阿帕替尼治疗晚期难治性三阴性乳腺癌的临床研究

16 CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.8 No.15 August2018小剂量阿帕替尼联合化疗治疗晚期恶性肿瘤的临床研究陈耀成 廖亚勇 林婉明 管 静南方医科大学附属江门市人民医院肿瘤科，广东江门 529200[摘要] ]目的 探讨小剂量阿帕替尼联合化疗在经过三线或以上化疗的晚期肿瘤的治疗中的疗效及安全性。

方法 回顾我院2015 年7 月～2017 年7 月经过三线或以上化疗后仍在进展的晚期肿瘤患者47 例，包括胃癌、肺癌、肝癌、鼻咽癌、卵巢癌、乳腺癌及结直肠癌，随机分成两组，对照组使用常规剂量阿帕替尼0.75g 一次/d， 实验组使用小剂量阿帕替尼0.25g 一次/d，联合低强度化疗，对疗效及不良反应进行分析。

结果 两组均无CR 病例，对照组无PR 病例，SD 9 例，PD 16 例，实验组PR 4 例，SD 6 例，PD 12 例，对照组组与实验组的ORR 和DCR 分别是（0 vs 18.2%） 、（36.0% vs 45.5%），不良反应主要是乏力、纳差、口腔炎、声嘶、手足综合征、骨髓抑制、蛋白尿及高血压，两组耐受性均良好。

结论 小剂量阿帕替尼联合低强度化疗对于经过多线治疗的晚期肿瘤患者，客观有效率高，使用方便，费用低，不良反应可控，是经过多线抗肿瘤治疗的晚期肿瘤患者一个合理的选择。

[关键词]阿帕替尼；低强度化疗；晚期肿瘤；疗效[中图分类号]R730.5 [文献标识码]A [文章编号]2095-0616（2018）15-16-04Clinical study of the combination of low-dose apatinib and low-intensity chemotherapy in the treatment of advanced malignant cancerCHEN Yaocheng LIAO Yayong LIN Wanming GUAN JingDepartment of Oncology, Jiangmen People's Hospital Affiliated to Southern Medical University, Jiangmen 529200, China[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of the combination of low-dose apatinib and low-intensity chemotherapy in the treatment of advanced malignant cancer after three or more line of chemotherapy. Methods From July 2015 to July 2017, 47 advanced cancer patients who still progresses after three or more line of chemotherapy in our hospital, including gastric cancer, lung cancer, liver cancer, nasopharyngeal carcinoma, ovarian cancer, breast cancer and colorectal cancer, were retrospectively analyzed and randomly divided into two groups. The control group was treated with conventional dose of apatinib, 0.75g once a day, the experimental group was treated with low-dose of apatinib, 0.25g once a day, combined with low intensity chemotherapy. The efficacy and adverse reactions of the two groups were analyzed. Results There were no CR cases in both groups. There were no PR cases, SD 9 cases and PD 16 cases in control group, PR 4 cases, SD 6 cases and PD 12 cases in experimental group. ORR and DCR in control group and experimental group were (0 vs. 18.2%) and (36.0% vs. 45.5%) respectively. Adverse reactions were mainly fatigue, decreased appetite, stomatitis, hoarseness, hand-foot syndrome, myelosuppression, proteinuria and hypertension. Both groups were well tolerated. Conclusion Low-dose apatinib combined with low-intensity chemotherapy is a reasonable choice for advanced cancer patients who have undergone multi-line therapy because of its high objective efficiency, convenient use, low cost and controllable adverse reactions.[Key words] Apatinib; Low-intensity chemotherapy; Advanced cancer; Efficacy甲磺酸阿帕替尼是全球第一个在晚期胃癌被证实有效的小分子抗血管生成靶向药物，其高度选择性竞争细胞内VEGFR-2 的ATP 结合点，阻断下游信号通路转导，抑制肿瘤组织新血管的生成[1]。

阿帕替尼对二、三线药物化疗失败晚期肺癌的效果观察朱双媚;孙晓南【摘要】目的观察阿帕替尼对二、三线药物化疗失败晚期肺癌的临床效果.方法对22例二、三线药物化疗失败的晚期肺癌予阿帕替尼口服治疗(500mg/次,1次/d),直到疾病进展或无法耐受不良反应而停药.治疗第4周评价疗效及药物相关不良反应.随访至患者疾病进展或病死,绘制Kaplan-Meier生存曲线.结果完全缓解(CR)0例(0.0％);部分缓解(PR)5例(22.7％),疾病稳定(SD)14例(63.6％),疾病进展(PD)3例(13.6％).22例患者无进展生存期(PFS)为2.5(2.0,12.3)个月.不同年龄、疗效评价的患者PFS比较,差异均有统计学意义(均P<0.05);不同性别、病理类型、吸烟情况、PS评分、转移灶数目的患者PFS比较,差异均无统计学意义(均P>0.05).服药期间出现疲劳17例(77.3％),血压升高12例(54.5％),蛋白尿6例(27.3％),手足综合征7例(31.8％),骨髓抑制8例(36.4％),口咽黏膜炎5例(22.7％),血小板减少伴上消化道出血1例(4.5％);仅1例患者为Ⅳ度不良反应,其余均为Ⅰ～Ⅲ度不良反应,患者耐受良好.结论阿帕替尼对二、三线药物化疗失败晚期肺癌有一定的临床疗效,患者可耐受不良反应.【期刊名称】《浙江医学》【年(卷),期】2019(041)002【总页数】3页(P167-169)【关键词】阿帕替尼;晚期肺癌;疗效;不良反应【作者】朱双媚;孙晓南【作者单位】310016 杭州,浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤放疗科;丽水市人民医院肿瘤放疗科;310016 杭州,浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤放疗科【正文语种】中文在癌症相关死亡原因中，肺癌居首位[1]。

其中非小细胞肺癌（NSCLC）占80%～85%，经综合治疗后，5年生存率仍低于15%[2]。

对于无驱动基因的晚期肺癌，一线标准治疗采取含铂类两药联合化疗，但仍有很多患者对化疗药或靶向药耐药而需更换方案[3]。

阿帕替尼治疗晚期胃癌的随机、双盲、 平行对照、全国多中心Ⅲ期临床研究
胃癌流行病学
全球： 每年新增 952000 病例 亚洲： 73.5%
中国： 47%
我国恶性肿瘤中胃癌的发病率位居第二，死亡率位居第三
GLOBOCAN 2012 (IARC Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Available from: http://globocan.iarc.fr, accessed on day/month/year
—全球第一个治疗晚期胃癌的小分子抗血管生成靶向药 —即将在中国获批上市
Bang YJ, et al. J clin Oncol 2009;27:Abstract 4556.
靶向药物治疗晚期胃癌的代表性研究
药物
靶点
适胃食管接合部癌
对照组
主要研 究终点
阿帕替尼Ⅱ期临床研究结论

阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效显著优于安慰剂 阿帕替尼：850mg qd vs.425mg bid
• • • •
有效性：PFS（3.9m vs.3.4m)、OS(5.2m vs.4.6m) 安全性：AE发生率
(89.4% vs.95.6%) (12.8% vs.32.6%)
主要研究终点―OS (FAS)
存 活 率
6.5m 4.7m
P=0.0149
总生存期（月） —— 阿帕替尼 -- --

临床医药文献电子杂志Electronic Journal of Clinical Medical Literature2019 年第 6 卷第 55 期2019 Vol.6 No.55195阿帕替尼在进展期恶性肿瘤治疗中的研究进展胡伟杰（江苏省宜兴市肿瘤医院内科，江苏 无锡 214206）【摘要】阿帕替尼属于一种新型抗血管生成药物，本文首先分析了阿帕替尼在进展期恶性肿瘤治疗中应用机理，其次分析了阿帕替尼在胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌治疗中的研究进展，旨在为阿帕替尼在进展期恶性肿瘤治疗中的应用提供参考意见，以此来延长进展期恶性肿瘤患者的存活时间。

【关键词】阿帕替尼；进展期恶性肿瘤；治疗效果【中图分类号】R45 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-8242.2019.55.195.01进展期恶性肿瘤扩散的主要原因是新生血管形成，阿帕替尼则能够有效抑制血管内皮生长因子受体2酪氨酸激酶，因此具备十分良好的抗肿瘤活性，目前的临床医学实验研究结果证实，阿帕替尼针对胃癌、肺癌、乳腺癌有一定的治疗效果，并且可以有效提高患者的生命质量。

1 阿帕替尼在进展期恶性肿瘤治疗中应用机理新生血管形成会为肿瘤细胞的扩散和增殖提供氧气和营养物质。

要想抑制进展期恶性肿瘤，应当从血管内皮生长因子受体2和血管内皮生长因子受体2酪氨酸激酶两方面出发，前者主要通过调节肿瘤细胞有丝分裂、新生血管形成的方式来调节血管内皮生长因子，同时刺激内皮细胞生长。

阿帕替尼在进展期恶性肿瘤治疗中的应用能够和血管内皮生长因子受体2相结合，进而抑制血管内皮生长因子受体2和血管内皮生长因子相结合，同时抑制了信号的传导，进而发挥抗肿瘤效果[1]。

此外，目前的医学临床研究结果还显示，阿帕替尼在进展期恶性肿瘤治疗中的应用，还能够抑制PDGFR-β、c-src 、c-Kit 等酪氨酸激酶，这样便可以降低肿瘤微血管的密集程度，进而对肿瘤细胞进行有效阻止；同时阿帕替尼还能够做到上调细胞周期抑制蛋白p21、p27，下调细胞素CyclinB1、cdc2。

