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药物（原料药和制剂）开发不同阶段杂质研究和控制策略全面地了解和控制杂质是药品研发注册的一项重要期望。
在药物开发过程中，为获得确保患者暴露于杂质时的安全性的必要信息，对杂质（实际存在或潜在）的研究通常是阶段性的。
本文讨论了药物开发过程中杂质研究的阶段性目标、监管机构对于各阶段研究内容的期望以及各药企的常规做法。
化学合成原料药的杂质研究主要包括工艺杂质，如中间体、副产物、遗传毒性杂质、残留溶剂和元素杂质。
强制降解试验常用于研究原料药和制剂的降解杂质。
本文讨论了药物开发不同阶段开展强制降解研究的目的和程度。
1、化学原料药—工艺杂质1.1 有关物质在临床试验前首先需进行安全性研究，在这种情况下，有关物质（即与药物结构相关的工艺杂质或降解产物）通常可以控制在毒理学关注的最低阈值以下，或确认毒理学合格。
早期临床试验暴露时间短，并且试验过程中对受试者或患者监控严密，均降低了杂质引起安全性问题的风险。
早期临床试验阶段的杂质限度，通常根据毒理学研究过程中在受试对象上观察到的安全水平制定。
随着临床试验暴露量的持续发展和变更，杂质限度可能会随之变化。
一些公司在早期研究阶段选择使用ICH鉴定限和质控限。
Teasdale等人最近基于药物暴露于患者的总体毒性考虑，提出了更宽泛的限度要求。
药物开发创新与质量国际联盟(International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development,简称IQ Consortium)工作组提出的鉴定限和质控限是ICH Q3的三倍，该限度可作为早期阶段质量标准的限度或作为内部警报限度。
对于提交注册或开发到3期临床阶段的药物，务必需符合ICH限度要求。
原料药合成过程中使用的起始原料、中间体、试剂、催化剂和溶剂均是明显的潜在杂质。
在合成路线中距终产品的距离（即步骤数）通常与潜在杂质被清除的可能性相关。
商业化的合成路线被确认后，需开展杂质清除和衍生研究，以确定工艺控制的关键点。
发布日期20100406栏目化药药物评价>>化药质量控制标题抗生素类药物杂质控制研究的技术要求作者审评三部部门审评三部正文内容随着新版《药品注册管理办法》的实施，对药品注册的相关技术提出了新的要求，特别是抗生素类高风险产品，目的是全面提升注册上市药品的质量和品质。
杂质研究是药物质量控制研究的重要项目。
对抗生素而言，由于其多为半发酵、半合成产品，所含的杂质种类与杂质含量都比普通合成化学药物复杂；同时由于国内抗生素使用范围较广，面临的安全性问题更为突出，因此，杂质研究和杂质控制更是抗生素质量控制研究的关键项目。
对于仿制国内外已上市抗生素的品种，根据仿制药的基本技术要求，应选择被仿药物进行系统的质量对比研究，以保证其质量的一致性。
在杂质研究方面，根据相关技术要求，结合我国抗生素生产和研发的历史以及现实情况，提出如下要求：1、杂质检查方法杂质检查方法的科学、适用性是杂质控制的关键。
在研究过程中应该高度关注该产品是否在ICH成员国药典有无收载，其检查方法与国内药典或已批准标准方法的差异，并进行系统的比较研究和规范的方法学验证，在此基础上，选择科学、适用、高效的检查方法。
2、杂质研究对照用样品对于仿制国内外已上市产品的抗生素，为了保证仿制药的质量，在杂质研究对照用样品问题上，建议按以下原则开展相关研究：（1）首选原研产品，如果原研企业产品已经进口中国，可采用原研进口品；（2）如果无法获得原研产品或者原研进口产品，可以采用ICH成员国的上市产品，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。
