非小细胞肺癌的靶向生长因子及其治疗进展

《海南医学）２０ｗ年第２ｌ卷第６期Ｖｏ｜．２ｌＮｏ．６Ｍａｒｃｈ２０ｌＯ非小细胞肺癌的靶向生长因子及其治疗进展张钰（无锡市滨湖医院呼吸内科，江苏无锡２１４０６２）综述【摘要】随着对非小细胞肺癌分子发病机制和生物学行为的深入研究，分子靶向治疗，针对参与肿瘤发生、发展过程的细胞信号转导和其他生物学途径的治疗手段，成为治疗新热点，在发挥抗肿瘤作用中起到积极作用。

本文主要针对非小细胞肺癌的靶向生长因子及其治疗研究进展进行概括总结。

【关键词】非小细胞肺癌；表皮生长因子受体；血管内皮生长因子受体【中图分类号】１１７３４．２【文献标识码】Ａ【文章编号】１００３—６３５０（２０１０）０６一１１４—０４肺癌是发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一，按组织学分为小细胞肺癌（ＳＣＬｅ）和非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ），后者占所有肺癌总数的８０％一８５％，其中主要包括腺癌（３５％一４５％），鳞癌（２５％一３５％）和大细胞肺癌（＜１０％）¨Ｊ，其他还有腺鳞癌、类癌等等。

早期手术切除，５年生存率可达８０％［２１。

但大部分患者就诊时已失去手术机会。

而化疗和／或放疗等治疗手段几乎进入一个平台期。

此时，分子靶向治疗脱颖而出，成为肺癌治疗的新热点‘１１。

目前研究最多的靶向生长因子是表皮生长因子（Ｅｐｉ．ｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒＥＧＦ）和血管内皮生长因子（Ｖａｓ一作者简介：张钰（１卯５一），女。

江苏省无锡市人。

主治医师．学士。

ｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒＶＥＧＦ）。

本文主要针对这两种靶向生长因子及其相关的靶向治疗的研究进展进行综述。

ｌ以ＥＧＦＲ为靶点的靶向治疗表皮生长因子受体（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅ．ｃｅｐｔｏｒＥＧＦＲ）是一种１７０ｋｄ的跨膜糖蛋白ｐＪ，主要由膜外的配体结合区、跨膜疏水区和膜内部分含有酪氨酸激酶（ＴＫ）活性的功能结构域所组成，通过细胞外区结合配体（如ＥＧＦ、ＴＧＦａ、ＨＢＥＧＦ）而被激活。

配体与ＥＧＦＲ结合导致细胞内区的自动磷酸化及细胞内ＴＫ活性的激活，常伴有下游信号传导蛋白分子［１５］ｆ１６］［１７］［１８］［１９］［２０］Ｋｉｔｒｌｓ，ａｏｌｌＲ．ＳＰＲｆｏｒｍｏｌｅｃｕｌａｒｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓ：ａｒ目／ｉｅｗｏｆｅ・ｍｅＴｇｉｎｇａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎａ舢［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒＲｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ，２００４，１７（３）：１５１—１６１．ＢｌｕｅｇｇｅｌＭ，ＣｌｕｕｎｎＩｄＤ，ＭｅｙｅｒＨＥ．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓｉｎｐｒｏｔｅｏｍｌｃｓ【Ｊ］．ＣｕｒｒｅｎｔＰｈｔｍｎａｃｃｕｔｉｃａｌＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００４，５（１）：７９—８８．ＥｓｐｉｎｏｏｉｔＥ，ＲｅｄｏｎｄｏＡ。

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ＧＥＮＧＹｉ—ｐｉｎｇ。

ＳＩＬｕ—ｓｈｅｎｇ。

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由上述受体一配体复合物介导的下游信号导致不同信号通路的激活。

