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醋酸钠注射液三层共挤输液用袋的相容性研究【摘要】三层共挤输液用袋,其组成材料、生产工艺、整体设计、使用方法是当今输液体系中最理想的包装形式,代表国际一流的最新水平,是今后直接接触输液用包装材料的发展趋势。
三层共挤输液用袋具有很多突出的优点,但依然存在诸多安全性风险,如与药品直接接触的包装材料中的成分有可能会迁移进入药液中,导致产品出现安全性风险。
另外,三层共挤输液用袋可能对主药或辅料产生吸附作用,导致药液中有效成分含量下降,从而影响产品的有效性。
因此,任何大输液药品一旦选择三层共挤输液用袋作直接接触的包装材料,都需要进行药品与三层共挤输液用袋的相容性系统研究。
本文对自主研发的酮洛芬醋酸钠注射液(大输液)与其直接接触的三层共挤输液用袋进行了相容性研究,旨在为该注射液(化学药品注册三类)新药注册及临床应用提供科学依据。
本文提及的包装材料,特指直接接触酮洛芬醋酸钠注射液的三层共挤输液用袋。
在提取试验中,采用了三种提取溶剂,一是用甲苯对三层共挤输液用袋中的抗氧剂进行提取,二是用甲醇浸泡的方式对三层共挤输液用袋袋身中的苯乙烯单体进行提取,测定直接接触的包装材料中抗氧剂及苯乙烯的实际含量；三是用酮洛芬醋酸钠注射液对三层共挤输液用袋进行提取,提取条件模拟灭菌条件,且提取时间比灭菌时间更长。
分别对三层共挤输液用袋袋身、聚丙烯接口及聚丙烯组合盖内盖进行了提取,测定了三层共挤输液用袋中的可提取物,建立了测定抗氧剂168、330、1010、1076与抗氧剂THP-EPQ的高效液相色谱法,建立了测定苯乙烯单体的气相色谱法,并进行了全面的方法学验证。
通过提取试验可以明确包装材料中抗氧剂及苯乙烯单体的种类和数量以及向注射液中迁移的难易程度。
结果：用甲苯对包装材料进行提取,提取液中能检测到上述各抗氧剂,用甲醇对袋身进行提取,提取液中能检测到苯乙烯,且各抗氧剂及苯乙烯的含量均符合欧洲药典对三层共挤输液用袋添加剂的限量规定,表明三层共挤输液用袋各添加剂的添加量符合注射液直接接触包装材料的质量要求,同时也反映出建立的抗氧剂及苯乙烯含量测定方法准确可靠,可用于提取、迁移等相容性试验检测三层共挤输液用袋中抗氧剂及苯乙烯的转移情况；用酮洛芬醋酸钠注射液对三层共挤输液用袋各部分进行提取,提取液中均检测不到各抗氧剂及苯乙烯,表明在模拟灭菌条件且灭菌时间更长的条件下,三层共挤输液用袋中的抗氧剂及苯乙烯,均未溶入酮洛芬醋酸钠注射液中。
高效液相色谱法检测XXX注射液药包材浸出物抗氧剂1010和3-（3,5-二叔丁基-4-羟基苯基）丙酸摘要：本研究采用高效液相色谱检测XXX注射液中包装材料浸出物抗氧剂1010和3-（3,5-二叔丁基-4-羟基苯基）丙酸。
用Poroshell 120 EC-C18为固定相，以乙腈-水（含0.1%冰乙酸）为流动相的梯度洗脱，以280nm的波长，300nm的参比波长的二极管阵列检测器进行检测。
结果表明，抗氧剂1010，3-（3,5-二叔丁基-4-羟基苯基）丙酸分别在1.835～45.001μg/ml和0.601～7.700μg/ml范围内浓度与峰面积呈现良好的线性关系，在低、中、高三个加标浓度下的回收率分别为100.90%～106.57%和99.64～107.62%，精密度RSD（n=6）分别为0.34%和0.96%。
在XXX注射液药包材中抗氧剂1010和3-（3,5-二叔丁基-4-羟基苯基）丙酸的检测限分别为0.915μg/ml、0.302μg/ml。
关键词：抗氧剂1010、3-（3,5-二叔丁基-4-羟基苯基）丙酸、药包材相容性、浸出物，高效液相色谱引言抗氧剂1010是一种高分子量的受阻酚抗氧剂，挥发性很低，而且不易迁移，耐萃取，广泛应用于通用塑料，合成橡胶、墨水等行业中。
在药品与包装材料长期接触过程中，抗氧剂1010存在从包材中迁移至药品中的潜在风险，《化学药品与弹性体密封件相容性研究指导原则》1和《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究指导原则》2均明确将其列为需要关注的物质。
抗氧剂1010在与药品长期作用中可能发生水解，产生3-（3,5-二叔丁基-4-羟基苯基）丙酸，后者的分子量更小，水溶性更好，可迁移性更强。
3这两种物质作为常见的浸出物对药品的安全属性造成潜在危害，需进行检测评估。
