绪㊁促进认知功能的恢复等方面ꎬ孕酮可促进大脑功能恢复[１２]ꎮ孕酮可促进恢复绝经后女性认知方面的功能ꎬ通过孕酮的水平提高可促进记忆能力ꎮ脑血管再生与神经再生关系紧密ꎮ血管内皮细胞为神经干细胞创造了微环境ꎮ应用Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ共培养系统对神经干细胞㊁内皮细胞进行共培养ꎬ显示两种情况ꎬ当机体内缺乏内皮细胞的情况下ꎬ则神经干细胞更易分化为少突胶质细胞㊁星形胶质细胞ꎻ然而当内皮细胞存在的状态下ꎬ神经干细胞则更多分化为神经元ꎬ同时多向分化的潜能ꎮ分析可能机制为内皮细胞分泌㊁释放可溶性细胞因子ꎬ加之细胞因子刺激神经细胞之间的相互接触ꎬ促进神经干细胞的自我更新及分化为神经元的进程ꎮ另外神经干细胞㊁内皮细胞在上述共培养过程中ꎬ同时增强了内皮细胞的血管生成能力ꎬ神经干细胞和表面内皮细胞可以互相耦联并相互调节ꎬ以达到维持神经血管微环境处于稳态的目的ꎮ㊀㊀脑水肿是脑组织受到各种刺激后产生的一种非特异性反应ꎬ最为严重的可因为脑疝而失去生命ꎮ１９６７年ꎬ国外学者提出脑细胞内脑水肿即细胞毒性脑水肿和脑细胞外脑水肿即血管源性脑水肿的概念ꎬ至今都在沿用使用ꎮ他们的根本区别在于细胞内还是细胞外发生体液蓄积ꎬ体液蓄积于细胞内的是细胞毒性脑水肿ꎬ常见于脑组织缺血㊁缺氧㊁中毒或代谢障碍所致的脑水肿ꎻ而因为破坏了血脑屏障ꎬ体液积蓄于细胞间质者是血管源性脑水肿ꎬ通畅临床上的脑肿瘤㊁颅脑创伤是血管源性脑水肿ꎮ通畅在临床实践中ꎬ细胞毒性脑水肿和血管源性脑水肿可发生在同一疾病过程中的不同阶段ꎮ临床上ꎬ在脑出血和脑缺血的早期ꎬ都可发生细胞毒性脑水肿ꎬ继而血脑屏障被破坏ꎬ继而发生血管源性脑水肿ꎬ最终两类脑水肿同时存在ꎮ创伤性脑损伤后发生脑水肿ꎬ脑水肿是创伤性脑损伤后继发性损害的重要病理生理学过程ꎬ其机制是复杂的ꎮ虽然ꎬ创伤性脑损伤过后脑水肿怎样被改善的机制专家学者们还没有研究清楚ꎬ但有些专家一致倾向于把孕酮参与脑渗透压调节或者水通蛋白这一药理学机制看成为阐述改善脑水肿的原因ꎮ㊀㊀Ｓ１００Ｂ为钙结合蛋白ꎬＳ指英文Ｓｏｌｕｂｌｅꎬ１００指其在饱和硫酸铵溶液中的溶解度为１００％ꎮＳ１００Ｂ在神经组织中含量最丰富ꎬ是Ｓ１００家族中最具有活性的成员ꎬ由施万细胞和胶质细胞表达ꎬ浓度决定其作用大小ꎬ通过在细胞内㊁外发挥作用ꎬ它由一条α链(９３个氨基酸组成)及一条β链(由９１个氨基酸组成)ꎬ或２个β链ꎬ构成为三维立体结构蛋白ꎻ每一条肽链均含有１个ＥＦ￣手型钙结合部位ꎬ它是由位于两侧的２个α螺旋结构和中间１２个疏水基团共同组成环状结构ꎬ即螺旋￣环￣螺旋结构[１３]ꎮＳ１００Ｂ为二聚体蛋白ꎬ它可构成四聚体㊁六聚体和高阶低聚体ꎬ这些结构在激活糖基化终末产物受体中起到重要作用ꎬ但是缺乏热稳定性[１４]ꎮ存在于细胞外的Ｓ１００Ｂ对神经元可起到营养神经的作用ꎬ机制是其会刺激神经元轴突的生长及再生ꎬ可于发育阶段或者在损伤后期增强神经元的存活度ꎮ有研究显示ꎬ在切断新生鼠坐骨神经后ꎬＳ１００Ｂ通过与糖基化终末产物受体结合而引起抗凋亡因子Ｂｃｌ￣２的表达ꎬ进而以阻止神经元的凋亡[１５]ꎮ在创伤性脑损伤过程中ꎬ若脑室内有Ｓ１００Ｂ注入ꎬ可引起海马区域的神经生长形成ꎬ并提高大鼠的认知功能[１６]ꎮＳ１００Ｂ蛋白有可能是通过间接作用发挥对神经元的保护功能ꎬ另外ꎬ细胞外的Ｓ１００Ｂ能刺激胶质细胞中对谷氨酸盐的再摄取ꎬ以达到减少星形胶质细胞㊁小胶质细胞激活所引发的神经毒性的目的[１７]ꎻＳｃｈｍｉｔｔ等[１８]的研究结果显示ꎬＳ１００Ｂ蛋白可以降低低温环境因素所致的胶质细胞㊁神经元的毒性ꎮＳ１００Ｂ蛋白为神经组织蛋白质ꎬ在细胞外液含量很低ꎬ主要存在于神经胶质细胞中ꎬ仅当胶质细胞完整性遭到破坏后ꎬＳ１００Ｂ蛋白才会大量入细胞