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吲哚布芬舒张血管的作用及机制研究_李昱

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吲哚布芬——心内科标准版(4)

吲哚布芬——心内科标准版(4)

血小板因子3（PF3）是血小板活化过
程中形成的一种膜表面磷脂，是人体凝血 的重要组成部分 血小板因子3（PF3）是凝血因子V的
固定部位，可加速凝血酶（凝血因子IIa）
的生成，促进凝血过程 Ⅸa与Ⅷ因子和PF3 及Ca2+(凝血因子 IV) 组成Ⅷ因子复合物，即可激活Ⅹ因子生 成Ⅹa 在Ca2+ 存在的条件下，Ⅹa因子、Ⅴ 因子与PF3形成复合物，此即凝血活酶（凝 血因子IIa）。在凝血酶作用下，纤维蛋白 原（凝血因子I）转变为纤维蛋白
吲哚布芬—— 抗栓新选择！
杭州中美华东制药有限公司
目录
一、吲哚布芬简介 二、预防冠心病——吲哚布芬有效更安全 三、预防房颤卒中——吲哚布芬更便捷 四、吲哚布芬的临床价值
一、吲哚布芬简介
基本信息
(±)2－[4－(1－氧代－2－异二氢吲哚基)苯基]丁酸
名称
类型
吲哚布芬 /Indobufen
选择性、可逆性的环氧化酶抑制剂，抗 血小板聚集药物。
Diabetes
29.0%
1.3%
UA
*Antiplatelet Therapy Discontinuation
Prior Brachy
Renal Failure
Bifurcations
ULM
*Premature discontinuation, From Milan/Sieburg Experience ACC 05/ JAMA-05
4.6 4.3
12.3
2.6
氯吡格雷+华法林
Lancet. 2009; 374:1967-1974.
四、吲哚布芬的临床价值
ACS合并AF患者三联疗法出血风险高
late major bleeding (LMB) [> 48 h]

辛贝(吲哚布芬)临床试验综述,应用

辛贝(吲哚布芬)临床试验综述,应用

吲哚布芬在治疗血栓形成国内外临床试验综述国都医科大学隶属北京安贞医院神经内科 100029【点睛】本文就吲哚布芬片在预防动脉硬化惹起的缺血性心血管病变、缺血性脑血管病变、静脉血栓形成和间歇性跛行研究中的优势、特色进行综述。

【纲要】吲哚布芬片 (Indobufen Tablets ）经过可逆性、选择性的克制血小板黏附、活化和齐集过程中多个促血栓形成成分的生成、数目和活性，达到迅速有效阻挡血栓形成的作用。

本文对照剖析 33 篇有关文件，对有效性和安全性做出综述。

【重点词】吲哚布芬；临床有效性；安全性；血管栓塞；卒中；1、临床试验总结1.1 生物药剂学研究总结急性毒性试验： LD50:380mg/kg(rat) 700—850mg/ke(mouse)；长久毒性试验： 1m5g/kg·14mon (rat) 80mg/kg· 52wks(baboo)；结果表示：吲哚布芬无致突变及生殖毒性，无溶血、过敏、肌肉及血管刺激作用 [1,2] 。

1.2 临床药理学研究总结1.2.1 药代动力学（ PK）研究：吲哚布芬片口服汲取快， 2 小时后血浆浓度达峰值小时，血浆蛋白联合率＞99%,75%~80%药物以葡萄糖酸联合物 (glucuronide)形式随尿排泄，部分以原形排出；一次口服吲哚布芬片 200mg后 2 小时达最大克制作用， 12 小时后仍有明显克制作用（ 90%），24 小时内恢复[3]；老年人和肾功能不全患者吲哚布芬的除去显然延伸，所以给药剂量应当减小[4]。

1.2.2 药效学（ PD）研究总结吲哚布芬是一种旋光性复合物，此中S 对映体起主要的抗血小板齐集作用[5,6]。

消旋体和 S 对映体克制环氧化酶的能力没有显然差异。

可逆性克制血小板环氧化酶（ COX），减少血小板强效激活剂血栓素 A2 生成，增添前列环素生成，克制血小板被活化[7]；选择性克制二磷酸腺苷（ ADP）、肾上腺素、血小板活化因子、胶原和花生四烯酸引诱血小板齐集作用，克制血小板聚集；选择性降低血小板三磷酸腺苷、血清素、血小板因子3、血小板因子 4 和β－凝血球蛋白（β－TG）的水平，克制血小板黏附[8] ；克制血小板膜糖蛋白GP Ⅱ b- Ⅲa[9]克制由多种门路所引诱的血小板齐集；有效改良红细胞变形能力[１0]；明显改良微循环指标（皮肤、静脉、小动脉血流）[11 、 12] 。

吲哚布芬(易抗凝)