㊃综述㊃通信作者:楼彩金,E m a i l :e ye 134@163.c o m 阿帕替尼在恶性肿瘤治疗中的研究进展钱 麟1,罗 聪2a ,付志璇2b ,沈佳瑜1,楼彩金2c(1.浙江中医药大学第二临床医学院,浙江杭州310053;2.浙江省肿瘤医院a .腹部肿瘤内科;b .直肠肿瘤外科;c .乳腺肿瘤内科,浙江杭州310022) 摘 要:血管内皮生长因子(V E G F )及血管内皮生长因子受体2(V E G F R -2)是调节血管生成㊁内皮细胞增殖和迁移的关键调控因子㊂阿帕替尼能选择性地结合V E G F R -2的胞内A T P 结合位点,阻断下游信号通路,抑制肿瘤血管形成,还可抑制R E T /S r c 通路㊁阻滞细胞周期和逆转多药耐药(M D R ),最终起到抗肿瘤的作用㊂许多基础研究及临床试验已证实阿帕替尼对多种实体瘤有明显的疗效,本文针对阿帕替尼抗肿瘤机制及目前其在恶性肿瘤治疗中的临床研究现状作一简述㊂关键词:肿瘤;抗药性,肿瘤;抗肿瘤联合化疗方案中图分类号:R 739.9 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2018)02-0177-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2018.02.023 多数肿瘤的发生㊁发展与肿瘤血管生成密不可分㊂研究发现,血管内皮生长因子(V E G F )及血管内皮生长因子受体(V E G F R )在促进血管生成的过程中发挥着重要的作用,V E G F 家族的各个成员结合不同的V E G F R ,其中V E G F -A 选择性地结合V E G F R -2,主要激活以下3个信号通路:R A S /R A F/MA P K /E R K 通路主要影响内皮细胞增殖,p38MA P K 通路主要与内皮细胞迁移相关,P I 3K /A K T /m T O R 主要影响血管通透性[1-3]㊂多种V E G F R 抑制剂已经被应用于治疗多种实体瘤,如凡德他尼用于晚期甲状腺髓样癌的治疗,索拉非尼用于治疗晚期肝细胞性肝癌,舒尼替尼治疗晚期肾癌等㊂阿帕替尼(Y N 968D 1,A p a t i n i b )是一种新型的口服小分子血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(V E G F R -T K I),可以高度选择性地竞争结合V E G F R -2,并抑制V E G F R -2的自动磷酸化[4-5],抑制肿瘤血管生成,最终抑制肿瘤生成㊂而且,研究发现A p a t i n i b 可通过抑制肿瘤细胞药物外排等机制逆转多药耐药(M D R ),起到协同抗肿瘤作用[6-7]㊂2014年12月我国F D A 批准其用于二线治疗失败的晚期胃癌患者㊂目前A p a t i n i b 正在进行针对多种实体瘤的I I /Ⅲ期临床试验,如非小细胞肺癌(N S C L C )㊁乳腺癌㊁肝癌等[8-11]㊂本文将A pa t i n ib 治疗多种恶性肿瘤的作用机制及其临床研究进展进行综述㊂1 A pa t i n ib 抗肿瘤机制研究1.1 抑制V E G F R -2自动磷酸化激活下游通路 V E G F R -2是肿瘤血管生成的关键之一,其可通过自动磷酸化激活R A S /R A F /MA P K /E R K 通路影响内皮细胞增殖,促进肿瘤血管内皮生成;激活p38MA P K 通路促进内皮细胞迁移,其产生与肿瘤细胞播散密切相关;激活P I 3K /A K T /m T O R 影响血管通透性,有利于肿瘤细胞溢出血管并种植于其它组织[1-3]㊂作为新型V E G F R -T K I ,A pa t i n ib 主要通过竞争性结合V E G F R -2受体,抑制其自动磷酸化,从而阻断其下游通路,起到抑制肿瘤血管生长和肿瘤转移的作用㊂Y i n 等[12]在研究A pa t i n ib 对结肠癌H C T -116细胞的作用机制时发现,A pa t i n ib 可以显著诱导H C T -116细胞凋亡,并且呈浓度依赖性㊂W e s t e r nb l o t t i n g 检测信号通路蛋白的结果表明,在A p a t i n i b 处理后p -A k t 和p -E r k 1/2的表达显著降低,而A k t 和E r k 总蛋白水平没有变化,提示A pa t i n ib 可通过抑制V E G F R -2自动磷酸化激活下游MA P K /E r k 和P I 3K /A k t 信号转导通路来实现诱导肿瘤细胞凋亡㊂1.2 抑制R E T /S r c 通路 L i n 等[13]发现A pa t i n ib 可抑制转染K I F 5B -R E T 的人肺腺癌A 549细胞的生长㊁转移和侵袭,并对其效果进行评估㊂结果显示A p a t i n i b 在浓度为8μm o l /L 时,细胞中p -R E T 几乎完全被抑制,同时p -S r c 也被抑制,A 549细胞的侵袭和转移能力也明显下降㊂S r c 蛋白是K I F 5B -R E T 通路中的下游信号,是介导侵袭和转移的主要蛋白,其与R E T 的磷酸化同时被抑制提示A pa t i n ib 通过抑制R E T /S rc 通路进而抑制K I F 5B -R E T 阳性肿瘤的转移和侵袭能力㊂1.3 阻滞细胞周期 L i 等[14]研究发现A pa t i n ib 除可抑制A k t ㊁E R K 1/2的磷酸化外,还可引起细胞周㊃771㊃‘临床荟萃“ 2018年2月5日第33卷第2期 C l i n i c a l F o c u s ,F e b r u a r y 5,2018,V o l 33,N o .2Copyright ©博看网. All Rights Reserved.期抑制蛋白p21㊁p27的上调以及细胞素C y c l i n B1㊁c d c2的下调,阻滞细胞周期于G2/M期,从而抑制肿瘤细胞生长分化,达到有效抗肿瘤作用㊂李彤等[15]通过将A p a t i n i b单药㊁单纯放疗与A p a t i n i b联合放疗对胃癌细胞株S G C-7901的疗效进行对比,发现阿帕替尼干扰放射线诱导的D N A双链断裂的修复且S G C-7901G2期细胞比例显著增高,提示A p a t i n i b 可以通过干扰D N A复制阻滞细胞周期来抑制胃癌细胞增殖㊂1.4逆转M D R1.4.1抑制药物外排作用肿瘤M D R是抗肿瘤治疗的难题,研究发现A T P结合盒(A B C)蛋白超家族介导的药物外排为M D R形成的关键因素之一㊂P-糖蛋白(P-g p或A B C B1)和乳腺癌耐药蛋白(B C R P 或A B C G2)属于A B C蛋白超家族的成员,其表面受体可与A T P结合,利用A T P水解释放能量诱导细胞结构改变,并将药物排出细胞外[4]㊂T o n g等[6]研究发现,A p a t i n i b可抑制P-g p对底物的外排功能,其通过竞争结合P-g p的A T P结合受体,阻滞P-g p 的能量供应,致使多柔比星和P-g p底物罗丹明123在P-g p高表达的耐药白血病细胞株K562/A D R中的蓄积明显增加㊂M i等[7]将A p a t i n i b和化疗药物联合应用于过表达A B C B1细胞(K B V200,M C F-7/ A D R,H E K293/A B C B1细胞)和过表达野生型A B C G2细胞(S1-M1-80,M C F-7/F L V1000, H E K293/A B C G2-R2细胞),结果示A p a t i n i b能显著增强化疗药物(紫杉醇㊁阿霉素㊁米托蒽醌㊁拓扑替康㊁顺铂)在细胞中的毒性作用,提示A p a t i n i b可通过抑制A B C B1和A B C G2介导的药物外排作用实现逆转M D R㊂1.4.2抑制V E G F R/E G F R信号通路 A p a t i n i b 除了能逆转化疗药物耐药,也可以逆转N S C L C靶向治疗药物内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(E G F R-T K I)耐药㊂L i等[16]分别在细胞水平㊁动物水平及临床病人中对A p a t i n i b逆转E G F R-T K I耐药进行了研究㊂他们对4种N S C L C细胞株以及获得性耐药H1975细胞异种移植裸鼠模型中进行A p a t i n i b单药㊁吉非替尼单药和吉非替尼联合A p a t i n i b的作用评价,并且回顾性地评估了在16例E G F R-T K I耐药患者中A p a t i n i b联合E G F R-T K I 再激活的效果㊂结果表明,在四个细胞系和动物模型中,联合用药的抗肿瘤作用均比单药A p a t i n i b或吉非替尼的强,其逆转E G F R-T K I耐药的主要机制是通过阻滞V E G F R磷酸化来抑制E G F R信号通路,从而减弱E G F R的抗药信号逆转E G F R-T K I耐药,其联合用药还可以抑制A K T/m T O R和E R K的下游通路从而抑制温伯格效应,影响肿瘤能量供应起到联合抗肿瘤的作用㊂2A p a t i n i b抗肿瘤的临床研究进展2.1A p a t i n i b与晚期胃癌I期试验(N C T00633490)[8]主要针对A p a t i n i b耐受剂量㊁安全性以及抗肿瘤作用开展研究㊂共入组46例患者,其中包括34例胃肠道肿瘤㊂结果提示A p a t i n i b最大耐受剂量(MT D)为850m g/d,推荐剂量(R D)为750m g/d㊂同时,18.9%(7/37)达部分缓解(P R), 64.9%(24/37)达疾病稳定(S D),治疗8周时的疾病控制率(D C R)达83.8%㊂L i等[17]在一项Ⅱ期研究中纳入144例二线化疗失败的进展期胃癌患者,随机入组安慰剂组㊁850m g(1次/d)A p a t i n i b组和425 m g(2次/d)A p a t i n i b组,结果显示中位总生存期(O S)分别为2.5㊁4.83和4.27个月,中位无进展生存期(P F S)分别为1.4㊁3.67和3.20个月,提示A p a t i n i b对晚期胃癌患者有效益㊂一项关于A p a t i n i b治疗二线治疗失败的晚期胃癌患者的Ⅲ期随机双盲对照多中心临床试验(N C T01512745)[18],入组270例患者,其中180例接受850m g/d A p a t i n i b治疗,90例接受安慰剂治疗,结果显示试验组中位O S较安慰剂组明显延长,中位P F S也明显延长,客观缓解率(O R R)分别为2.84%和0.00%㊂另一项Ⅲ期试验[19],共入组267例二线或多线化疗失败的晚期胃癌或胃食管连接处腺癌患者,随机进入A p a t i n i b组和安慰剂组,结果显示试验组中位O S 和中位P F S分别为6.5个月和2.6个月,对比安慰剂组(中位O S:4.7个月,中位P F S:1.8个月)明显提高㊂目前关于A p a t i n i b治疗晚期化疗后耐药胃癌患者的Ⅳ期试验(N C T02426034)正在进行中㊂2.2 A p a t i n i b与N S C L C一项关于A p a t i n i b治疗二线或多线治疗失败的非鳞N S C L C的Ⅱ期临床试验(N C T01270386)[20]入组136例患者,按2ʒ1比例随机入A p a t i n i b组和安慰剂组,使用A p a t i n i b750 m g治疗直至疾病进展(P D)或不能耐受的不良反应(A E)㊂结果显示A p a t i n i b组中位P F S为4.7个月,对照组1.9个月(P<0.01),O R R为12.2%v s0%, D C R为68.9%v s24.4%(P<0.01)㊂关于A p a t i n i b治疗E G F R野生型进展期非鳞N S C L C的Ⅲ期试验(N C T02332512)㊁治疗R E T融合基因阳性进展期N S C L C的Ⅱ期试验(N C T02540824)也在入组中㊂2.3 A p a t i n i b与食管癌一项回顾性㊁单臂临床研究评估了A p a t i n i b在化疗失败后的转移性食管鳞状㊃871㊃‘临床荟萃“2018年2月5日第33卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y5,2018,V o l33,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.