外液[１９]ꎮＳ１００Ｂ蛋白是一个小分子量蛋白组ꎬ而不是单一的蛋白质ꎬ在雪旺氏细胞㊁星型胶质细胞中有广泛存在ꎻ且Ｓ１００Ｂ蛋白对于恶性黑色素瘤细胞及中枢神经系统组织的特异性均较高[２０]ꎮ脑Ｓ１００Ｂ蛋白含量可以证实脑损伤ꎬ且还可以反映细胞损伤的程度ꎮ血清Ｓ１００Ｂ蛋白在颅脑损伤患者中的浓度ꎬ通常相关因素如下[２１]:(１)脑损伤严重程度㊁范围ꎻ(２)颅脑损伤患者血－脑脊液屏障被破坏的严重程度ꎻ(３)蛋白酶或巨噬细胞引起的降解作用ꎮ研究发现[１ꎬ２２ꎬ２３]ꎬＳ１００Ｂ蛋白含量在脑损伤后升高ꎬ而脑细胞进一步损伤这个级联反应ꎮ㊀㊀本研究结果提示ꎬ检测脑损伤后大鼠的Ｓ１００Ｂ蛋白㊁脑组织含水量和神经功能ꎬ发现孕酮会通过降低脑组织Ｓ１００Ｂ蛋白的表达ꎬ从而降低脑水肿ꎬ减少炎症级联反应㊁促进血脑屏障重建㊁延缓神经细胞的坏死凋亡㊁加速神经髓鞘修复[２４]ꎬ改善脑损伤后神经功能恢复ꎮ参考文献１㊀方明ꎬ张琳ꎬ章车明ꎬ等.急性颅脑损伤患者血清细胞因子的变化.神经损伤与功能重建ꎬ２０１５ꎬ１０:２６￣３０.２㊀王海ꎬ任志平ꎬ张英俊ꎬ等.颅脑损伤患者治疗及预后临床分析.河北医药ꎬ２０１８ꎬ４０:６８６￣６８９.３㊀鲍俊臣ꎬ马勇ꎬ王雨辰ꎬ等.孕酮及骨髓间质干细胞治疗脊髓损伤的研究进展.辽宁中医药大学学报ꎬ２０１３ꎬ１５:１４５￣１４８.４㊀林允信ꎬ崔悦ꎬ王文ꎬ等.孕酮保护神经机制研究进展.神经解剖学杂志ꎬ２０１６ꎬ３２:１３３￣１３６.５㊀ＤａｎｇＪꎬＭｉｔｋａｒｉＢꎬＫｉｐｐＭꎬｅｔａｌ.Ｇｏｎａｄａｌｓｔｅｒｏｉｄｓｐｒｅｖｅｎｔｃｅｌｌｄａｍａｇｅａｎｄｓｔｉｍｕｌａｔｅｂｅｈａｖｉｏｒａｌｒｅｃｏｖｅｒｙａｆｔｅｒｔｒａｎｓｉｅｎｔｍｉｄｄｌｅｃｅｒｅｂｒａｌａｒｔｅｒｙｏｃｃｌｕｓｉｏｎｉｎｍａｌｅａｎｄｆｅｍａｌｅｒａｔｓ.ＢｒａｉｎꎬＢｅｈａｖｉｏｒꎬａｎｄＩｍｍｕｎｉｔｙꎬ２０１１ꎬ２５:７１５.６㊀ＴｈｕｒｓｔｏｎＧꎬＫｉｔａｊｅｗｓｋｉＪ.ＶＥＧＦａｎｄＤｅｌｔａ￣ｎｏｔｃｈ:ｉｎｔｅｔｅｒａｃｔｉｎｇｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｉｎｔｕｍｏｕｒａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ.ＢｒＪＣａｎｃｅｒꎬ２００８ꎬ９９:１２０.７㊀ＳｈａｋｅｒｉＭꎬＢｏｕｓｔａｎＭＲꎬＰａｋＮꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｏｆｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｎｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉｆｆｕｓｅａｘｏｎａｌｉｎｊｕｒｙｄｕｅｔｏｓｅｖｅｒｅｈｅａｄｔｒａｕｍａ.ＣｌｉｎＮｅｕｒｏｌＮｅｕｒｏｓｕｒｇꎬ２０１３ꎬ１１５:２０１９￣２０２２.８㊀ＺｈｕＹꎬＴｈｏｍａｓＰ.ｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ.Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｐａｒｔｉａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｇｅｎｅｓｉｎｈｕｍａｎｓａｎｄｏｔｈｅｒｖｅｒｔｅｂｒａｔｅｓｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓｔｏａｆｉｓｈｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｇｅｓｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ.ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２００３ꎬ１００:２２３７￣２２４２.９㊀ＤｅＮｉｃｏｌａＡＦꎬＬａｂｏｍｂａｒｄａＦꎬＤｅｎｉｓｅｌｌｅＭＣꎬｅｔａｌ.ＰｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｉｎｔｒａｕｍａｔｉｃＣＮＳｉｎｊｕｒｙａｎｄｍｏｔｏｎｅｕｒｏｎｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ.ＦｒｏｎｔＮｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２００９ꎬ３０:１７３￣１８７.１０㊀李卓ꎬ张海三ꎬ李新娟ꎬ等.孕酮对小鼠放射性脑损伤的神经保护作用及分子机制.安徽医科大学学报ꎬ２０１８ꎬ５３:２０４￣２０５.１１㊀ＧｉｂｓｏｎＣＬꎬＧｒａｙＬＪꎬＢａｔｈＰＭꎬｅｔａｌ.Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙꎬａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ.Ｂｒａｉｎꎬ２００８ꎬ１３１:３１８￣３２８.１２㊀ＳｉｎｇｈＭ.Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ.ＡｃａｄＳｃｉꎬ２００５ꎬ１０５２:１４５￣１５１.１３㊀ＭａｒｌａｔｔＮＭꎬＳｈａｗＧＳ.Ａｍｉｄｅｅｘｃｈａｎｇｅｓｈｏｗｓｃａｌｃｉｕｍ￣ｉｎｄｕｃｅｄｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌｃｈａｎｇｅｓａｒｅｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｄｔｏｔｈｅｄｉｍｍｅｒｉｎｔｅｒｆａｃｅｏｆＳ１００Ｂ.Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙꎬ２００７ꎬ４６:７４７８￣７４８７.１４㊀ＴｈｕｌｉｎＥꎬＫｅｓｖａｔｅｒａＴꎬＬｉｎｓｅＳ.ＭｏｌｅｃｕｌａｒｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓｏｆＳ１００Ｂｏｌｉｇｏｍｅｒｆｏｒｍａｔｉｏｎ.ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１１ꎬ６:ｅ１４７６８.１５㊀ＨｕｔｔｕｎｅｎＨＪꎬＫｕｊａＰＪꎬＳｏｒｃｉＧꎬｅｔａｌ.Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｎｅｕｒｉｔｅｏｕｔ￣ｇｒｏｗｔｈａｎｄｃｅｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｂｙａｍｐｈｏｔｅｒｉｎａｎｄＳ１００ｐｒｏｔｅｉｎｓｔｈｒｏｕｇｈｒｅｃｅｐｔｏｒｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ(ＲＡＧＥ)ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ.ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０００ꎬ２７５:４００９６￣４０１０５.