吲哚布芬(易抗凝)

吲哚布芬(易抗凝)
【药理与适用症】: 吲哚布芬可抑制引起血小板激活的一些因子(如AD P、5-HT、血小板因子4、β―小板球蛋白等)的释放以及影响花生四烯酸代谢而抗血小板聚集，但不影响PGI2的血浓度。

对血液凝固的各种参数无影响，但能中等度地延长出血时间，停药后即可恢复。

口服后吸收迅速，血浆浓度达峰时间2小时；t1/2为8小时；与血浆蛋白结合率为99％。

用于动脉硬化所致的缺血性心、脑血管和周围血管疾病、静脉血栓形成、血酯代谢障碍等；也可用于体外循环手术时防止血栓形成。

【注意事项】: 偶有上腹不适、腹胀、胃肠道出血和鼻衄。

有时出现过敏反应(荨麻疹)。

禁用于有出血性疾病、妊娠及哺乳妇。

【用法与用量】: 每日剂量200―400mg，分2次口服或肌注或静注。

老人及肾功能不全者宜减半。

【包装】: 片剂：每片200mg。

注射液：每支200mg(2ml)。

吲哚布芬治疗下肢肌间静脉血栓的临床疗效观察

吲哚布芬治疗下肢肌间静脉血栓的临床疗效观察

世界最新医学信息文摘 2021年 第21卷 第5期213投稿邮箱：zuixinyixue@·药物与临床·吲哚布芬治疗下肢肌间静脉血栓的临床疗效观察陈忠明，李小华（通信作者）（荆门市康复医院 康复医学科，湖北 荆门 448000）0　引言小腿肌间静脉血栓在临床卧床时间较长的患者中发病率高，大多无特殊临床表现，不易被发觉[1]，可进展为小腿深静脉主干血栓，积极治疗可降低在行气压治疗、功率自行车、手法挤压等康复治疗过程中栓子脱落导致肺栓塞[2]的风险。

目前对本病的治疗尚无明确统一的抗凝溶栓指南。

本研究选取湖北省荆门市康复医院康复医学科收治的预行康复治疗合并有小腿肌间静脉血栓的113例患者为研究对象，探讨新型药物吲哚布芬治疗下肢肌间静脉血栓的疗效，并与低分子肝素钙对比疗效及安全性，现报告如下。

1　资料与方法1.1　一般资料。

回顾性分析我科室2017年1月至2019年6月收治的脑卒中、重型颅脑损伤、脊髓损伤、手术创伤、恶性肿瘤及其他长期卧床合并有下肢肌间静脉血栓形成的患者133例，所有患者经下肢静脉血管彩超证实[3]为下肢肌间静脉血栓方可纳入标准；其中男87例，女46例；年龄25~66岁，平均（40.42±2.31）岁；其中脑卒中偏瘫患者60例，重型颅脑损伤四肢瘫患者30例，脊髓损伤双下肢截瘫患者20例，骨科、神经外科手术创伤应激所致11例；恶性肿瘤患者9例，其余3例患者发生血栓的危险因素不明确。

根据所有资料将患者分为研究组（吲哚布芬治疗，67例）及对照组（皮下注射低分子肝素治疗，66例）。

研究组患者男39例，女28例，平均年龄（40.86±2.28）岁；对照组患者男35例，女31例，平均年龄（40.35±2.34）岁。

经统计学软件验证验证组间一般资料数据差异后发现，相较于差异无统计学意义（P >0.05）；符合本研究中各项观察指标的比较标准，可以进行比较。

中国卒中杂志,吲哚布芬在抗血小板治疗中的临床应用

中国卒中杂志,吲哚布芬在抗血小板治疗中的临床应用

生化功效还是临床有效性方面都与标准剂量 事件的情况。结果发现，二级缺血事件（卒中、
的阿司匹林具有可比性[3]。现就吲哚布芬抗血 心肌梗死、TIA、血管性死亡）的发生率，吲哚
中国卒中杂志 2013年9月 第8卷 第9期 787
布芬组显著低于未治疗组（9.5% vs 28.6%，P 组复发性卒中（包括所有重大的/ 致命的缺
TIS S）[5]中，对1632例发病1个月内的小卒中、 且在接受吲哚布芬的治疗者中所有的出血事件
TIA或者一过性黑 的患者，随机分为口服吲 （不包括脑出血）显著低于接受华法林的治疗
哚布芬（200 mg/d）和噻氯匹定（250 mg/d） 者（0.6% vs 5.1%，P＜0.01）。可见，在预防患
对照组（n =32）。观察组患者术后给予吲哚布 芬200 mg bid，服用3 d后改为100 mg bid，氯 吡格雷首剂300 mg qd，以后改为75 mg qd；
study[J]. Thromb Haemost, 1993, 69:1349-1358. 5 Be rga ma sco B, Be n na P, Ca rolei A , et al. A
【Key Words】 Indobufen; Thromboembolic disease; Antiplatelet
血栓栓 塞 性 疾 病是 一类 影响心、脑、外 小板聚集作用在临床中的应用做一综述，以期
周血管的全身系统性疾病，分为动脉性和静 临床工作者更加关注血栓栓塞性疾病的抗血
脉性，临床上以缺血性卒中、心肌梗死、肺栓 小板治疗。
明对于阿司匹林过敏的冠脉PCI术后患者，应 用吲哚布芬联合氯吡格雷优于单独使用氯吡格 雷。另外，国内的一项研究[12]将64例PCI术后患 者随机分为吲哚布芬联合氯吡格雷治疗的观 察组（n =32）和阿司匹林联合氯吡格雷治疗的