本文采用高效液相色谱对抗氧剂1010和3-（3,5-二叔丁基-4-羟基苯基）丙酸进行检测，建立了有效的分析方法，并对方法的检测限、精密度、回收率进行了评估，为注射剂与塑料包装材料相容性研究工作提供技术支撑。
药物研究HPLC法测定注射用冷冻干燥用卤化丁基橡胶塞中抗氧剂1010及硫化剂在药液中的迁移李槌，梁婷婷，孙会敏*(中国食品药品检定研究院，北京100050)摘要目的：建立HPLC方法，考察药用卤化丁基橡胶塞中的抗氧剂、硫化剂及其在药液中的迁移情况。
方法：采用Sunfire—C18(4.6mm x150mm,5|jl m)色谱柱；流动相：乙睛-四氢咲喃-水(6：3：1);流速：1.5mL•min H;检测波长：280nm;柱温：35°C;进样量：20p,L o结果：抗氧剂1()1()及硫化剂硫磺在浓度0.004~0.5mg•m「具有良好的线性关系(rMO.9996)。
抗氧化剂1()1()及硫化剂硫磺提取试验回收率范围分别是102.05%~111.55%及91.75%〜94.83%;抗氧化剂101()及硫化剂硫磺迁移试验回收率范围分别为9&92%~110.70%及9&68%〜106.63%；各回收率试验RSD均不大于5%(n=9)o 结论：本方法灵敏、准确、可靠，可用于药用卤化丁基橡胶塞中抗氧剂及硫化剂的提取及迁移研究。
关键词：高效液相色谱法；抗氧剂；硫化剂中图分类号：R917；R95文献标识码：A文章编号：1002-7777(2019)03-0283-07doi:10.16153/j.1002-7777.2019.03.008Determination of Antioxidant1010and Curing Agent in Halogenated Butyl Rubber Plug for Freeze Drying Injection and Their Migration in Medicines by High Performance Liquid ChromatographyLi Yue,Liang Tingting,Sun Huimin*(National Institutes for Food and Drug Control,Beijing100050,China)Abstract Objective:To establish a HPLC method for determination of antioxidants and curing agents in halogenated butyl rubber plug and their migration in medicine.Methods:A Sunfire-C18column(4.6mm x150 mm,5jim)was used with acetonitrile-tetrahydrofuran-water(6•3•1)as mobile phase.The flow rate was1.5 mL•min'1and the detection wavelength was280nm.The chromatography was conducted at35°C and20pL were injected.Results:Antioxidant1010and curing agent sulfur had a good linear relationship(r^0.9996)in the range of0.004-0.5mg•mL The recovery range of antioxidant1010extraction test was102.05%-111.55%,the recovery range of curing agent sulfur extraction test was91.75%-94.83%,the recovery range of antioxidant1010 migration test was98.92%・110.70%,and the recovery range of curing agent sulfur migration test was98.68%-106.63%.The RSD of each recovery test was no more than5%(w=9).Conclusion:The method is sensitive, accurate and reliable,which is suitable for the extraction and migration studies of antioxidants and curing agents in halogenated butyl rubber plug for medicines.Keywords:HPLC;antioxidant;curing agent基金项目：中国食品药品检定研究院中青年课题(编号2016C2)作者简介：李樋.