１６㊀ＫｌｅｉｎｄｉｅｎｓｔＡꎬＭｃＧｉｎｎＭＪꎬＨａｒｖｅｙＨＢꎬｅｔａｌ.Ｅｎｈａｎｃｅｄｈｉｐｐ￣ｏｃａｍｐａｌｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓｂｙｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒＳ１００Ｂｉｎｆｕｓｉｏｎｉｓａｓｓｏ￣ｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｍｐｒｏｖｅｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅｒｅｃｏｖｅｒｙａｆｔｅｒｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ.ＪＮｅｕｒｏｔｒａｕｍａꎬ２００５ꎬ２２:６４５￣６５５.１７㊀ＴｒａｍｏｎｔｉｎａＦꎬＴｒａｍｏｎｔｉｎａＡＣꎬＳｏｕｚａＤＦꎬｅｔａｌ.ＧｌｕｔａｍａｔｅｕｐｔａｋｅｉｓｓｔｉｍｕｌａｔｅｄｂｙｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＳ１００Ｂｉｎｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ.ＣｅｌｌＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２００６ꎬ２６:８１￣８６.１８㊀ＳｃｈｍｉｔｔＫＲꎬＫｅｒｎＣꎬＬａｎｇｅＰＥꎬｅｔａｌ.Ｓ１００ＢｍｏｄｕｌａｔｅｓＩＬ￣６ｒｅｌｅａｓｅａｎｄｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｆｒｏｍｈｙｐｏｔｈｅｒｍｉｃｂｒａｉｎｃｅｌｌｓａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｓｈｙｐｏｔｈｅｒｍｉａ￣ｉｎｄｕｃｅｄａｘｏｎａｌｏｕｔｇｒｏｗｔｈ.ＮｅｕｒｏｓｃｉＲｅｓꎬ２００７ꎬ５９:６８￣７３.１９㊀温秀琳.糖尿病患者的社区护理策略.河北医学ꎬ２０１２ꎬ１８:１００８￣１０１０.２０㊀刘旭ꎬ匡涛ꎬ廖洪民ꎬ等.银杏叶注射液对外伤性蛛网膜下腔出血患者疗效及脑脊液Ｓ１００Ｂ的影响.中国实用神经疾病杂志ꎬ２０１５ꎬ１８:２４￣２５.２１㊀ＳｔｕｄｅｒＭꎬＧｏｅｇｇｅｌＳｉｍｏｎｅｔｔｉＢꎬＨｅｉｎｋｓＴꎬｅｔａｌ.ＡｃｕｔｅＳ１００Ｂｉｎｓｅｒｕｍｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｃｏｇｎｉｔｉｖｅｓｙｍｐｔｏｍｓａｎｄｍｅｍｏｒｙｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ４ｍｏｎｔｈｓａｆｔｅｒｐａｅｄｉａｔｒｉｃｍｉｌｄｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ.ＢｒａｉｎＩｎｊｕｒｙꎬ２０１５ꎬ２９:１６６７￣１６７３.２２㊀郭晓玥ꎬ邵珲ꎬ王妍ꎬ等.脑组织Ｓ１００Ｂ蛋白及脑源性神经营养因子对胎鼠宫内脑损伤的预测价值.实用妇产科杂志ꎬ２０１７ꎬ３３:６７０￣６７４.２３㊀张建新ꎬ石金河ꎬ郝同琴.脑脊液中Ｓ１００β及ＪＮＫ通路蛋白与急性一氧化碳中毒迟发性脑病的相关性研究.临床和实验医学杂志ꎬ２０１６ꎬ１３:１２６８￣１２７１.２４㊀涂心明ꎬ杨为民ꎬ郭绍芳.急性脑损伤早期孕酮对脑皮质保护机制探讨.河南科技大学学报ꎬ２０１５ꎬ３３:１００￣１０１.(收稿日期:２０１９－０２－１１)(上接２５０３页)够调控患者激素表达水平ꎬ临床效果较好ꎬ值得临床推广应用ꎮ参考文献１㊀欧阳梦兰ꎬ张建平.