辛贝_吲哚布芬片抗血小板聚集作用的研究_张栩

辛贝_吲哚布芬片抗血小板聚集作用的研究_张栩

2010 年 10 月第 30 卷第 10 期Oct. 2010 V ol. 30 No. 10湖 南 中 医 药 大 学 学 报Journal of TCM Univ. of Hunan12辛贝-吲哚布芬片抗血小板聚集作用的研究张 栩，孙兆林*（青岛大学医学院附属医院神经内科，山东 青岛 266003）〔摘要〕目的 探讨辛贝-吲哚布芬对缺血性脑血管病患者的抗血小板疗效及安全性。

方法 选择缺血性脑血管病患者55例，采用随机双盲双模拟对照研究，随机进行分组。

（1）治疗组20例：吲哚布芬，200 mg ，bid ，持续6周。

（2）对照组20例：晨盐酸噻氯匹定一片（250 mg ），晚空白片1片，持续6周。

（3）开放组15例：吲哚布芬，200 mg ，bid ，持续6个月。

治疗、对照组治疗前、治疗6周后（约42 d ）各一次；开放组治疗前、治疗6个月后各一次,监测血小板凝聚及血常规,出凝血时间等指标。

结果 治疗组、对照组以及开放组治疗后血小板聚集率均显著低于治疗前，差异有统计学意义（P <0.05）；治疗组和对照组降低血小板聚集率的总有效率差异无统计学意义（P >0.05）；吲哚布芬组与盐酸噻氯匹定组可能与用药有关的不良反应发生率差异无统计学意义（P >0.05）；治疗组和对照组,开放组治疗后出、凝血时间较治疗前延长，差异有统计学意义（P <0.05），但数值在正常范围内。

治疗组，对照组及开放组治疗前后肾功，肝功及血，尿常规均无统计学意义（P >0.05）。

结论 吲哚布芬片能显著降低血小板聚集率，其抗血小板聚集作用与盐酸噻氯匹定片相当, 吲哚布芬片不良反应少且轻微，安全性高。

〔关键词〕缺血性脑血管病；药物疗法；吲哚布芬〔中图分类号〕R743 〔文献标识码〕B 〔文章编号〕doi:10.3969/j.issn.1674-070X.2010.10.005.012.03Effects of Xinbei-indobufen on antiplateletZHANG Xu, SUN Zhao-lin(Department of Neurology, Affiliated hospital of Qingdao medical college,Qingdao 266003,China)〔Abstract 〕Objective To investigate the effects and safety of Xinbei- indobufen on antiplatelet in patients with ischemic cerebrovascular disease.Methods 55patients with ischemic cerebrovascular disease were selected, 40patients were randomly and double blindly divided into treatment group(indobufen 200mg,bid,n=20) and control group (ticlopidine 250mg,qd;placebo,qn, n=20).another group is open group(indobufen 200mg,bid,n=15). Patients in treatment group and control group were treated for 6 weeks. Patients in open group were treated for 6 months. Platelet aggregation, bleeding time and clotting time were detected before and 6 weeks after the treatment in treatment group and control group. The same blood index were detected before and 6months after the treatment. Results There were significant differences in platelet aggregation, as compared before with after treatment in three groups(P <0.05);There were no signi fi cant difference in decreasing platelet aggregation between treatment group and control group(P >0.05).Drug related adverse effects were not found signi fi cantly different between indobufen and ticlopidine treatment group. Blooding time and clotting time were signi fi cantly prolonged, as compared after treatment with before in three groups(P <0,05). Renal function, hepatic function, blood and urine analysis were not found signi fi cantly different in three groups(P <0.05).Conclusion Indobufen may play a platelet aggregation reducing effect The effects on antiplatelet of indobufen were equal to ticlopidine. Indobufen related adverse effects were seldom and minor. Indobufen was safe in treating ischemic cerebral vascular disease.〔Key words 〕Ischemic cerebral vascular disease; Drug therapy;Indobufen〔收稿日期〕2010－07－26〔作者简介〕张 栩（1973.12－），女，山东淄博人，研究生，副主任医师，主要从事脑血管病研究。