细胞癌患者中的疗效[21]㊂该试验共入组患者26例,接受A p a t i n i b连续治疗,28天(4周)为1个治疗周期,初始剂量为500m g,1次/d;出现3~4级A E后可减量至250m g,1次/d㊂结果示O R R和D C R分别为12%和60%,中位P F S和O S分别为3.2个月和5.3个月㊂7例患者因3~4级A E将A p a t i n i b减量至250m g,1次/d㊂常见的治疗相关的A E多为1~2级,包括血液学A E和非血液学A E,最常见的3~4级血液学A E为中性粒细胞减少(7.7%)和贫血(7.7%),3~4级的非血液学A E包括高血压㊁乏力㊁食管瘘㊁低钙血症㊁甲状腺功能减退,其发生率均为3.8%㊂2.4 A p a t i n i b与乳腺癌一项前瞻性非盲多中心Ⅱ期试验(N C T01176669)[22]评估了A p a t i n i b在复治晚期三阴性乳腺癌(T N B C)患者中的疗效㊂该试验共入组84例患者,其中25例入组Ⅱa期试验,接受A p a t i n i b(750m g/d)治疗㊂结果示8例达P R,5例达S D(超过24周),13例临床获益,中位P F S和O S分别为4.6和8.3个月㊂给予Ⅱa试验结果,入组Ⅱb试验的59例患者接受A p a t i n i b的起始剂量降低至500m g/d,结果显示6例达P R,8例S D(超过24周),14例临床获益,中位P F S和O S为3.3和10.6个月㊂至最后1次随访,Ⅱa中的1例患者P F S 达30个月,Ⅱb中的1例患者达14.7个月㊂2.5 A p a t i n i b与肝癌关于A p a t i n i b作为晚期肝细胞肝癌一线治疗的多中心随机非盲Ⅱ期试验(N C T01192971)[23],共入组肝细胞肝癌H C C患者121例,随机接受850m g/d或750m g/d A p a t i n i b 治疗,两组中位O S分别为9.7和9.8个月,D C R分别为48.75%和37.25%,两者在安全性上无明显差别㊂关于A p a t i n i b治疗化疗和(或)靶向治疗失败后的肝细胞肝癌的Ⅲ期试验(N C T02329860)正在入组中㊂2.6 A p a t i n i b与肉瘤 L i等[24]在化疗失败的Ⅳ期肉瘤患者中进行了A p a t i n i b疗效和安全性的评估,共入组Ⅳ期肉瘤化疗失败患者16例,随后进行A p a t i n i b治疗,给予A p a t i n i b500m g/d,每4周重复㊂中位P F S为8.84个月,两例达到P R,6例达到S D㊂O R R为20.0%,D C R为80.0%㊂Z h o u等[25]报道1例肺转移性骨肉瘤的男性患者,采用A p a t i n i b (500m g/d)治疗,11个月后,疗效评价达P R㊂L i u 等[26]研究发现A p a t i n i b可以抑制骨肉瘤生长,且与S T A T-3和B C L-2下降呈依赖关系,提示A p a t i n i b 可以通过阻滞V E G F R-2/S T A T-3/B C L-2信号通路的活性,诱导细胞凋亡和自噬,来抑制骨肉瘤生长㊂A p a t i n i b在其他肉瘤治疗中也有诸多个案报道,如J i 等[27-28]报道了1例血管肉瘤患者和1例恶性纤维组织细胞瘤患者,在放疗后接受A p a t i n i b(500m g/d)治疗,肺部病灶明显缩小,疗效评估达P R㊂D o n g 等[29]报道了1例黏液样/圆细胞脂肪肉瘤患者,口服A p a t i n i b(500m g/d),治疗1个月左右,腹部和盆腔肿块明显缩小,目前疗效评估为P R㊂Z h o u等[30]报道了1例腺泡状软组织肉瘤患者,经前期治疗无效后用A p a t i n i b(500m g/d)治疗,肺转移灶在治疗1个月后缩小,数量也相应减少㊂H a n等[31]报道了1例晚期胰腺脂肪肉瘤患者,前期治疗后复发,遂进行A p a t i n i b联合紫杉醇治疗,A p a t i n i b(500m g/d)和紫杉醇(210m g/d),21天/周期㊂经过4个周期的治疗,肿瘤大小明显减少㊂2.7 A p a t i n i b与其他恶性肿瘤除上述肿瘤外,A p a t i n i b在恶性黑色素瘤㊁前列腺癌㊁甲状腺癌中的作用也有报道:C o n g等[32]报道了1例K i t基因突变的晚期恶性黑色素瘤患者三线接受A p a t i n i b联合替莫唑胺治疗1个月后,转移灶明显缩小,疗效评估达P R,其P F S达1年以上㊂赵凤等[33]选择前列腺癌骨转移受试者29例,分为试验组19例及对照组10例,分别给予A p a t i n i b(250m g)联合或不联合立体定向放射(SB R T)(剂量为6G y/次,共5次)治疗,评价A p a t i n i b联合S B R T用于前列腺癌骨转移治疗的疗效,结果示试验组有12例(63%)患者出现前列腺特异抗原(P S A)下降50%以上,而对照组只有5例(50%),两组P S A下降持续时间均可达2~6个月㊂林岩松等[34]纳入10例进展性碘难治性甲状腺癌(R A I R-D T C)患者予A p a t i n i b治疗(750m g,1次/ d),每2周复查甲状腺球蛋白(T g),每4周C T监测靶病灶(T L)㊂结果示8例T g可评价的患者,在治疗2周后T g即出现下降,在治疗8周后较基线平均降幅达68%,达到P R㊂10例患者共18个T L,治疗4周后即出现缩小,在8周后较基线平均缩小达40%,9例患者(90%)达到P R,1例(10%)呈S D, O R R及D C R分别达90%和100%㊂以上均提示A p a t i n i b可能对多种类型肿瘤有疗效,但仍需进一步的临床及基础研究去验证其作用㊂3展望A p a t i n i b是一种新型的口服小分子血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂,可通过抑制肿瘤血管生成,最终抑制肿瘤生成㊂A p a t i n i b已被证实对多种类型肿瘤有一定治疗效果且安全性高,但有待进一步基础及临床研究来寻找更适合A p a t i n i b靶向治疗的患者,实现个体化治疗策略㊂虽多项基础研究显示A p a t i n i b可以逆转M D R,增加化疗药物的毒㊃971㊃‘临床荟萃“2018年2月5日第33卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y5,2018,V o l33,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.性作用,但目前关于A p a t i n i b的试验多数集中在A p a t i n i b单药治疗上㊂未来关于A p a t i n i b联合其它治疗(如化疗㊁放疗㊁其它靶向治疗)是否能对恶性肿瘤患者有临床效益还有待进一步的探索㊂此外,鉴于A p a t i n i b通过抑制血管生成发挥抗肿瘤作用,那么A p a t i n i b在其他实体瘤中(如卵巢癌㊁神经母细胞瘤㊁肾癌等)是否也有疗效也有待进一步探索㊂参考文献:[1] H i c k l i nD J,E l l i sL M.R o l e o f t h e v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o r p a t h w a y i nt u m o rg r o w t ha n da n g i o g e n e s i s[J].JC l i nO n c o l,2005,23(3):1011-1027.[2] H o l m e s K,R o b e r t s O L,T h o m a s AM,e t a l.V a s c u l a re n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o r r e c e p t o r-2:s t r u c t u r e,f u n c t i o n,i n t r a c e l l u l a rs i g n a l i n g a n d t h e r a p e u t i ci n h i b i t i o n[J].C e l lS i g n a l,2007,19(10):2003-2012.[3] C u a d r a d oA,N e b r e d aA R.M e c h a n i s m sa n d f u n c t i o n so f p38MA P Ks i g n a l i n g[J].B i o c h e mJ,2010,429(3):403-417.[4] Z h a n g H.A p a t i n i bf o r m o l e c u l a rt a r g e t e dt h e r a p y i nt u 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＊ 陕 西 省 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目 （２０１５ＪＭ８３９４） 陕 西 省 卫 生 和 计 划 生 育 委 员 会 科 研 项 目 （２０１４Ｄ１５） △陕西省人民医院 ▲西安交通大学第一附属医院肿瘤内科 ＃通讯作者
肿瘤作用 。 ［４］ 三阴性乳腺癌是一 种 特 殊 类 型 的 乳 腺 癌 亚型，不能从内分泌治疗和抗 Ｈｅｒ－２治疗中获益，是 目 前临床研究的热 点 和 难 点，作 为 三 阴 性 乳 腺 癌 代 表 的 ＭＤＡ－ＭＢ－２３１细 胞 系 被 发 现 与 血 管 生 成 较 为 密 切。 因 此，本 研 究 旨 在 探 讨 阿 帕 替 尼 对 三 阴 性 乳 腺 癌 ＭＤＡ－ＭＢ－２３１细胞生长的影响及可能机制，为 阿帕 替 尼应用于三阴性乳腺癌患者的治疗提供实验基础。
将不同浓度的阿帕替尼作用乳腺癌 ＭＤＡ－ＭＢ－２３１细胞 ２４ｈ、４８ｈ、７２ｈ，采 用 ＭＴＴ 法 检 测 不 同 浓 度 及时间的阿帕替尼对 ＭＤＡ－ＭＢ－２３１细胞的生长抑制作用；采用流式细胞仪检测阿帕替尼对 ＭＤＡ－ ＭＢ－２３１细胞作用后的凋亡率及其 细 胞 周 期 分 布 的 影 响。 结 果：阿 帕 替 尼 对 乳 腺 癌 ＭＤＡ－ＭＢ－２３１ 细胞有明显的生长抑制作用，且存在时间剂量依赖关系；阿帕替尼可以明显的促进细胞凋亡，其 凋 亡率随时间延长而显著增加，与对照组相比，差 异 具 有 统 计 学 意 义；阿 帕 替 尼 对 ＭＤＡ－ＭＢ－２３１细 胞的作用与其对细胞周期的相关性作用不明显。结论 阿帕替尼能通过诱导细胞凋亡抑制三阴性 乳腺癌 ＭＤＡ－ＭＢ－２３１细胞的增殖能力。
ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ａｐａｔｉｎｉｂ ｏｎ ｔｈｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ

甲磺酸阿帕替尼治疗恶性肿瘤的研究进展（苏州市立医院北区肿瘤内科江苏苏州 215008）【摘要】目前有许多针对恶性肿瘤的靶向治疗的研究，但仅仅只有少数的药物可以改善恶性肿瘤的预后，其中血管内皮生长因子与肿瘤发生密切相关。

甲磺酸阿帕替尼是一种新型的口服小分子抗血管生成抑制剂。

研究表明甲磺酸阿帕替尼使晚期恶性肿瘤患者生存获益，且安全性较好。

当甲磺酸阿帕替尼在2014年首次亮相时，就引起了业内的广泛关注，是具有良好前景的抗血管生成靶向药物。

本文就甲磺酸阿帕替尼抗肿瘤作用机制和临床研究的现状及进展进行系统的综述。

【关键词】甲磺酸阿帕替尼；靶向治疗；恶性肿瘤【中图分类号】R730【文献标识码】A【文章编号】1004-7484（2019）03-0153-0121世纪以来，分子靶向治疗已然成为治疗恶性肿瘤的热门话题，分子生物学的不断深入，推动了肿瘤靶向治疗的进展。

而早在1971年，Folkman就提出实体瘤在没有血管生成的条件生长会受到抑制，肿瘤生长和转移都依赖于新生血管的生成，并指明抑制血管生成在肿瘤治疗中具有重要意义[1]。

甲磺酸阿帕替尼是一种新型口服小分子血管靶向药物，是酪氨酸激酶抑制剂中的一种，可以高度选择性地结合VEGFR-2，达到抑制血管内皮生长因子诱导内皮细胞生成和迁移的效果[2]。

它主要用于三线及以上治疗进展或复发的晚期胃腺癌以及胃-食管结合部腺癌。

本文就甲磺酸阿帕替尼抗肿瘤作用机制和临床研究的现状及进展进行系统的综述，为今后的临床应用提供参考。

1 抗肿瘤作用及抗血管生成机制多数恶性肿瘤的发生、发展与肿瘤的血管生成密不可分。

VEGF和VEGFR-2介导的信号转导通路是调控肿瘤血管生成的关键环节。

VEGF及VEGFR-2相结合后使得细胞内域酪氨酸激酶发生自磷酸化，引起下游信号通路被激活，随着信号通路的激活，内皮细胞增殖，肿瘤微血管数量增多[3]。

甲磺酸阿帕替尼作用部位为蛋白酪氨酸受体胞内ATP结合位点，在体内能特异结合VEGFR-2，有效控制新生血管，从而控制肿瘤的生长[4]。

中国医药导报2019年6月第16卷第17期•药物与临床•阿帕替尼治疗12例晚期肺癌的近期疗效评价李超群王秀明朱凌燕安徽省芜湖市第二人民医院肿瘤内科，安徽芜湖241000［摘要］目的评价阿帕替尼治疗晚期肺癌的近期临床效果。