早期流产的保守治疗.实用妇产科杂志ꎬ２０１４ꎬ３０:５６１￣５６３.２㊀孙建明.黄体酮治疗因黄体功能不全而引起的先兆流产的临床疗效观察.医药前沿ꎬ２０１７ꎬ７:８１￣８２.３㊀赵江ꎬ陈纯ꎬ韩晓东等.根皮苷对雌性果蝇寿命的影响及其作用机制.食品科学ꎬ２０１５ꎬ３６:１６７￣１７１.４㊀ＭｅｎｚｈｉｎｓｋａｙａＩＶꎬＶａｎ'ｋｏＬＶꎬＫｉｒｙｕｓｈｃｈｅｎｋｏｖＰＡꎬｅｔ.ａｌ.Ｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｔｏｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｈｏｒｍｏｎｅｓｉｎｔｈｒｅａｔｅｎｅｄａｂｏｒｔｉｏｎ.ＢｕｌｌＥｘｐＢｉｏｌＭｅｄꎬ２０１４ꎬ１５７:７４７￣５０.５㊀陈子江ꎬ林其德ꎬ王谢桐ꎬ等.孕激素维持早期妊娠及防治流产的中国专家共识.中华妇产科杂志ꎬ２０１６ꎬ５１:４８１￣４８３.６㊀曾庆红.地屈孕酮片与黄体酮治疗先兆流产患者的临床疗效.中国药物经济学ꎬ２０１６ꎬ１１:９１￣９２.７㊀苗绘ꎬ孙艳美ꎬ张萍萍ꎬ等.酶抗氧化系统与复发性流产关系的研究进展.山东医药ꎬ２０１８ꎬ５８:９８￣１０１.８㊀王桂荣.地屈孕酮片与黄体酮治疗先兆流产患者的临床疗效.中国保健营养ꎬ２０１７ꎬ２７:１５７.９㊀李艳ꎬ郑家凤ꎬ唐冬梅ꎬ等.３０卷１１期疑难病案讨论选登.实用妇产科杂志ꎬ２０１５ꎬ３１:２３９￣２４０.１０㊀ＰａｔｉｌＡＳꎬＳｗａｍｙＧＫꎬＭｕｒｔｈａＡＰꎬｅｔ.ａｌ.ＰｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅＭｅｔａｂｏｌｉｔｅｓＰｒｏｄｕｃｅｄｂｙＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０３ＡＭｏｄｕｌａｔｅＵｔｅｒｉｎｅＣｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙｉｎａＭｕｒｉｎｅＭｏｄｅｌ.ＲｅｐｒｏｄＳｃｉꎬ２０１５ꎬ２２:１５７７￣８６.１１㊀王丽君ꎬ胡晨ꎬ吴江平ꎬ等.黄体功能不全先兆流产的治疗及血清孕酮值与治疗结局的相关性分析.现代妇产科进展ꎬ２０１５ꎬ２４:４０￣４３.１２㊀王桂荣.地屈孕酮片与黄体酮治疗先兆流产患者的临床疗效.中国保健营养ꎬ２０１７ꎬ２７:１５７.１３㊀吴焕ꎬ龚时鹏ꎬ刘士三ꎬ等.雌激素对失血性休克孕兔发生急性肺损伤的影响及其机制.中华妇产科杂志ꎬ２０１５ꎬ:５２２￣５２８.１４㊀马亮娟ꎬ何菊芳ꎬ胡志远ꎬ等.黄体酮联合人绒毛膜促性腺激素治疗对先兆流产患者血清孕酮㊁人绒毛膜促性腺激素和雌二醇水平的影响.中国妇幼保健ꎬ２０１７ꎬ３２:１５４２￣１５４４.１５㊀张雪华.血清雌二醇水平对早期先兆流产预后的预测价值.实用临床医药杂志ꎬ２０１６ꎬ２０:１９８￣２００.１６㊀赵江ꎬ陈纯ꎬ马娜ꎬ等.根皮苷对雄性果蝇抗衰老活性的研究.营养学报ꎬ２０１５ꎬ２０:３７２￣３７５ꎬ３８３.１７㊀袁鑫ꎬ侯少贞ꎬ赖小平ꎬ等.根皮苷药效作用研究进展.广东药学院学报ꎬ２０１５ꎬ３１:８３３￣８３６.１８㊀张玉磊ꎬ陈晓琴.黄体酮与间苯三酚对先兆流产患者血红素氧合酶￣１水平及分娩结局的影响.中国妇幼保健ꎬ２０１７ꎬ３２:５５３０￣５５３３.１９㊀甘春燕ꎬ冯银合ꎬ魏红英ꎬ等.血红蛋白浓度对肺一氧化碳弥散量的影响及其校正意义.当代医学ꎬ２０１６ꎬ２２:４５￣４７.２０㊀张华ꎬ张红英ꎬ袁宁霞ꎬ等.探讨黄体酮对孕妇黄体功能不全所致的先兆流产的治疗效果.陕西医学杂志ꎬ２０１６ꎬ４５:４２５￣４２６.(收稿日期:２０１８－１２－１７)。