吲哚布芬治疗心脑血管观察研究[训练]

吲哚布芬治疗心脑血管观察研究[训练] 吲哚布芬治疗心脑血管疾病临床研究Clinic Analysis of Treatment on the cardiovascular and cerebrovascular diseases with Indobufen穆建敏朱晓临河南科技大学洛阳东方医院摘要:目的:观察吲哚布芬预防心脑血管疾病的有效性和安全性。

方法:将入选392例心脑血管疾病患者随机分为观察组(n=196)和对照组(n=196)，观察组给予吲哚布芬，对照组给予阿司匹林,进行18个月的观察。

结果:观察组和对照组与治疗前相比继发冠心病、心肌梗死、脑梗死的风险明显降低(P<0.05)。

两组间比较临床疗效相当(P>0.05)，观察组的安全性明显优于对照组。

结论:吲哚布芬可有效降低心脑血管疾病患者继发缺血事件的风险，疗效与阿司匹林相当，但有更好的安全性。

关键词:吲哚布芬，心脑血管疾病，阿司匹林，安全性〔Abstract〕Objective: To investigate the effects and safety ofXinbei- indobufen in patients with cardiovascular and cerebrovascular diseases. Methods: 392 patients with cardiovascular and cerebrovascular diseases were selected and randomly divided into experiment group (n=196) and control group (n=196). The patients in experiment group were givenanti-platelet indobufen , in control group were given aspirin for 18 months. Results: After treatment, the risk of secondarycoronary heart disease，myocardial infarction and cerebralinfarction in both groups were lower than before (P<0.05). The overall curative effects were similar in patients of the two groups(P>0.05). But the experiment group was safe then control group. Conclusion: Theclinical efficacy were similar in patients with cardiovascular and cerebrovascular diseases between Xinbei- indobufen and aspirin, but the Xinbei- indobufen was more safe.Key words: Indobufen，cardiovascular and cerebrovascular diseases，Aspirin，Safety近年来，随着生活水平和医疗水平的提高，心脑血管疾病已经成为人类致残和死亡的重[1]要原因之一，有效预防可以明显降低心脑血管疾病的发生率。

单剂量血小板凝集抑制剂吲哚布芬(K 3920)在人体内的药物代谢动力学、生物利用率及药效学研究

单剂量单剂量血小板凝集抑制剂吲哚布芬血小板凝集抑制剂吲哚布芬血小板凝集抑制剂吲哚布芬（（K 3920）在人体内在人体内的药物代谢动力学的药物代谢动力学的药物代谢动力学、、生物利用率及药效学研究∗L. M. Fuccella 1、 G. Corvi 1、E. Moro 1、E. Pogliani 2、 V. Tamassia 1、 and G.Tosolini11卡洛-埃巴研究所，2米兰大学第一临床医学院，意大利米兰摘要摘要：本研究中，6位健康志愿者接受了静脉注射或口服的100mg 单剂量血小板凝集抑制剂2-[p-（1-氧代-2-异吲哚啉基）-苯基]丁酸（吲哚布芬，K3920）。

其血浆和尿液中的药物浓度利用气液相色谱法测得。

并选取不同时间间隔利用比浊法测定其用药后胶原诱导的血小板凝集反应的情况。

该药物在血浆中的半衰期是7-8小时，尿液中70%以上的药物在48小时内清除，包括吲哚布芬原药和与葡糖醛酸耦合的。

口服的两种不同剂型的片剂均可被完全吸收，但吸收速度有快慢之分。

静脉注射后1-4小时内血小板凝集抑制效应最强，8小时时降低。

与之相比，口服片剂的峰效应和峰持续时间类似，但药物发挥活性的时间明显延后，且与之相符的是口服片剂8小时后的血药浓度比静脉注射高。

以上数据提示吲哚布芬对血小板的效应是可逆的，并且血小板作为一个房室对其发生反应，缓慢地与血浆形成平衡。

关键词关键词：吲哚布芬，血小板凝集，单剂量，生物利用率，药效学，药物代谢动力学 豚鼠在体和离体研究均显示，口服或静脉注射吲哚布芬（K 3920）或2-[p-（1-氧代-2-异吲哚啉基）-苯基]丁酸可抑制ADP 和胶原诱导的血小板释放反应[1]。