如果上述国家产品已经进口中国，可采用进口品。
（3）如果国内企业采用上述产地的无菌原料，进行分装的无菌粉针，也可采用该企业产品作为杂质研究对照样品。
对于其他制剂，因可能采用的辅料、溶剂比较复杂，并使用可能产热的某些工艺，即使采用进口原料制得的制剂，其杂质谱也可能与国外样品有差异，对于上述制剂，仍建议采用上述第(1)、(2)种研究对照样品。
抗生素类药物质量控制研究的热点问题和新进展抗生素类药物质量控制研究的热点问题和新进展抗生素类药品是临床中最常用的药品之一，在治疗感染性疾病方面发挥着极其重要的作用，其质量的优劣直接关系着该类药品在临床上使用的安全和有效。
近年来，为保证抗生素类药物安全性和有效性，对其质量有了更高的要求，本文对国内外药典中近年来抗生素类药物质量控制的新进展和热点分析做了一个简单的介绍。
一、抗生素类药物中的高分子杂质检查抗生素类药物是较易发生不良反应的药物之一，临床中抗菌药物较常见的一类不良反应是药物所致的过敏反应，β—内酰胺类抗生素、氨基糖苷类及喹诺酮类抗菌药均可引发不同类型的过敏反应，但以β—内酰胺类抗生素最为严重。
多年的研究证明，β－内酰胺类抗生素的过敏反应并非药物本身所致，而是与药物中所含的微量高分子杂质有关。
我国科研人员经过深入研究，已从头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶等四种第三代头孢菌素中分离收集到了能引发动物过敏反应的基本无抗菌活性的高聚物，利用动物口服主动过敏反应模型，确证了引发青霉素V钾、阿莫西林等口服青霉素过敏反应的主要过敏原是它们的高分子聚合物，胃肠道吸收并不改变其过敏性，而头孢菌素和青霉素本身并不引发过敏反应。
由此证实，β—内酰胺类抗生素过敏反应与产品质量有关。
(一)高分子杂质的特性高分子杂质是药品中分子量大于药物本身的杂质的总称，其分子量一般在1000～5000道尔顿，个别可至约10000道尔顿。
引起过敏反应的高分子杂质有外源性和内源性两种，外源性过敏原主要来自β-内酰胺类抗生素在生物合成中引入的蛋白多肽类和青霉噻唑蛋白。
内源性过敏原为β-内酰胺环开环自身聚合，生成具有致敏性的高分子聚合物，聚合物既可来自生产过程，又可在贮存过程中形成，甚至在用药时由于使用不当而产生，如阿莫西林干糖浆，当用开水冲服时，高分子杂质可增加100倍。
随着现代生产工艺的不断改进和提高，目前产品中的外源性杂质日趋减少，因此对内源性杂质聚合物的控制是当前抗生素类药物高分子杂质的重点。
抗菌药物合理使用的关键措施及策略抗菌药物合理使用的关键措施及策略：抗菌药物是人类在治疗和预防细菌感染中不可或缺的工具，但随着时间的推移，细菌的耐药性问题变得越来越严重，给公共卫生和医疗系统带来了巨大的挑战。
为了合理使用抗菌药物和减少耐药性的发展，我们需要采取一系列关键措施和策略。
1. 加强抗菌药物使用监管和管理：为了控制抗菌药物的滥用和不必要的使用，可以建立或加强抗菌药物使用的监管机制和管理体系。
这包括制定相关法律法规，明确抗菌药物的适应症和使用原则，加强抗菌药物的处方管理和监测系统，并进行合理使用的宣传教育。
2. 提高医务人员的抗菌药物使用水平：医务人员是决定抗菌药物使用合理性的关键因素之一。
因此，需要通过持续的培训和教育，提高医务人员对抗菌药物的认识和了解。
培训内容可以包括抗菌药物的特点、应用原则、抗菌药物合理使用的策略和预防细菌耐药性的方法等。