主管药师；研究方向：药品与包装材料的相容性通信作者:孙会敏,研究员；研究方向:药用辅料及药品包装材料质量控制及安全性评价;Tel:(010)67095721;E-mail：sunhm@.en药用丁基橡胶塞作为常见的药品包装材料之一，广泛应用于各类口服及注射剂产品。
化学分析计量2018年，第27卷，第3期76测和企业对产品的质控。
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-----有限公司企业标准Q/------三层共挤输液用袋本标准适用于以聚丙烯为主体材料的三层共挤输液用袋三层共挤输液用袋系指由聚丙烯为主体材料的三层共挤输液用膜通过热合方法制成的输液袋。
【外观】取本品适量，在自然光线明亮处正视目测，应透明、光洁、无肉眼可见的异物。
【鉴别】*（1）显微特征取本品适量，切成适宜厚度，置显微镜下观察，横截面应显示清晰的三层。
（2）红外光谱取本品适量，用切片器切成厚度适宜（小于50μm）的薄片，置于显微红外仪上观察样品横截面。
照包装材料红外光谱测定法（YBB00262004）第五法测定，每一层应分别与对照图谱基本一致。
【灭菌适应性试验】除另有规定外，取本品数个，加经0.45μm孔径滤膜过滤的注射用水至标示容量，并封口。
采用湿热灭菌法（标准灭菌F值≥8，如湿热灭菌121℃，15分钟）灭菌后，进行以下试验：温度适应性取上述样品数个，于-25℃±2℃条件下，放置24小时，然后在50℃±2℃条件下，继续放置24小时，再在23℃±2℃条件下，放置24小时，将样品置于两平行平板之间，承受67KPa的内压，维持10分钟。
应无液体漏出。
抗跌落取上述样品数个，于-25℃±2℃条件下，放置24小时，然后在50℃±2℃条件下，继续放置24小时，再在23℃±2℃条件下放置24小时，按表2的跌落高度，分别跌落于一硬质刚性的光滑表面上，不得有破裂和泄漏。
表2 跌落高度透明度取上述样品数个，另取空袋一个，装入级号为4号的浊度标准液，作为对照袋；在黑色背景下，用白炽灯以2000 lx～3000 lx照射（避免照射试验人员的眼睛），观察，应能与对照袋区分。
不溶性微粒取上述样品数个，照包装材料不溶性微粒测定法（YBB00272004）中输液瓶和输液袋项下的方法测定，粒子直径≥5、10、25µm粒子数，分别不得过100、20、2个/ml。
HPLC法同时测定药品塑料包装材料中五种抗氧剂的含量靳贵英1 王彩媚1 莫湫萍2 李宝生11.广东省药品检验所，广东广州 510180，2.广东药科大学，广东广州 510180[摘要] 目的 建立同时测定药品塑料包装材料中BHA；BHT；Irganox1076；Irganox1010和Irgafos168五种抗氧剂含量的高效液相色谱法。
方法 色谱柱为phenomenex EVO C 18柱子（250mm×4.6mm，5μm），以乙腈-水为流动相进行梯度洗脱，检测波长200nm，流速为1.0mL/min。
结果 五种抗氧剂浓度在1.0～10.0μg/mL 范围内与其峰面积呈良好线性关系，r 值均大于0.997，平均回收率为116.0%。
结论 该方法简便、准确、重复性好，可用于药品塑料包装材料中抗氧剂的含量测定。
[关键词] 高效液相色谱法；塑料包材；抗氧剂；BHA；BHT；Irganox1076；Irganox1010；Irgafos168[中图分类号] R927 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2018）17-62-04Simultaneous determination of 5 kinds of antioxygens in drugplastic packaging materials by HPLCJIN Guiying 1 WANG Caimei 1 MO Qiuping 2 LI Baosheng11.Guangdong Institute of Drug Control, Guangzhou 510180, China;2.Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510180, China[Abstract] Objective To establish a method for the simultaneous determination of 5 kinds of antioxygens(BHA, BHT, Irganox1076, Irganox1010 and Irgafos168) in drug plastic packaging materials by HPLC. Methods The analytical column was a phenomenex EVO C 18 column(250mm×4.6mm, 5 μm), the mobile phase was consisted of acetonitrile-water with gradient elution. The detection wavelength was 200nm, and the flow rate was 1.0mL/min. Results The peak area and the concentration of 5 antioxygens showed a good linear relationship within the concentration range of 1.0-10 μg/mL(r =0.997). The average recovery was 116.0%. Conclusion The method is simple, accurate and reproducible, and suitable for the determination of antioxygens in drug plastic packaging.[Key words] HPLC; Drug plastic packaging; Antioxygen; BHA; BHT; Irganox1076; Irganox1010; Irgafos168[基金项目] 广东省医学科学技术研究基金资助项目（A2016363）；广东省食品药品监督管理局科技创新项目（ZA20180046）。
各种抗氧剂的用途抗氧剂1010为一性能良好的抗氧化剂，广泛应用于聚乙烯，聚丙烯，聚甲醛，ABS树脂，PS树脂，PVC，工程塑料，橡胶及石油产品等。
于产品之聚合，制成或最终使用阶段均适用于添加。
-抗氧剂1076为优良的非污染性无毒抗氧剂，有较好的耐热及耐水抽出性。
广泛用于聚烯烃、聚酰胺、聚酯、聚氯乙烯、ABS树脂和石油产品中，常和抗氧剂DLTP协同使用以提高抗氧效果。
-抗氧剂168为一性能良好的抗氧化剂，广泛应用于聚乙烯，聚丙烯，聚甲醛，ABS树脂，PS树脂，PVC，工程塑料，接著剂，橡胶及石油产品等。
于产品之聚合，制成或最终使用阶段均适用于添加。
-抗氧剂264在石油工业中是各种润滑油，二次加工汽油、石蜡和其他一些矿物油的优良的抗氧化剂。
是聚乙烯，聚丙烯，聚苯乙烯，ABS树脂，聚脂，纤维素树脂和泡沫塑料的廉价通用抗氧剂，特别适用于白色或浅色制品。
尤其是食品级塑料和包装食品用聚合物材料以及天然橡胶、合成橡胶的白色或浅色制品的抗氧化剂、稳定剂。
是顺丁胶、丁苯橡胶等不污染性抗氧剂、稳定剂。
本品因本身的特征，国内外都有广泛用于动植物油脂以及含动植物油脂的食品、化妆品等产品中。
-抗氧剂1098是一种不变色、不污染耐热氧化，耐萃取的高性能通用抗氧剂。
它主要用于聚酰胺、聚烯烃、聚苯乙烯、ABS树脂、缩醛类树脂，聚氨酯以及橡胶等聚合物中，也可与含磷的辅助抗氧剂配合使用，以提高抗氧化性，一般用量为0.3-1.0%。
-抗氧化剂2246是一种性能卓越的高效非污染型抗氧剂。
在橡胶工业中，本品是合成橡胶，胶乳和天然胶的抗氧剂，是酚类抗氧剂中较优良的品种之一。
加入本品的橡胶制品可抗热氧老化，部分地防止光照臭氧老化和多次变形的破坏。
并能钝化可变价金属的盐类。
用于浅色和有色橡胶制品，在塑料工业中，本品能阻止氯化聚醚，耐冲击聚苯乙烯，ABS树脂，聚甲醛，纤维素树脂的热老化和光老化，用量为0.5-1%。
抗氧剂300适用于聚烯烃、聚酯、聚苯乙烯、ABS树脂和聚氯乙烯等。
ＨＰＬＣ测定三层共挤输液用袋中四种抗氧剂的含量徐燕慧（福建省医疗器械与药品包装材料检验所，福建福州３５０００１）摘要：目的 本文建立了测定三层共挤输液用袋中抗氧剂１０１０、３３０、１０７６、１６８含量的高效液相色谱（ＨＰＬＣ）方法。