吲哚布芬能抑制豚鼠前列腺素和血栓素的生物合成及胶原诱导的血小板14C-血清素的释放，但不能抑制14C-血清素的摄取[1]。

但是豚鼠口服吲哚布芬不能引起出血时间和主要凝血参数的明显改变[1]。

吲哚布芬可以防止鼠发生内毒素性休克，显著降低血小板计数和内毒素导致的致死率[2]。

新型抗血小板药物吲哚布芬,能否代替阿司匹林？

新型抗血小板药物吲哚布芬，相比于阿司匹林，有这四大优势提起来吲哚布芬，想必大家并不熟悉。

但提到它的同类药物阿司匹林，想必大家耳熟能详。

二者都是一种抗血小板聚集药，都可用于血栓性疾病的二级预防用药。

虽然两种药物有很多相似之处，但是，相比于阿司匹林，吲哚布芬有这四大优势。

今天一文说清。

一、作用机制更广泛
阿司匹林只抑制环氧合酶的活性，进而产生抗血栓的作用，作用机制比较单一。

而吲哚布芬除了可逆性地抑制环氧合酶外，还可通过抑制肾上腺素、血小板活化因子、ADP和花生四烯酸诱导的血小板聚集等。

作用途径更广泛。

二、抗凝效果更强
阿司匹林对环氧合酶没有选择性，可以同时作用于COX-1和COX-2，这也导致其对血栓素的生成抑制作用不强。

而吲哚布芬能够特异性作用于COX-2，对血栓素的生成具有明显的抑制作用，效应是阿司匹林的5-10倍。

此外，吲哚布芬对多种凝血因子具有一定的抑制作用，也能起到一定的抗凝效果。

三、对胃肠道的损害更弱
由于阿司匹林对环氧合酶没有选择性，作用于COX-1后，明显抑制前列腺素的生成，而前列腺素对胃肠道黏膜具有保护作用。

因此，阿司匹林服用过程中容易出现胃肠道刺激，诱发胃肠道溃疡和出血。

而吲哚布芬由于其对环氧合酶的高度选择性，因此，相较于阿司匹林，吲哚布芬对胃肠道的不良刺激更少，安全性更高。

四、血小板恢复更
众所周知，阿司匹林停止服用后，7天后血小板功能能够完全恢复。

而吲哚布芬停药后24小时，血小板即可完全恢复正常。

因此，相对而言，前者更适合于长期预防血栓的日常使用，而后者更适合于需要手术的短期抗血小板治疗。

吲哚布芬——心内科标准版(4)