生酮饮食与核因子相关因子2在颅脑损伤后神经保护作用的相关性研究钟务招【摘要】外伤性脑损伤常继发炎症、脑血肿、脑肿胀、脑水肿、颅内压升高等一系列病理生理学变化.脑葡萄糖代谢已被证实在颅脑损伤后会改变.在几种脑外伤模型中,生酮饮食(ketogenic diet,KD)已被证明对创伤性脑损伤具有神经保护作用,这种饮食方式改变对儿童及成人头部受伤后的治疗均有较大潜力.活化的核因子相关因子2(Nuclear factor-related factor 2,Nrf2)在脑外伤后的抗氧化保护神经作用也已在动物实验中得以证实.但KD对神经保护作用的机制及其与Nrf2的相关性均未明确,文中就KD与Nrf2的相关性进行综述.%Traumatic brain injury may cause a series of complications such as inflammation, cerebral hematoma, brain swelling, brain edema, intracranial pressure, and other pathophysiological changes. Cerebral metabolism of glucose has been shown to be altered after head injury, and ketogenic diet ( KD ) has been proved to be neuroprotective in several models of traumatic brain injury. This altered dietary approach may have great therapeutic potential for head injury in both children and adults. The antioxidant neuroprotective effect of Nrf2 has also been confirmed in animal models of traumatic brain injury. However, the mechanism underlying the neuroprotection of KD and the correlation between KD and Nrf2 is not yet clear. This review focuses on the correlation of KD with Nrf2 in neuroprotection after traumatic brain injury.【期刊名称】《医学研究生学报》【年(卷),期】2012(025)010【总页数】4页(P1088-1091)【关键词】生酮饮食;颅脑损伤;核因子相关因子2【作者】钟务招【作者单位】210002,南京,南方医科大学南京临床医学院(南京军区南京总医院)神经外科【正文语种】中文【中图分类】R6510 引言创伤性脑损伤通过机械力作用在颅骨时对大脑造成的快速运动产生。