方法 采用加热回流方法提取抗氧剂，ＨＰＬＣ检测其含量。
结果 抗氧剂１０１０、３３０、１０７６、１６８分别在质量浓度（１～２００）μｇ·ｍＬ－１、（０ ５～２００）μｇ·ｍＬ－１、（２～２００）μｇ·ｍＬ－１、（３～２００）μｇ·ｍＬ－１内具有良好的线性关系（Ｒ≥０９９９８），对应的平均回收率分别为９９ １％（ＲＳＤ＝２ ７％）、９５ １％（ＲＳＤ＝１ ９％）、９７ ７％（ＲＳＤ＝２ ９％）和９６ ２％（ＲＳＤ＝２ ４％）。
结论 本法操作简便、准确灵敏，可用于测定三层共挤输液用袋中抗氧剂的含量，同时为其使用安全性提供数据参考。
关键词：高效液相色谱法（ＨＰＬＣ）；三层共挤输液用袋；抗氧剂中图分类号：Ｒ９２７ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６ ３７６５（２０２０） １１ ００８１ ０４作者简介：徐燕慧，女（１９８４ ８－）。
厦门大学生物医学工程专业硕士研究生。
职称：工程师。
主要从事医疗器械与药品包装材料检验和药物相容性研究工作。
ＤｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆＥｘｔｒａｃｔｉｏｎＣｏｎｔｅｎｔｓｆｏｒＦｏｕｒＫｉｎｄｓｏｆＡｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓｉｎ３ ｌａｙｅｒＣｏ ｅｘｔｒｕｓｉｏｎＩｎｆｕｓｉｏｎＢａｇｓｂｙＨＰＬＣＸＵＹａｎ ｈｕｉ（ＦｕｊｉａｎＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｆｏｒＭｅｄｉｃａｌＤｅｖｉｃｅｓａｎｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰａｃｋａｇｉｎｇＭａｔｅｒｉａｌｓ，Ｆｕｚｈｏｕ３５０００１，Ｃｈｉｎａ）ＡＢＳＴＲＡＣＴ：ＯＢＪＥＣＴＩＶＥ Ｔｏｄｅｖｅｌｏｐａｍｅｔｈｏｄｆｏｒｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｅｘｔｒａｃｔｉｏｎｃｏｎｔｅｎｔｓｏｆａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ１０１０，３３０，１０７６ａｎｄ１６８ｉｎ３ ｌａｙｅｒｃｏ ｅｘｔｒｕｓｉｏｎｉｎｆｕｓｉｏｎｂａｇｓｂｙＨＰＬＣ ＭＥＴＨＯＤＳ ＨｅａｔｉｎｇｒｅｆｌｕｘｍｅｔｈｏｄｗａｓａｄｏｐｔｅｄｔｏｅｘｔｒａｃｔａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓｗｈｉｃｈｃｏｎｔｅｎｔｓｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙＨＰＬＣ ＲＥＳＵＬＴＳ Ｔｈｅｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎｃｕｒｖｅｓｏｆａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ１０１０，３３０，１０７６ａｎｄ１６８ｗｅｒｅｌｉｎｅａｒｏｖｅｒｔｈｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｒａｎｇｅｏｆ（１～２００）μｇ·ｍＬ－１、（０ ５～２００）μｇ·ｍＬ－１、（２～２００）μｇ·ｍＬ－１、（３～２００）μｇ·ｍＬ－１，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ（Ｒ≥０ ９９９８），ｔｈａｔａｖｅｒａｇｅｒｅｃｏｖｅｒｉｅｓｏｆｔｈｅａｎ ｔｉｏｘｉｄａｎｔｓｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｔｏ９９ １％（ＲＳＤ＝２ ７％），９５ １％（ＲＳＤ＝１ ９％），９７ ７％（ＲＳＤ＝２ ９％）ａｎｄ９６ ２％（ＲＳＤ＝２ ４％）ＣＯＮＣＬＵＳＴＩＯＮ Ｔｈｅｐｒｏｐｏｓｅｄｍｅｔｈｏｄｉｓｓｉｍｐｌｅ，ｐｒｅｃｉｓｅａｎｄｓｅｎｓｉｔｉｖｅ，ａｎｄｃａｎｂｅａｄｏｐｔｅｄｔｏｄｅｔｅｃｔｔｈｅｃｏｎｔｅｎｔｓｏｆａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓｉｎ３ ｌａｙｅｒｃｏ ｅｘｔｒｕｓｉｏｎｉｎｆｕｓｉｏｎｂａｇ ＫＥＹＷＯＲＤＳ：ＨＰＬＣ；３ ｌａｙｅｒｃｏ ｅｘｔｒｕｓｉｏｎｉｎｆｕｓｉｏｎｂａｇ；Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ 药品包装材料作为药品组成的一部分，其使用安全性一直备受关注。