二、预防冠心病——吲哚布芬有效更安全
与氯吡格雷联合治疗非ST段抬高型急性冠脉综合征疗效显著，安全可 靠（n=70）
0
结果：治疗组（IND 100mg bid+CPG 75mg qd）复合终点显著低于 对照组(ASA 100mg qd+CPG 75mg qd， P <0. 05) 。 结论：吲哚布芬联合氯吡格雷治疗非 ST 段抬高型急性冠脉综合征患者疗效显 著，心血管事件发生率低，安全、可靠。
Fuster V, et al. Journal of the American College of Cardiology, 2011, 57(11): e101-e198.
目录
一、吲哚布芬简介 二、预防冠心病——吲哚布芬有效更安全 三、预防房颤卒中——吲哚布芬更便捷 四、吲哚布芬的临床价值
四、吲哚布芬的临床价值
对血小板血栓素合成的影响：吲哚布芬可逆抑制血栓素的合成
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
98%
血小板血栓素合成抑制率（%）
89%
47%
2h
12h
24h
结果：吲哚布芬2h内抑制血小板血栓素合成，12h仍然显著，但在 24h时可逆。
Davi G, et al.Curr Ther Res 1988,43(6):1031-7.
目录
一、吲哚布芬简介 二、预防冠心病——吲哚布芬有效更安全 三、预防房颤卒中——吲哚布芬更便捷 四、吲哚布芬的临床价值
二、预防冠心病——吲哚布芬有效更安全
抗血小板是冠心病预防与治疗的基石 UA
NSTEMI
SIHD
STEMI
Primary
Prevention
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溶剂对照组比较。
１．２．４ 观 察 吲 哚 布 芬 舒 血 管 作 用 与 ＮＯ 的 关 系 血 管 环 收 缩 达坪值后，加入３０ ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ引 起 完 整 的 血 管 收 缩 后 ，分 别 加 入 Ｌ－ＮＡＭＥ（１ ０ ０μｍｏｌ／Ｌ），Ｌ－ＮＡＭＥ（１ ０ ０μｍｏｌ／Ｌ）和 Ｌ－Ａｒｇ（１０μｍｏｌ／Ｌ），再次达坪值后，分 别 累 积 加 入 吲 哚 布 芬 （０． ３μｍｏｌ／Ｌ、１μｍｏｌ／Ｌ、３μｍｏｌ／Ｌ、１０μｍｏｌ／Ｌ 和 ３０μｍｏｌ／Ｌ）。 记 录相应血管张 力 变 化。 以 加 入 ３０ ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ诱 发 的 胸 主 动 脉 环 最 大 收 缩 幅 度 作 为１００％ ，建 立 浓 度 －效 应 曲 线 ，并 与 对 照 组 作比较。
且内皮完整组与去内皮组血管之间的有显著的舒张差异性
（Ｐ＜０．０１），ＫＣｌ预刺激内皮完 整 组 和 去 内 皮 组 最 大 舒 张 Ｅｍａｘ 分别为（６１．８５±２．８５）％和（２２．１２±２．３７）％。说 明 吲 哚 布 芬 的 血 管 舒 张 作 用 有 部 分 内 皮 依 赖 性 。 详 见 图 １。
１） 为山西省自然科学基金项目 （Ｎｏ．２００８０１１０７６－４）；山西医科大学２０１２校青年基金资助项目（Ｎｏ．０５７５５７）
· ９９８ ·
ＣＨＩＮＥＳＥ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＩＮＴＥＧＲＡＴＩＶＥ ＭＥＤＩＣＩＮＥ ＯＮ ＣＡＲＤＩＯ－／ＣＥＲＥＢＲＯＶＡＳＣＵＬＡＲ ＤＩＳＥＡＳＥ Ａｕｇｕｓｔ ２０１４ Ｖｏｌ．１２ Ｎｏ．８
注 ：与 对 照 组 比 较 ，＊ ＊Ｐ＜０．０１。 图 １ 吲 哚 布 芬 对 内 皮 完 整 和 去 内 皮 主 动 脉 环 预 收 缩 的 影 响 ２．２ 内 皮 依 赖 性 舒 张 机 制 在ＫＣｌ预 收 缩 的 完 整 血 管 环 中 ， Ｌ－ＮＡＭＥ 抑制吲哚布芬的 舒 血 管 作 用 （Ｐ＜０．０１），而 给 予 主 动 脉 环外源性的 ＮＯ 合成底物 Ｌ－Ａｒｇ的同时应用 Ｌ－ＮＡＭＥ 后，Ｌ－ ＮＡＭＥ 抑制吲哚 布 芬 舒 血 管 作 用 减 弱，说 明 Ｌ－ＮＡＭＥ 阻 断 吲 哚布芬的舒 血 管 作 用 受 外 源 性 ＮＯ 合 成 底 物 的 影 响。 详 见 图 ２。
Байду номын сангаас
图 ３ 钾 通 道 抑 制 剂 对 吲 哚 布 芬 舒 血 管 作 用 的 影 响
２．４ ＫＢ－Ｒ７９４３ 对 吲 哚 布 芬 舒 血 管 作 用 的 影 响 在 ＫＣｌ（３０ ｍｍｏｌ／Ｌ）预收缩的血管 环 上，加 入 １０μｍｏｌ／Ｌ ＫＢ－Ｒ７９４３，累 积 加入吲哚布芬（０．３μｍｏｌ／Ｌ、１μｍｏｌ／Ｌ、３μｍｏｌ／Ｌ、１０μｍｏｌ／Ｌ 和 ３０μｍｏｌ／Ｌ）后，ＫＢ－Ｒ７９４３ 可 增 强 吲 哚 布 芬 的 舒 血 管 作 用， Ｅｍａｘ（８０．８２±２．８５）％ 。 详 见 图 ４。