3. 实施细菌感染控制措施：细菌感染控制是预防和减少细菌感染和抗菌药物使用的重要手段。
通过完善医疗机构的感染预防和控制系统，包括严格遵守手卫生、清洁消毒、正确使用抗生素、加强抗菌药物耐药性监测等措施，可以减少细菌感染的发生，从而减少抗菌药物的使用。
4. 开展抗菌药物的监测和评估工作：建立全面而有效的抗菌药物监测和评估系统，可以帮助了解抗菌药物的使用情况、耐药性发展趋势、不同地区和医疗机构之间的差异等。
这样的信息可以帮助决策者制定有针对性的政策和措施，减少不必要的抗菌药物使用和预防耐药性的发展。
5. 趋势化研究和创新药物开发：抗菌药物的研究和发展是一个不断进行的过程，需要持续投入资源进行创新。
通过研究不同细菌的耐药机制和演化趋势，可以制定更加精确的抗菌剂治疗方案，并开发新的抗菌药物来对抗耐药菌株。
此外，还可以鼓励研究开发替代疗法，如免疫疗法和细菌病毒学等。
6. 强化国际合作和信息共享：细菌感染和抗菌药物耐药性是全球性的问题，需要各国共同合作和信息共享来解决。
发布日期20050927栏目化药药物评价>>化药质量控制标题β-内酰胺类抗生素高分子杂质质量控制研究中需注意的问题作者霍秀敏部门正文内容审评三部霍秀敏摘要：本文主要针对β-内酰胺类抗生素高分子杂质质量控制研究中发现的问题，重点阐述了高分子杂质质量控制研究的思路和注意事项，目的是让广大注册申请人重视高分子杂质的质量控制研究，通过研究明确高分子杂质含量的影响因素，以确定合理的制备工艺、适宜的贮藏条件和科学的使用方法，减少临床过敏反应的发生，保证患者临床用药安全。
关键词：β-内酰胺类抗生素，高分子杂质，过敏反应，质量控制研究。
我们知道，β-内酰胺类抗生素过敏性反应的发生率与高分子杂质的含量有关，为了避免或减少临床过敏反应，就应对β-内酰胺类抗生素中高分子杂质的含量进行研究，明确高分子杂质含量的影响因素，以确定合理的制备工艺、适宜的贮藏条件和科学的使用方法，减少临床过敏反应的发生，保证患者临床用药安全。
目前，β-内酰胺类抗生素高分子杂质质量控制研究中存在的主要问题：1、未进行研究，此种情况占一定的比例。
2、因某些β-内酰胺类抗生素在特定条件下不能完全缔合，无法采用“自身”对照外标法定量，故不再继续进行研究。
3、系统适用性试验不符合要求；例如，对照溶液与蓝色葡聚糖2000峰的保留时间不一致；对照溶液峰不能重叠或峰面积的相对标准偏差大于5.0%；分离度不符合要求等。
4、对照品制备方法错误；例如，采用在溶液状态下加热或紫外光照射的方法制备β-内酰胺类抗生素聚合物对照品。
5、质量标准中聚合物的限度较宽，无依据。
因为β-内酰胺类抗生素高分子杂质的含量与制备工艺、贮藏条件和使用方法有关，故注册申请人应对研制的β-内酰胺类抗生素高分子杂质进行充分的研究，以明确高分子杂质产生的影响因素，并有效地避免产生高分子杂质的因素，降低高分子杂质的含量，减少临床过敏反应的发生，保证患者临床用药安全。
β-内酰胺类抗生素高分子杂质质量控制研究过程中需注意的几个方面：1、首先要从产品的制备工艺和分子结构特点分析可能产生的高分子杂质，并研究温度、光照、水分及溶液pH等对高分子杂质含量的影响，以明确高分子杂质产生的影响因素，用于指导优化制备工艺、选择适宜的贮藏条件、制订有效的质量控制指标和限度，以及确定合适的临床使用方法。
抗生素耐药性的界定与控制策略抗生素耐药性是指细菌或其他微生物对抗生素的抵抗能力增强，使得原本能够被抗生素有效杀灭的细菌变得难以被治疗。
随着抗生素的广泛使用，抗生素耐药性成为全球性的健康威胁，严重影响了传染病的治疗效果和公共卫生。
界定抗生素耐药性的方法主要有最小抑菌浓度（MIC）测定和临床耐药性评估。