抗氧剂,型号1010用途
一、高分子材料保护
抗氧剂1010是一种高效的受阻酚型抗氧剂，主要用于防止高分子材料（如塑料、橡胶等）在加工、储存和使用过程中因受热、光、氧等因素引起的氧化降解。
它可以有效地延长高分子材料的使用寿命，提高其物理性能和加工性能。
二、具体应用领域
1.塑料：抗氧剂1010广泛用于PE（聚乙烯）、PP（聚丙烯）、PS（聚苯乙烯）、PVC（聚氯乙烯）、ABS 树脂等通用塑料和工程塑料中，以防止这些材料在加工和使用过程中发生热氧化降解。
2.合成纤维：在合成纤维工业中，抗氧剂1010可用于提高纤维的抗氧化性能，防止纤维在加工和使用过程中因氧化而降解，从而保持纤维的强度和耐久性。
3.橡胶：抗氧剂1010也用于各种橡胶制品中，如轮胎、密封件等，以提高橡胶的抗氧化性能和耐热性能。
4.润滑油和润滑剂：在润滑油和润滑剂中添加抗氧剂1010，可以提高其抗氧化性能，延长使用寿命。
5.其他领域：抗氧剂1010还可用于热熔胶、树脂、油品、墨水、涂料等行业中，以提高这些产品的抗氧化性能和稳定性。
三、特点与优势
1.高效性：抗氧剂1010具有高效的抗氧化性能，能够显著延长高分子材料的使用寿命。
2.相容性好：与大多数聚合物具有很好的相容性，易于在高分子材料中分散和混合。
3.低挥发性：挥发性小，不易迁移，耐萃取，能够在高分子材料中长时间保持抗氧化性能。
4.无毒无污染：抗氧剂1010基本无毒，被世界许多发达国家如美国等批准应用于接触食品的包装材料中，不会对环境造成污染。
(10)申请公布号 CN 101710108 A(43)申请公布日 2010.05.19C N 101710108 A*CN101710108A*(21)申请号 200910201316.6(22)申请日 2009.12.17G01N 30/89(2006.01)(71)申请人上海化学试剂研究所地址200333 上海市普陀区真北路401号(72)发明人黄莹 刘慧青 蒋旭亮(74)专利代理机构上海开祺知识产权代理有限公司 31114代理人费开逵(54)发明名称一种抗氧剂1076含量的高效液相色谱分析方法(57)摘要本发明公开了一种抗氧剂1076的高效液相色谱分析方法，采用反相高效液相色谱法，其高效液相色谱的条件如下：色谱柱：C 18柱，5μm ，150×4.6mm(I.D.)；流动相组成(体积比)和梯度条件：0min 90％甲醇-10％水，5min 90％甲醇-10％水，10min 100％甲醇-0％水，流速：0.8ml/min ，柱温：25℃，检测波长：220nm ，进样量：20μl 。
本发明的分析方法在准确测定抗氧剂1076主体含量的同时，还进一步测定了中间体β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸甲酯及原料2，6-二叔丁基苯酚的含量，适于工业化生产过程中对抗氧剂1076的质量控制。
(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 3 页权 利 要 求 书CN 101710108 A1/1页1.一种抗氧剂1076的高效液相色谱分析方法，其特征在于，包括如下步骤：1)采用反相高效液相色谱法，高效液相色谱的条件如下：柱，5μm，150×4.6mm(I.D.)；色谱柱：C18流动相组成(体积比)和梯度条件：0min 90％甲醇-10％水，5min 90％甲醇-10％水，10min 100％甲醇-0％水；流速：0.8ml/min；柱温：25℃；检测波长：220nm；进样量：20μl；2)分别配制抗氧剂1076的标准溶液及样品溶液；3)制作标准曲线；4)样品含量的测定。