方法回顾性分析2017年6月-2018年10月芜湖市第二人民医院收治的12例晚期肺癌并采用阿帕替尼治疗患者的临床资料，每4周为1周期，评价临床疗效，记录不良反应并指导防治，连续评价3周期。

结果1周期后疾病控制率为91.67%,2周期时疾病控制率为63.64%,3周期时疾病控制率为42.86%,不良反应中以蛋白尿和痰中带血最常见，以痰中带血最严重。

结论阿帕替尼治疗晚期肺癌近期效果显著，随着治疗时间延长，效果呈下降趋势。

不良反应一般可耐受，值得临床推广。

［关键词］阿帕替尼；晚期肺癌；抗血管生成；临床疗效；不良反应［中图分类号］R737.9［文献标识码］A［文章编号］1673-7210(2019)06(b)-0137-04Evaluation of short-term efficacy of Apatinib in the treatment of12pa­tients with advanced lung cancerLI Chaoqun WA NG Xiuming ZHU LingyanDepartment of Oncology,the Second People's Hospital of Wuhu,Anhui Province,Wuhu241000,China［Abstract］Objective To evaluate the clinical efficacy of Apatinib in the treatment of advanced lung cancer.Methods The clinical data of12patients with advanced lung cancer treated with Apatinib from June2017to October2018in Second People's Hospital of Wuhu were retrospectively analyzed,4weeks for one cycle.The clinical efficacy was eval­uated,adverse reactions were recorded,prevention and treatment were guided,and3consecutive cycles were evaluated.Results The disease control rate was91.67%after one cycle,63.64%at two cycles and42.86%at three cycles.Pro­teinuria and blood in sputum were the most common adverse reactions,and blood in sputum was the most serious.Conclusion The short-term efficacy of Apatinib in the treatment of advanced lung cancer is remarkable.With the pro­longation of treatment time,the efficacy shows a downward trend.Adverse reactions are generally tolerable and worthy of clinical promotion.［Key words］Apatinib;Advanced lung cancer;Anti-angiogenesis;Clinical efficacy;Adverse reactions近年来，肺癌的发病率和死亡率在我国迅速攀升，严重威胁着人民健康。

阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究摘要】目的：研究阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床效果。

方法：自2016年5月-2018年4月收治的晚期非小细胞肺癌患者中，选取60例作为研究样本，将其分为参照组（常规治疗30例）和研究组（阿帕替尼治疗30例）。

对两组患者临床疗效、不良反应及生活质量进行评估。

结果：相对比参照组，研究组的临床有效率更高，不良反应更低，生活质量更高，组间数据比较差异P＜0.05。

结论：对晚期非小细胞肺癌患者治疗，采用阿帕替尼治疗，有利于最大限度控制不良反应发生率，改善患者生活质量，提高临床疗效，具有较高的临床使用价值。

【关键词】：阿帕替尼；晚期；非小细胞肺癌；临床疗效；不良反应；生活质量[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2018）16-0141-02非小细胞肺癌最为肿瘤科恶性肿瘤中的一种，其在我国恶性肿瘤患者死亡原因中排名第一[1]。

根据临床中的患者发病情况及临床研究，该疾病分为腺癌、大细胞癌及鳞状细胞癌，而且相对比临床中小细胞癌，非小细胞癌生长分裂速度较慢，转移扩散较晚。

当患者患此病并发展至晚期阶段，患者身体各项功能均受到影响，导致患者身体虚弱异常，疾病程度已经趋向于严重化，所以临床中急需采用有效的治疗措施。

与此同时，根据相关文献研究非小细胞癌发病率在所有肺癌中占据4/5，其中3/4的患者病情发现时，病情发展至中晚期，生存率低[2]。

目前临床中常用的治疗手段以放化疗、酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗为主，但是经过治疗后，患者病情还是无法得到显著的控制，所以采用临床中的新治疗方法能够靶向药物或者姑息治疗。

而阿帕替尼作为一种新型抑制血管内皮细胞生长因子受体小分子的药物，同时对该受体分子的激活作用也进行限制，以便组织肿瘤因子之间的信号传导，让肿瘤学管生成效果等到控制。

临床学中对该药物已经审核并允许在临床晚期胃癌中治疗，这引起国内医学界学者、研究人员纷纷开展肺癌、食管癌等研究[3]。

卡瑞利珠单抗、阿帕替尼联合卡培他滨二线治疗晚期三阴性乳腺癌的临床研究郭丽芳1，李敏1，李银英1，赵蓉爽2，杨红梅31.郑州大学第二附属医院药学部，河南郑州450000；2.郑州大学第二附属医院肿瘤科，河南郑州450000；3.郑州大学第三附属医院乳腺科，河南郑州450000【摘要】目的探究卡瑞利珠单抗、阿帕替尼联合卡培他滨二线治疗晚期三阴性乳腺癌的临床效果。

方法前瞻性选取2020年1月至2022年1月郑州大学第二附属医院收治的122例晚期三阴性乳腺癌患者纳入研究，按随机数表法分为观察组和对照组各61例，对照组患者采用阿帕替尼+卡培他滨二线治疗，观察组患者在对照组治疗的基础上联合卡瑞利珠单抗治疗。

一个疗程21d ，治疗2个疗程。

治疗2个疗程后，比较两组患者的临床疗效，以及治疗前后的肿瘤标志物水平[糖类抗原15-3(CA15-3)、癌胚抗原(CEA)]和免疫功能，同时比较两组患者治疗期间的药物不良反应。

随访1年，比较两组患者的生存情况。

结果观察组患者的客观缓解率和疾病控制率分别为59.02%、81.97%，明显高于对照组的39.34%、65.57%，差异均有统计学意义(P <0.05)；治疗前，两组患者的血清CA15-3、CEA 水平比较差异均无统计学意义(P >0.05)，治疗后，两组患者的血清CA15-3、CEA 水平均降低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P <0.05)；治疗后，两组患者的CD3+、CD8+水平均升高，且观察组明显高于对照组，治疗后，两组患者的CD4+均降低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P <0.05)；两组患者治疗期间的不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P >0.05)。