MIC测定通过检测细菌对抗生素的最低有效浓度来评估耐药性。
临床耐药性评估则是根据患者在接受抗生素治疗后是否出现治疗失败的情况来判断细菌是否对抗生素产生耐药性。
控制抗生素耐药性的策略主要包括以下几个方面：1. 合理使用抗生素合理使用抗生素是控制抗生素耐药性的首要措施。
医生应根据患者的病情、病原体的类型和药物的特点等因素，合理选择抗生素的种类、剂量和使用时间。
此外，个体化治疗和临床路径管理也是非常重要的手段，能够减少不必要的抗生素使用，降低耐药性的发生。
2. 加强感染控制抗生素耐药性的传播主要通过细菌的传播和感染传播途径，因此加强感染控制是控制抗生素耐药性的关键。
医疗机构应加强手卫生、消毒与无菌操作。
此外，个体层面上，人们也应注重个人卫生，保持良好的生活习惯，减少感染的几率。
3. 发展新型抗生素由于抗生素的使用已经持续了几十年，导致很多细菌已经对目前常用的抗生素产生耐药性。
因此，发展新型抗生素来对抗多重耐药菌是非常重要的。
目前，一些科研机构和制药公司正在研发新的抗生素，包括发现新的药物靶点、改进已有药物和开发新的药物类别等。
4. 提高公众的意识公众对于抗生素的正确使用和防控抗生素耐药性的意识非常重要。
宣传教育应针对不同群体，普及抗生素的知识、正确的使用方法和注意事项，引导公众遵循医嘱使用抗生素，避免滥用和过度使用抗生素。
5. 加强监测与合作建立抗生素耐药性监测体系，掌握和评估耐药性的发展趋势，及时调整治疗方案。
同时，国际间的合作也是非常重要的，通过共享信息、资源和研究成果，加强对抗生素耐药性的研究和控制。
欧盟抗生素杂质指导原则引言：抗生素是一类重要的药物，用于治疗和预防细菌感染。
然而，抗生素在生产和使用过程中可能会受到杂质的影响，从而降低其质量和疗效。
为了确保抗生素的安全性和有效性，欧盟制定了抗生素杂质指导原则，旨在规范抗生素的生产和使用过程，以确保抗生素产品的质量和安全性。
一、杂质的定义和分类抗生素杂质是指在抗生素生产和使用过程中可能存在的不纯物质或其他物质，它们与抗生素分子结构不同，可能对人体产生不良影响。
根据欧盟抗生素杂质指导原则，抗生素杂质主要分为以下几类：1. 有机杂质：包括有机溶剂残留、有机酸、酮类、醚类等有机化合物；2. 无机杂质：包括金属离子、无机盐和其他无机化合物；3. 微生物杂质：包括细菌、真菌和其他微生物；4. 残留溶剂：指在抗生素生产过程中使用的溶剂，如甲醇、丙酮、二氯甲烷等；5. 其他杂质：包括不属于以上分类的其他杂质。
二、抗生素杂质限制为了确保抗生素产品的质量和安全性，欧盟抗生素杂质指导原则对抗生素杂质的含量进行了限制。
具体限制值根据抗生素的种类和用途而有所不同。
例如，对于口服抗生素，残留有机溶剂的限制值通常在10 ppm以下；对于注射用抗生素，残留有机溶剂的限制值通常在 5 ppm以下。
此外，欧盟还对微生物杂质进行了限制，要求抗生素产品中不能检出细菌和真菌。
三、抗生素杂质控制措施为了控制抗生素杂质的含量，欧盟抗生素杂质指导原则提出了一系列控制措施，包括但不限于以下几个方面：1. 原料选择：选择高质量的原料，确保原料中的杂质含量低；2. 生产工艺优化：优化抗生素的生产工艺，减少杂质的产生和残留；3. 杂质检测：建立有效的杂质检测方法，对抗生素产品进行定期检测，确保符合杂质限制要求；4. 清洁和消毒：确保生产设备和容器的清洁和消毒，避免杂质的污染；5. 质量管理体系：建立完善的质量管理体系，包括质量控制、质量保证和质量监控，确保抗生素产品的质量和安全性；6. 严格遵守法规：遵守欧盟相关法规和标准，确保抗生素产品符合质量要求。