中 西 医 结 合 心 脑 血 管 病 杂 志 ２０１４ 年 ８ 月 第 １２ 卷 第 ８ 期
· ９９７ ·
吲哚布芬舒张血管的作用及机制研究１）
李 昱 ，王 新 风 ，武 冬 梅 ，郭 晓 晶 ，杨 凯 ，牛 栓 成
摘要：目的 研究吲哚布芬对离体大鼠胸主动脉张力的影响，并探讨其作用机制。方法 采用离体血管 张 力 记 录 法，观 察 吲 哚 布 芬 对 大 鼠 主 动 脉 血 管 环 的 作 用 及 不 同 工 具 药 的 影 响 。 结 果 吲 哚 布 芬 （０．３μｍｏｌ／Ｌ、１μｍｏｌ／Ｌ、３μｍｏｌ／Ｌ、１０μｍｏｌ／Ｌ 和３０μｍｏｌ／Ｌ） 对 ＫＣｌ（３０ｍｍｏｌ／Ｌ）预收缩的血管环具有浓度依赖性舒张作用，去内皮组舒张作用弱于内 皮 完 整 组，说 明 此 舒 张 作 用 具 有 部 分 内 皮 依赖性。在 ＫＣｌ预收缩基础上，非特异性 ＮＯＳ抑制剂 Ｌ－ＮＡＭＥ（１００μｍｏｌ／Ｌ）处理大鼠胸主动脉后，吲哚布芬的舒张血管 作 用 部 分 被抑制；加入钾通道阻滞剂４－氨基吡啶４－ＡＰ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）、氯 化 钡 ＢａＣｌ２（１ ｍｍｏｌ／Ｌ）、格 列 苯 脲 Ｇｌｉ（１０μｍｏｌ／Ｌ）和 四 乙 胺 ＴＥＡ（１０ ｍｍｏｌ／Ｌ），吲哚布芬舒张血管作用均被抑制。结论 吲哚布芬具有浓度依赖的舒张血管作用且具有部分内皮依赖性；而其 舒 血 管 作 用可被反向钠钙交换体阻滞剂 ＫＢ－Ｒ７９４３增 强。 吲 哚 布 芬 对 大 鼠 胸 主 动 脉 的 舒 张 作 用 可 能 与 ＫＡＴＰ 通 道、Ｋｖ通 道、ＫＣａ通 道 和 ＫｉＲ 通道有关。
１１．０ ｍｍｏｌ／Ｌ，ＨＥＰＥＳ ５ ｍｍｏｌ／Ｌ。 去 除 离 体 胸 主 动 脉 周 围 结 缔 组织及脂肪后，剪成长度２ｍｍ～４ ｍｍ 的 血 管 环。用 两 根 微 型 挂钩 贯 穿 血 管 管 腔 ，将 离 体 胸 主 动 脉 水 平 悬 挂 在 １０ ｍＬ 浴 漕 内，下方固定，上 方 以 一 细 钢 丝 连 于 张 力 换 能 器 。Ｐｏｗｅｒｌａｂ 生 物信号测 定 系 统 记 录 血 管 张 力 变 化 。 浴 管 内 含 有 通 以 １００％ Ｏ２、３７ ℃的 ＰＳＳ液１０ｍＬ。调整基础张力至２ｇ，平衡１ｈ，其间 调整张力，使之维持 在 ２ｇ 的 恒 定 水 平，每 ２０ ｍｉｎ 换 一 次 ＰＳＳ 溶液。所有动脉环用６０ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ进 行 刺 激，当 血 管 环 对 刺 激稳定，即连 续 ２ 次 同 样 的 刺 激 所 引 起 的 收 缩 幅 度 差 别 小 于 ５％ 时 ，开 始 正 式 实 验［４］。 １．２．２ 去内皮胸主动脉 血 管 环 的 制 备 将 制 备 完 成 的 胸 主 动 脉环两端 固 定，用 与 血 管 内 径 相 适 的 棉 棒 轻 刮 血 管 内 壁 ，连 续 ３ 次 。 血 管 环 悬 挂 稳 定 １ｈ 后 ，用 ６０ ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ刺 激 ，达 到 稳 定 后 ，加 入 乙 酰 胆 碱 （１０μｍｏｌ／Ｌ）。 若 舒 张 幅 度 不 超 过 收 缩 幅 度 的 ５％ 时 ，即 可 认 为 内 皮 去 除 完 全 ，可 以 开 始 实 验 。 １．２．３ 吲哚布芬对 ＫＣｌ预收缩 的 内 皮 完 整 组 和 去 内 皮 组 胸 主 动脉血管环的影响 血 管 环 稳 定 后，内 皮 完 整 组 和 去 内 皮 组 加 入 ３０ ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ，收 缩 达 坪 值 后 ，分 别 累 积 加 入 吲 哚 布 芬 （０．３ μｍｏｌ／Ｌ、１μｍｏｌ／Ｌ、３μｍｏｌ／Ｌ、１０μｍｏｌ／Ｌ 和 ３０μｍｏｌ／Ｌ）。 对 照 组加入溶剂，去内皮组和内 皮 完整组分别以各组加入３０ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ诱发的胸主动 脉 环 最 大 收 缩 幅 度 作 为 １００％，计 算 在 加 入 不同浓度后两组舒张百分比变化，再次建立浓度效应曲线，并 与