随访1年，观察组失访1例，对照组失访2例，观察组患者的中位无进展生存时间为11.55个月，明显长于对照组的6.98个月，差异有统计学意义(P <0.05)。

1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350:2335-2342. 2. Jain RK. Nat Med 2001; 7(9):987-990. 3. Margolin K. Curr Oncol Rep 2002; 4:20-28. 4. Hu L, et al. Am J Pathol 2002; 161(5):1917-1924. 5. Kaya A, et al. Respir Med 2004; 98:632-636. 6. Des Guetz G, et al. Br J Cancer 2006; 94:1823-1832. 7. O'Byrne KJ, et al. Br J Cancer 2000; 82(8):1427-1432. 8. Yuan A, et al. Int J Cancer (Pred Oncol) 2000; 89:475-483. 9. Escudier B, et al. Lancet 2007; 370:2103-2111. 10. Dickson PV, et al. Clin Cancer Res 2007; 13:3942-3950. 11. Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550. 12. Miller K, et al. N Engl J Med 2007; 357:2666-2676. 13. Gerber HP, Ferrara N. Cancer Res 2005; 65:671-680. 14. Mabuchi S, et al. Clin Cancer Res 2008; 14:7781-7789. 15. Wild R, et al. Int J Cancer 2004; 110:343-351. 16. Mesiano S, et al. Am J Pathol 1998; 153(4):1249-1256. 17. Willett CG, et al. Nat Med 2004; 10(2):145-147. 18. O’Connor JPB, et al. Clin Cancer Res 2009; 15:6674-6682. 19. Prager GW, et al. Mol Oncol 2010; 4:150-160. 20. Ribeiro SCC, et al. Respirology 2009; 14:1188-1193. 21. Watanabe M, et al. Hum Gene Ther 2009; 20:598-610. 22. Bellati F, et al. Invest New Drugs 2010; 28:887-894. 23. Huynh H, et al. J Hepatol 2008; 49:52-60. 24. Ninomiya S, et al. J Surg Res 2009; 154:196-202. 25. Bergers G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer 2003; 3:401-410. 26. Kim KJ, et al. Nature 1993; 362(6423):841-844. 27. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. 28. Ferrara N, et al. Nat Med 2003; 9(6):669-676. 29. Inoue M, et al. Cancer Cell 2002; 1:193-202. 30. Melnyk O, et al. J Urol 1999; 161:960-963.

阿帕替尼治疗晚期胸腺癌1例报告发表时间：2018-12-24T11:33:18.363Z 来源：《航空军医》2018年21期作者：张建波[导读]（南京扬子医院内二科 210048）关键词：胸腺癌；阿帕替尼胸腺癌是一类恶性程度较高的肿瘤，疾病进展隐匿，发病时多已达晚期，长期以来，因其发病率较低，报道有限，尚无标准治疗模式，规范和指南中推荐的治疗方案疗效有限，影响了胸腺癌的疗效及预后，对于胸腺癌的治疗期待新的药物和新的治疗模式的加入。

现将我院治疗的1例晚期胸腺癌报告如下。

1病例资料患者吴XX，男性，55岁，2016年5月无明显诱因下出现胸闷伴有干咳，查胸部CT提示上纵隔占位，肺内占位及右侧肋骨转移可能，进一步行纵隔占位穿刺活检病理示胸腺癌，建议患者行化疗，当时患者惧怕化疗反应，放弃化疗，仅口服中药治疗。

2016年7月出现双下肢浮肿，胸闷气喘、干咳较前加重，查胸部CT示纵隔占位，临近肺组织及纵隔血管受累可能，胸膜多发转移结节，左上肺多发结节，心包及胸腔积液，右侧第三后肋转移，行心包及胸腔穿刺，并予以重组人白介素-2心包及胸腔灌注，患者仍拒绝化疗，于2016-07予以阿帕替尼250mg，QD，患者胸闷气喘、干咳明显减轻，后定期复查病情稳定。

2017年1月患者出现面部浮肿，复查胸部CT纵隔占位较前增大，将阿帕替尼加量至500mg，QD，患者症状面部浮肿缓解，同时出现手部皮肤轻微皲裂，予以尿素软膏外涂后缓解。

2017年7月复查颈胸部CT提示纵隔病灶增大并侵犯前胸壁，心包积液增多，予以阿帕替尼750mg，QD口服，病情基本稳定。

2017年12月患者胸闷较前明显，复查时发现脑转移，拟行全脑放疗，但患者因胸闷无法耐受放疗，仅累计放疗6Gy，予以阿帕替尼维持治疗，定期复头颅、胸部CT，胸腔积液较前增加，肺部转移灶增多，心包积液减少，患者胸闷气喘逐渐加重，体力明显下降，予以对症治疗，病情逐渐进展，于2018年6月患者死亡。

肺癌的发病率和病死率均非常高。

据相关统计调查显示[1],非小细胞肺癌在肺癌中占比超过85%,患者存在胸痛、咯血、咯痰、咳嗽等多种临床表现。

我国是肺癌高发国家,此病症已经严重威胁了居民身体健康,所以必须提高重视程度。

由于非小细胞肺癌发病隐匿,因此很多患者在确诊时已经处于晚期,失去了最佳治疗时机[2]。

目前临床治疗晚期非小细胞肺癌主要采用含铂类药物两药联合方案,虽然具有一定疗效,但是有研究DOI:10.16662/ki.1674-0742.2020.35.075甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期非小细胞肺癌的临床治疗效果价值探讨王彦超,郑艳清,李清琛,孙莹,张文东山东大学齐鲁医院化疗科,山东济南250010[摘要]目的分析晚期非小细胞肺癌采用甲磺酸阿帕替尼治疗的临床疗效。

方法该次研究时间为2018年5月—2019年11月,共方便选择于该院接受治疗的100例晚期非小细胞肺癌患者作为临床观察对象,将其随机分为两组。

将采用甲磺酸阿帕替尼治疗的50例患者作为研究组,将采用紫杉醇联合顺铂治疗的50例患者作为参照组。

分析两组患者的治疗效果。

结果研究组患者不良反应发生率12.00%与参照组16.00%对比明显略低,差异无统计学意义(χ2= 0.332,P>0.05);研究组患者疾病治疗总缓解率74.00%与参照组52.00%对比明显更高,差异有统计学意义(χ2=5.190,P<0.05);研究组患者内皮生长因子(296.35±24.31)ng/L、基质金属蛋白酶-9(1018.96±74.03)ng/mL、癌胚抗原(14.32±0.92)ng/mL、细胞角蛋白19片段指标水平(4.29±0.44)ng/mL与参照组(500.97±46.01)ng/L、(1461.23±108.31)ng/mL、(18.21±1.74)ng/mL、(5.66±0.87)ng/mL对比均明显更低,差异有统计学意义(t=27.804、23.837、13.975,9.936,P<0.05)。

当剂量为1000mg/天时出现剂量限制 性毒性（DLT）高血压3度1例、4度1例；手
足综合征3度1例
1000mg/天,N=3 850mg/天,N=6
当剂量为850mg/天时未出现剂量限 制性毒性（DLT），850mg/天为最 大耐受剂量（MTD）
750mg/天,N=3
500mg/天,N=3 起始剂量
以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物
阿帕替尼
VEGF/VEGFR-2 通路是关键通路
内
Ferrara N, Kerbel RS. Nature. 2005 Dec 15;438(7070):967-74. Review.
药物作用机制
阿帕替尼对VEGFR-2的高度选择性
IC50（nM） 阿帕替尼 70 2 -537 420 ->10000
250mg/天，N=4*
Data on file
*：1例患者服药后第10天即进展而出组，故增入1例。
Ⅰ期临床研究简述
健康受试者单次给药药代动力学研究
阿帕替尼在体内吸收较快，血浆浓度平均达峰时间约为 1.7~2.3 h；平均消除半衰期为7.9~9.4 h，可支持qd给药。
Ⅰ期临床研究简述
患者多次给药药代动力学研究
连续给药8天，可达稳态； 半衰期为18.6h，性别差异不明显； 多次给药后，蓄积不明显。
Ⅰ期临床研究简述
临床I期药代动力学总结
口服给药后，吸收较快 连续给药8天，可达稳态 稳态下，患者半衰期为18.6h，可支持QD给药 多次给药后，性别差异不明显，无明显蓄积现象 餐前或餐后给药，对药物吸收影响不大
李进/秦叔逵
随机双盲、平行对照、多中心
2
晚期非鳞、非小细胞肺癌