HPLC法测定三层共挤输液用袋中抗氧剂1010、抗氧剂330、抗氧剂1076含量吴漪;曲亚南【摘要】目的:建立测定三层共挤输液用袋中抗氧剂1010、抗氧剂330、抗氧剂1076的HPLC方法.方法:采用Inertsil ODS-SP色谱柱(4.6 mm×150 mm,5μm),以乙腈、四氢呋喃、水(60:30:10)为流动相,检测波长280 nm,流速1.5 ml/min,柱温40℃.结果:抗氧剂1010、抗氧剂 330、抗氧剂1076分别在1.0166～50.83mg/L、2.0434～ 102.17 mg/L和1.02 ～ 40.8 mg/L范围内线性关系良好,相关系数均为大于0.999.三层共挤输液用袋提取方法中的抗氧剂1010、抗氧剂330、抗氧剂1076的平均回收率(n=9)分别为103.81％ (RSD=7.75％),90.79％(RSD=3.99％)、92.55％(RSD =4.21％).结论本法简便、快速、专属、灵敏度高,可用于三层共挤输液用袋的产品质量控制.【期刊名称】《塑料包装》【年(卷),期】2015(025)005【总页数】4页(P30-33)【关键词】抗氧剂;高效液相色谱;三层共挤膜输液袋【作者】吴漪;曲亚南【作者单位】广东省医疗器械质量监督检验所包装材料容器检验中心;广东省医疗器械质量监督检验所包装材料容器检验中心【正文语种】中文上世纪60年代之前中国大输液包装容器几乎都是玻璃瓶，但是随着包装技术的发展，新型的包装材料层出不穷，上世纪70年代就出现了聚氯乙烯（PVC）软袋，80年代就引入了硬塑料瓶的生产，而到了90年代，三层共挤膜的输液袋在我国生产。
如今，三层共挤膜输液袋因为其弹性好、耐高温、透光性好、阻隔性能好、无毒性、吸附性小等优点，已成了输液包装材料未来发展的方向之一，越来越多地应用于临床［1］。
其中三层共挤膜的主要材质有聚酯（PET）、聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）、苯乙烯-乙烯-丁烯共聚物（SEB聚合物）等，由于这些材料在成型、储存和使用的过程中会因受到热、光、电场、射线、金属离子或化学介质等作用而老化［2］，从而导致抗冲击强度、抗张强度、伸长率等物理性能的大幅下降，因此在生产过程中通常会加入抗氧剂予以改善，抑制或延缓其老化降解过程［3］。
国内外对塑料制品中添加的化学助剂的检测，多采用红外光谱法定性定量分析抗氧剂［4，5］，而 HPLC法较少［6，7］。
欧洲药典中对于注射制剂包装用聚丙烯中抗氧剂采用了HPLC方法进行检测，并对含量进行了严格限定［8］。
本文借鉴欧洲药典的方法，建立一种测定三层共挤输液用袋中抗氧剂1010、抗氧剂330、抗氧剂1076含量的HPLC方法，为进一步研究材料与药物的相容性奠定了基础。
1．1 仪器与试剂岛津LC-20A液相色谱仪，包括低压梯度洗脱泵、在线脱气机、自动进样系统、柱温箱、二极管阵列检测器、LC-solution工作站。
抗氧剂1010：四-［β-（3，5-二叔丁基-4 -羟基苯基）丙酸］季戊四醇酯，C73H108O12，CAS：6683-19-8，SIGMA-ALDRICH，批号：MKBF3728V，98%抗氧剂330：，3，5-三甲基2，4，6-三（3，5-二叔丁基-4-羟基苄基）苯，C54H78O3，CAS：1709-70-2，SIGMA-ALDRICH，批号：MKBF6188V，99%抗氧剂1076：β-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）丙酸正十八碳醇酯，C35H62O3，CAS：2082-79-3，SIGMA-ALDRICH，批号：MKBB8963V，99%乙腈、四氢呋喃均为HPLC级，甲苯和甲醇均为分析纯。
三层共挤输液用袋：三层共挤输液用袋由企业A、B、C、D提供。
1．2 样品制备1．2 ．1 标准品溶液制备：称取抗氧剂1010、抗氧剂330、抗氧剂1076各60 mg，置于10 ml容量瓶中，用混合液（乙腈：四氢呋喃＝1：1）溶解并定容。
从中精密移取2 ml于50 ml容量瓶中，用混合液定容，备用1．2 ．2 样品供试液制备：取样品约2．0 g，精密称量，放置于烧瓶中，加入甲苯80 ml，持续搅拌，加热回流1．5 h，冷却至60℃，在搅拌下加入甲醇120 m l，烧结玻璃过滤器滤过。
用甲苯与甲醇（4：6）混合液25 ml冲洗烧瓶和滤渣，将洗液与滤液合并，并用相同的混合液稀释至250ml，取50 ml在45℃真空蒸干，残渣用5．0 ml的乙腈与四氢呋喃等体积混合液溶解，备用。
1．3 色谱条件色谱柱：Inertsil ODS-SP 4．6×150 mm，5 μm；流动相：乙腈：四氢呋喃：水＝60：30：10；流速：1．5 ml／min；柱温为室温；检测波长：280 nm；进样体积：20μl。
2．1 系统适应性试验分别取标准品溶液、样品供试液、空白溶液各20μl注入色谱仪，记录色谱图，对照品溶液色谱图如图1所示。