１ 材 料 与 方 法 １．１ 实 验 材 料 １．１．１ 实验动物 健 康 雄 性 大 鼠，体 重 ２５０ｇ～２８０ｇ，由 山 西 医科大学实验动物中心提供。 １．１．２ 实验药品与试剂 吲 哚 布 芬 （ｉｎｄｏｂｕｆｅｎ），华 东 医 药 （西 安）博 华 制 药 有 限 公 司，编 号：１２２４３８。ＫＢ－Ｒ７９４３，ＴＯＣＲＩＳ 公 司，批 号 １Ｂ／８４０２７。 ＨＥＰＥＳ，ＡＭＲＥＳＣＯ 公 司，批 号 ＣＡＳ 号 ７３６５－４５－９。左 旋 硝 基 精 氨 酸 甲 酯 （ＮＧ－ｎｉｔｒｏ－Ｌ－ａｒｇｉｎｉｎｅ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ，Ｌ－ＮＡＭＥ），Ｓｉｇｍａ 公 司，批 号 ５１１Ｋ１３５１。 四 乙 胺 （Ｔｅｔ－ ｒａｅｔｈｔｙｌａｍｉｎｅ，ＴＥＡ），Ｓｉｇｍａ 公 司，批 号 ＧＡ２２０８１。 格 列 苯 脲 （Ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ，Ｇｌｉ），Ｓｉｇｍａ 公 司，批 号 ０７５Ｋ１３７６。４－氨 基 吡 啶 （４－ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ，４－ＡＰ），Ｓｉｇｍａ公 司 ，批 号１ ４ ８ ２ ６ＪＡ 。 Ｌ－精氨 酸 （Ｌ－Ａｒｇｉｎｉｎｅ，Ｌ－Ａｒｇ），上 海 康 达 氨 基 酸 厂，批 号： ２００２０６１１。ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＭｇＣｌ２ 等化学试 剂 均 为 天 津 化 学 三 厂 制 造分析纯。以上药品临用前均用生理盐水配制至所需浓度。 １．１．３ 实验仪 器 Ｐｏｗｅｒｌａｂ 生 物 信 号 采 集 分 析 系 统 （澳 大 利 亚埃德公司）；ＭＳ－４０００生 物 信 号 采 集 分 析 系 （广 州 龙 飞 达 科 技 有限公司）；ＢＬ－４２０Ｆ 张 力 换 能 器 （成 都 泰 盟 科 技 有 限 公 司 ）； ＨＳＳ－１Ｂ数字式超级恒温浴锅（成 都 仪 器 厂）；微 量 加 样 器 （上 海 求精生化试剂仪器有限公 司 ）；精 密 天 平 （北 京 赛 多 利 斯 仪 器 有 限公司）；电子 ＰＨ 计（上海理达仪器厂）。 １．２ 方 法 １．２．１ 血管环的制备 大鼠脱臼后立即开胸，取其胸主动 脉 放 置于４ ℃ 生理盐溶液（ＰＳＳ），其成分为：ＮａＣｌ １４２ ｍｍｏｌ／Ｌ，ＫＣｌ ５．９ｍｍｏｌ／Ｌ，ＭｇＣｌ２１．１５ｍｍｏｌ／Ｌ，ＣａＣｌ２２．５５ ｍｍｏｌ／Ｌ，葡 萄 糖
１．２．５ 观察吲哚布芬对 钾 通 道 的 作 用 观 察 钾 离 子 通 道 阻 断 剂对吲哚布芬舒血管的作 用 时，血 管 环 用 ３０ ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ预 刺 激，当动 脉 血 管 环 收 缩 稳 定 后 ，分 别 向 实 验 组 加 入 ４－ＡＰ （１ ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＢａＣｌ２ （２ μｍｏｌ／Ｌ）、Ｇｌｉ （１０ μｍｏｌ／Ｌ）和 ＴＥＡ（０．２ ｍｍｏｌ／Ｌ），对 照 组 加 入 溶 剂 ，待 各 组 收 缩 再 次 反 应 达 到 稳 定 后 ，
关 键 词 ：吲 哚 布 芬 ；钾 通 道 ；钠 钙 交 换 体 ；血 管 舒 张 ；大 鼠 动 脉
中图分类号：Ｒ３９２．２ 文献标识码：Ａ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－１３４９．２０１４．０８．０４９ 文章编号：１６７２－１３４９（２０１４）０８－０９９７－０３
吲哚布芬（ｉｎｄｏｂｕｆｅｎ）是 新 一 代 抗 血 小 板 聚 集 药 物［１］，其 对 由血小板聚集活化剂引起的血小板聚集呈现出可逆性和剂量依 耐性 的 抑 制 作 用［２］，目 前 该 药 已 广 泛 用 于 各 种 心 脑 血 管 疾 病［３］。 有研究表明，吲哚 布 芬 与 其 他 同 类 药 （阿 司 匹 林、噻 氯 匹 定 ）相 比，其耐受性更好，而且毒副反应较少。近几年对吲哚布芬的 研 究偏向临床方面，而吲哚 布 芬 对 离 体 主 动 脉 环 的 影 响 及 其 机 制 却未见报道。本实验采 用 离 体 血 管 张 力 测 量 的 实 验 方 法，观 察 吲哚布芬对 大 鼠 离 体 胸 主 动 脉 环 静 息 张 力 的 影 响 ，对 氯 化 钾 （ＫＣｌ）预 收 缩 血 管 作 用 的 影 响 ，以 及 是 否 与 内 皮、一 氧 化 氮 （ＮＯ）和平滑肌上影响血管舒缩作用的离子通道有关系，从 而 研 究 吲 哚 布 芬 对 血 管 平 滑 肌 的 影 响 ，并 探 讨 其 机 制 。