近年来，创伤性脑外伤(TBI)的发生率居高不下，成为年轻患者致残、致死的首要原因。

绝大多数颅脑损伤患者的死亡和病残均与创伤后出现的继发性脑损害密切相关。

外伤后脑水肿是临床上脑外伤后继发性脑损伤最常见的表现，常常危及患者的生命。

近年来研究揭示水通道蛋白-4（AQP-4）可改善脑组织水的调节代谢，通过抑制AQP-4可减轻脑水肿[1]。

AQP-4是介导脑组织中水分子流动的主要水通道蛋白，抑制AQP-4的表达可减缓脑水肿的形成，从而降低神经系统疾病的病死率和致残率。

本实验旨在观察黄体酮对脑外伤大鼠脑组织AQP-4表达的影响，从而为临床提供新的治疗途径。

1材料与方法1.1材料1.1.1实验动物及分组：SPF级健康雄性成年SD大鼠165只，体质量250~270g(湘雅三医院动物实验中心)。

随机分为假手术组（腹腔注射二甲基亚砜）、模型对照组（腹腔注射二甲基亚砜）、黄体酮治疗组（腹腔注射黄体酮），每组再分为6小时、24小时、48小时、72小时、7天5个亚组，每个亚组11只大鼠，每个亚组中随机选取5只测定脑组织含水量，剩余6只测定AQP-4表达。

1.1.2试剂及药品：黄体酮注射液(浙江仙琚制药股份公司，20 mg／mL，其溶剂为二甲基亚砜)，AQP-4抗体（北京博奥森生物技术有限公司），所有二抗、ABC和DAB试剂盒购自美国vector公司。

1.1.3打击装置：自由落体脑外伤打击装置（第一军医大学珠江医院提供）。

1.2方法1.2.1模型制作：大鼠损伤模型采用改进后的Feeney自由落体脑损伤装置，造成大鼠右顶部中度脑外伤。

方法和步骤：10％水合氯醛(3mg/kg)腹腔麻醉，俯卧位固定后，正中切开头皮约2 cm，剥离显露右顶颅骨并压迫止血，于中线右侧旁开约2mm，冠状缝后约2mm处用大鼠颅骨钻小心钻开颅骨，扩大骨窗至直径约5mm(注意严格与中线的距离，否则容易损伤矢状窦)。

大鼠头下垫适量海绵，将聚乙烯撞击头(底面直径约4mm)，置于骨窗，垂直固定导杆，用20g击锤从30cm高处撞击聚乙烯撞击头，造成右侧大脑半球中度脑损伤。

脑损伤后神经细胞凋亡变化及黄体酮保护作用的研究目的观察脑损伤后神经细胞凋亡变化及黄体酮的保护作用。

方法雄性SD大鼠随机分为假手术组、脑损伤组和黄体酮治疗组，大鼠脑损伤模型制作是利用改良的Feeney自由落体损伤装置。

各组于伤后24、48、72 h取材。

用免疫组织化学法观察大鼠皮质和海马CA1区半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）的表达水平变化。

结果脑损伤组的Caspase-3阳性细胞数在皮质和海马CA1区较假手术组显著增加，黄体酮治疗组与脑损伤组比较，Caspase-3阳性细胞数明显减少，差异有统计学意义（P＜0.05）。

结论黄体酮抑制脑损伤后Caspase-3的表达可能是黄体酮脑保护作用机制之一。

标签：黄体酮；脑损伤；半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3脑损伤是严重危害人类健康和威胁生命的疾病之一。

脑损伤后的继发性损伤以往认为主要是神经细胞水肿和坏死，近年发现创伤性脑损伤后存在10%～50%的细胞凋亡，而且主要存在于皮质和海马等部位。

半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）处于细胞凋亡过程中的关键地位，是细胞凋亡过程的最终执行者[1]，在脑损伤后各种病理因素作用下，Caspase-3被激活，通过作用于底物引起细胞凋亡。

对脑损伤后的繼发性损伤，目前尚无有效的治疗药物。

近年研究发现，黄体酮（progesterone，PROG）作为一种神经甾体激素，在体内、体外等多种实验中已经证实具有脑损伤保护作用[2]，但PROG对脑损伤后细胞凋亡的影响存在争议。

本实验通过建立Feeney自由落体大鼠脑损伤模型，利用免疫组织化学技术，探讨PROG对大鼠脑损伤后Caspase-3表达的影响，以阐明PROG对脑损伤的保护作用。

1 材料与方法1.1 实验材料及仪器恒冷箱组织切片机，CM1900型，德国Leica公司；Olympus显微摄影装置，PM-10AD型，日本Olympus公司。

PROG试剂，购自Sigma公司；Caspase-3一抗试剂，购自武汉博士德公司。