主要有Ｒａｓ—Ｒａｆ—ＭＡＰＫ通路，Ｐ１３Ｋ—Ａｋｔ通路和ＳＴＡＴ通路，蛋白激酶Ｃ通路等∞】。

这些对肿瘤细胞的分化、增殖、转移起着关键作用Ｈ】。

ＥＧＦＲ在２０％一８０％的ＮＳＣＬＣ患者中有表达∞Ｊ。

而过度表达与不良预后相关。

已证实从正常、化生至癌变的细胞中，ＥＧＦＲ的表达是逐步增高的［６。

７】。

临床上以ＥＧＦＲ为靶点的治疗策略运用比较成功主要包括两个方面：一是针对ＥＧＦＲ表面的配体结合位点的单克隆抗体，代表药物为西妥昔单抗。

二是小分子ＴＫ抑制剂，代表药物为厄罗替尼，吉非替尼。

１．１西妥昔单抗（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ，Ｃ２２５）是目前临床上最为先进的Ⅳ鼠嵌合型ＩｇＧｌ单克隆抗体，与ＥＧＦＲ的胞内部分结合，不仅能够阻断下游信号传导，而且能够诱导受体的内吞与降解，下调细胞表面的ＥＧＦＲ数量，从而发挥细胞周期阻滞、抗转移、放射增敏等抗肿瘤作用，还能诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ＡＤＣＣ）直接杀伤表达ＥＧＦＲ的肿瘤细胞。

首次负荷量４００ｍｇ／ｍ２，维持量２５０—１００ｍ吕／ｎ１２，每周～次静脉给药。

最近一项试验【８１比较了顺铂＋长春瑞滨化疗方案和该化疗方案联合西妥昔单抗治疗的情况。

两组有效率分别是２８％和３５％，中位生存期分别是７．０个月和８．３个月。

结果提示西妥昔单抗与化疗有相加或协同作用，２００９年世界肺癌大会（ＷＣＬＣ）公布了４项随机对照研究（ＬＵＣＡＳ、ＢＭＳ０９９、ＢＭＳ１００、ＦＩＥＸ）的荟萃分析，证实化疗联合西妥昔单抗后总生存率和无进展生存期均有显著改善，死亡和疾病进展风险分别下降１２．２％和ｌＯ．１％，为西妥昔单抗联合化疗进行ＮＳＣＬＣ一线治疗的治疗优势提供了最高级别的循证证据。

１．２吉非替尼（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ，ｉｒｅｓｓａ，ＺＤｌ８９３）是一种可以口服的ＥＧＦＲ—ＴＫＩ小分子抑制剂，吸收缓慢，在ＥＧＦＲ—ＴＫ的ＡＴＰ结合部位与ＡＴＰ竞争，通过抑制ＴＫ自身磷酸化抑制ＴＫ活性而发挥抗肿瘤作用，主要使癌细胞阻滞于Ｇ。

期。

推荐口服２５０ｍｇ／ｄ。

ＩＤＥＡＬｌ和ＩＤＥＡＬ２试验【９一叫研究吉非替尼单药治疗含铂化疗失败的晚期ＮＳＣＬＣ的结果使美国食品药物管理局（ＦＤＡ）迅速批准了吉非替尼作为ＮＳＣＬＣ的三线治疗药物。

进一步研究发现【ｌ¨该药对亚裔、女性、非吸烟的腺癌患者有效率高，基因测序发现该类患者多存在ＥＧＦＲ突变。

随后的６项Ⅱ期前瞻性研究的结果¨卜川发现吉非替尼治疗ＥＧＦＲ突变阳性患者的有效率超过８７％。

Ｖ１５—３２Ⅲ期临床研究¨驯显示了吉非替尼比多西他赛用于二线治疗晚期ＮＳＣＬＣ患者有更好的安全性。

２００７年ＡＳＣＯ会议上有报道认为吉非替尼作为ＮＳＣＬＣ初治一线治疗耐受性好。

提示将来靶向治疗的获益人群筛选更为重要。

吉非替尼的不良反应最常见的是腹泻和皮疹［１９Ｉ，一般可逆。

许多研究发现以皮疹为监测预后指标有一定可行性。

吉非替尼还能引起间质性肺病并致死亡，应引起重视。

１．３厄罗替尼（Ｅｄｏｔｉｎｉｂ、Ｔａｒｃｅｖａ）能与ＡＴＰ竞争结合ＥＧＦＲ—ＴＫ的细胞内催化区，抑制磷酸化，阻断并抑制系统传送核内信息，从而阻止肿瘤发生。

推荐口服１５０ｍｇ／ｄ。

一项Ⅲ期临床试验啪１比较了厄罗替尼与安慰剂在复发的ⅢＢ／Ⅳ期ＮＳＣＬＣ中的结果显示厄罗替尼的总生存率明显提高（６．７个月比４．７个月）。

亚组分析无论性别、年龄、吸烟情况及组织学分型、ＥＧＦＲ表达状况，厄罗替尼均能显著延长无进展时间，改善症状。

ＴＲＩＢＵＴＥ试验［２ｌＪ结果显示厄罗替尼联合ＰＣ方案耐受性良好。

厄罗替尼常见的不良反应也是皮疹和腹泻，但发生率高于吉非替尼陋Ｊ。