可见抗氧剂1010、330、1076的保留时间分别为4．854 min、5．624 min、9．089 min，空白液在三种抗氧剂出峰位置均无干扰。
2．2 线性关系将抗氧剂1010标准品稀释至1、2、5、10、20、50 mg／L浓度，分别进样20μl，进行HPLC测定。
其线性方程为C＝0．0002639178×A+0．1748723，相关系数R2＝0．99998，表明在1．0166～50．83 mg／L范围内线性良好。
同理将抗氧剂330标准品稀释至2、4、10、20、40、100 mg／L浓度，分别进样20μl，进行HPLC测定。
其线性方程为C＝0．000173418×A-0．0698611，相关系数R2＝0．99994，表明在2．0434～102．17 mg／L范围内线性良好。
将抗氧剂1076标准品稀释至1、2、4、10、20、40 mg／L浓度，分别进样20μl，进行HPLC测定。
其线性方程为C＝0．0004266264×A+0．5195387，相关系数R2＝0．99999，表明在1．02～40．8 mg／L范围内线性良好。
2．3 精密度试验取3种抗氧剂的标准品溶液，进样20μl，进行HPLC的测定，重复进样6次测定其峰面积，结果抗氧剂1010、抗氧剂330、抗氧剂1076的RSD分别为0．05%，0．04%，0．10%。
2．4 稳定性试验取抗氧剂标准品溶液，分别在0、0．5、1、2、6、24 h进样20μl，进行HPLC测定其峰面积，结果抗氧剂1010、抗氧剂330、抗氧剂1076的RSD分别为0．14%，0．17%，0．19%，表明溶液在24 h内基本稳定。
2．5 回收率试验取已知含量的三层共挤输液用袋剪碎越2．0 g，精密称定，置圆底烧瓶中，分别精密加入混合标准品溶液（含抗氧剂1010：242．0 mg／L；抗氧剂330：240．8 mg／L；抗氧剂1076：241．6 mg／L）0．1、0．5、1．0 mL，制成低、中、高三种浓度的样品，每种制备3份，然后按1．2．2项下方法制备供试品溶液。
结果抗氧剂1010、抗氧剂330、抗氧剂1076的回收率分别为103．81%、90．79%、92．55%，RSD分别为7．75%，3．99%，4．21%。
2．6 最低检测限与最低定量限取标准品溶液加混合液稀释测定，记录色谱图，当信噪比S／N为3：1时，抗氧剂1010、抗氧剂330、抗氧剂1076的最低检出限分别为0．25 mg／L、0．15 mg／L、0．60 mg／L。
当信噪比S／N为10：1时，抗氧剂1010、抗氧剂330、抗氧剂1076的最低定量限分别为1．0 mg／L、0．5mg／L、1．0 mg／L。
2．7 样品的测定取不同厂家不同批号的三层共挤输液用袋样品共10批，按1．2．2项下制备供试品溶液进行HPLC测定，按外标法以峰面积计算含量，测定结果见表1。
结果表明所有样品的抗氧剂含量均较低，符合欧洲药典的抗氧剂总量小于0．3%的要求。
方法学验证实验表明，采用高效液相色谱法测定三层共挤输液用袋中抗氧剂1010、抗氧剂330、抗氧剂1076的含量，方法准确可靠，操作较为简易，能较好地控制产品质量，易于推广应用。
同时本文测定了检测结果显示，三层共挤输液用袋中抗氧剂含量低，产品安全性较高。
【相关文献】［1］吕聘敏．我国多层共挤膜输液用袋的现状［J］．中外健康文摘：临床医师，2008，5（7）：356-357［2］谢兰桂，汤龙，孙会敏等．再生塑料及其检测技术研究进展［J］．药物分析杂志，2010，30（10）：1985-1989［3］曾人泉．塑料加工助剂［M］．北京：中国物资出版社．1997［4］杨素，周正亚．聚烯烃中抗氧剂330的快速分析方法研究［J］．塑料助剂，2009，76（4）：46-50［5］杨素，杨苏平，周正亚．红外光谱法对聚烯烃中抗氧剂1010的定性、定量研究［J］．红外，2007，28（2）：40-43［6］El Mansouri H，Yagoubi N，Ferrier D．Extraction of polypropylene additives and their analysis by HPLC［J］．Chromatographia，1998，48（718）：491-496［7］朱碧君，胡红刚，李婷婷等．HPLC法测定聚丙烯输液瓶中抗氧剂1010、抗氧剂1076、抗氧剂168、抗氧剂330的含量［J］．药物分析杂志，2012，32（3）：416-419 ［8］European Pharmacopoeia 7．0［S］3．1．6．2010．。