阿帕替尼在晚期难治性肿瘤治疗中的疗效观察
嵇绍干;温翠侠
【期刊名称】《中国继续医学教育》
【年(卷),期】2017(9)25
【摘要】目的探讨阿帕替尼治疗晚期难治性肿瘤的临床有效性与安全性.方法选取2013年10月—2017年8月我院收治的晚期难治性肿瘤患者47例作为研究对象.观察所有患者采用阿帕替尼治疗的临床效果.结果 47例患者中,ORR为
8.51%,DCR为44.68%.骨髓抑制40.43%,手足综合征21.28%.结论阿帕替尼治疗晚期难治性肿瘤能获得较好的疾病控制,但用药期间应注意加强不良反应防治,为获得生存效益提供更多可能.
【总页数】3页(P92-94)
【作者】嵇绍干;温翠侠
【作者单位】徐州医科大学附属医院肿瘤内科,江苏徐州 221002;江苏省徐州市中心医院放疗科,江苏徐州 221009
【正文语种】中文
【中图分类】R737
【相关文献】
1.阿帕替尼治疗晚期难治性三阴性乳腺癌的临床疗效观察 [J], 王晓蕊;汪旭;史业辉;王忱;佟仲生
2.甲磺酸阿帕替尼在晚期难治性骨与软组织肉瘤治疗中的临床应用观察 [J], 康建
平; 肖砚斌; 董苏伟; 李文忠; 马翔; 张漾杰; 王雷; 龚一帆
3.阿帕替尼治疗晚期难治性TNBC的疗效观察 [J], 赵茹;冯守信;韩正祥
4.阿帕替尼治疗晚期难治性TNBC的疗效观察 [J], 赵茹;冯守信;韩正祥
5.阿帕替尼治疗晚期难治性乳腺癌的临床疗效观察 [J], 王静;贾敬好;刘晶晶;崔志超;熊伟;王晓红
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三阴性乳腺癌的临床治疗现状及新进展一、概述三阴性乳腺癌，作为一种特殊的乳腺癌亚型，近年来在医学界引起了广泛关注。

其得名于缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）以及人类表皮生长因子受体2（HER2）的表达，使得传统的内分泌治疗和HER2靶向治疗对其效果有限。

三阴性乳腺癌的治疗一直是乳腺癌领域的难题之一。

随着医学技术的不断进步和研究的深入，三阴性乳腺癌的临床治疗取得了显著的进展。

从传统的化疗，到新兴的靶向治疗和免疫治疗，治疗手段日益丰富和多样化。

这些治疗手段不仅提高了三阴性乳腺癌的治疗效果，也为患者带来了更多的生存希望。

尽管取得了这些进展，三阴性乳腺癌的治疗仍然面临着诸多挑战。

其高度的侵袭性和转移性，以及患者之间的个体差异，都使得治疗方案的制定变得复杂而困难。

深入了解三阴性乳腺癌的发病机制、寻找新的治疗靶点、优化治疗方案，仍然是当前研究的重点。

1. 三阴性乳腺癌（TNBC）的定义与特点三阴性乳腺癌（TripleNegative Breast Cancer，简称TNBC）是指一类特殊的乳腺癌亚型，其癌组织在免疫组织化学检查中表现为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）以及原癌基因Her2均为阴性的病理特征。

这类乳腺癌约占所有乳腺癌病理类型的8，因其特殊的生物学行为和临床病理特征，而备受医学界的关注。

TNBC具有多个鲜明的特点。

其发病年龄相对较低，多发生于绝经前的年轻女性，尤其是具有某些高危因素的人群，如非洲裔美国妇女。

TNBC的侵袭性较强，病程多呈现为一种快速进展的态势，导致其远处转移的风险显著增高。

与其他类型的乳腺癌相比，TNBC更容易发生内脏转移，如肺部和肝部，而骨转移相对较少。

TNBC的细胞增殖比例较高，组织学分级多为3级，使得其临床治疗的难度增加。

更为棘手的是，由于TNBC的ER、PR和Her2均为阴性，使得它对于内分泌治疗和曲妥珠单抗靶向治疗均不敏感。

这意味着传统的乳腺癌治疗手段在TNBC患者中的效果有限，大大增加了治疗的挑战性和复杂性。

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竞争格局分析
当前，阿帕替尼市场上存在多个竞争对手，包括国内外大型制药企业和创新型生 物技术公司。未来，市场竞争将更加激烈，企业需要加强研发实力、提高产品质 量、优化营销策略等，以在竞争中保持领先地位。
拓展方向探讨：新适应症、新剂型等
新适应症拓展
除了已批准的适应症外，阿帕替尼还有望在其他肿瘤类型中展现疗效。企业需要积极开展临床试验， 探索阿帕替尼在新适应症中的安全性和有效性，为市场拓展提供有力支持。
随着肿瘤治疗领域的不断发展，联合治疗已成为一种趋势 。未来我将关注阿帕替尼联合其他治疗手段（如化疗、免 疫治疗等）在肿瘤治疗中的效果及安全性。
拓展阿帕替尼在非肿瘤领域的应用研究
除了肿瘤治疗领域外，阿帕替尼在其他疾病领域（如心血 管疾病、眼科疾病等）的应用也值得进一步探索和研究。 未来我将关注并拓展阿帕替尼在非肿瘤领域的应用研究， 为更多患者带来福音。
新剂型研发
为满足不同患者的需求，企业可以研发阿帕替尼的新剂型，如缓释片、注射剂、外用制剂等。新剂型 的研发需要关注药物的稳定性、生物利用度、给药方便性等方面，以提高患者的用药体验和治疗效果 。
政策法规影响因素及应对策略
政策法规变动
药品监管政策、医保政策、招标采购政 策等的变动将对阿帕替尼市场产生重要 影响。企业需要密切关注政策法规动态 ，及时调整市场策略，以适应政策环境 的变化。
与其他抗肿瘤药物的相互作用
阿帕替尼与其他抗肿瘤药物联合使用时，可能会产生协同作用或相加作 用，增强抗肿瘤效果。但同时也可能增加不良反应的发生率，需要密切 监测患者的身体状况。
与抗凝药物的相互作用
阿帕替尼与抗凝药物（如华法林）联合使用时，可能会增加出血风险， 需要调整抗凝药物的剂量或暂停使用。