磷酸氟达拉滨的有关物质研究

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注射用磷酸氟达拉滨说明书

注射用磷酸氟达拉滨说明书通用名：注射用磷酸氟达拉滨生产厂家: 赛诺菲北京制药有限公司批准文号：国药准字J20210014药品规格：50mg药品价格：￥2600元【通用名】注射用磷酸氟达拉滨【商品名】福达华【英文名】Fludara【汉语拼音】fudahua【主要成分】磷酸氟达拉滨【性状】本药为白色冻干块状物，在水中易溶。

【适应症】磷酸氟达拉滨用于治疗B细胞性慢性淋巴细胞白血病CLL，患者在经至少一个疗程含标准烷化剂类化疗方案治疗后或在治疗期间，病情没有改善或持续进展者。

【用法用量】磷酸氟达拉滨应在有丰富抗肿瘤治疗经验的医生的监督下使用。

强烈推荐磷酸氟达拉滨只能用于静脉注射。

尽管还没有静脉旁注射引起严重局部不良反应的病例报导，但是必须避免静脉周围无目的地用药。

推荐的剂量是25mg/m2磷酸氟达拉滨，每28天连续静脉用药5天，每个小瓶装有2mL 注射用水，每mL配制溶液中应含有25mg磷酸氟达拉滨。

抽取相应剂量计算依据患者体表面积于注射器内，如果是静脉内快速推注，需再用10mL0.9%生理盐水稀释。

或者，抽取到注射器内的所需剂量也可以用100mL0.9%生理盐水稀释后滴注，滴注时间应为30分钟左右。

治疗持续的时间取决于治疗的效果及对药物的耐受性。

对B细胞性慢性淋巴细胞白血病患者，磷酸氟达拉滨应一直用到取得好治疗效果完全或部分缓解，通常需6个疗程后，方可停用。

肾功能不全：对肾功能不全患者的剂量应作相应的调整。

肌酐清除率为30-70mL/分时剂量应减少达50%，且要严密检测血液学改变以评价药物的毒性。

如果肌酐清除率小于30mL/分。

应禁用磷酸氟达拉滨治疗。

【药物过量】高剂量的磷酸氟达拉滨与不可逆的中枢神经系统的毒性有关，表现为迟发的失明、昏迷和死亡。

高剂量磷酸氟达拉滨还与骨髓抑制造成的严重的血小板减少和粒细胞减少有关。

还没有已知的磷酸氟达拉滨过量的特效拮抗剂，过量的治疗主要包括停用药物和支持治疗。

【禁忌】禁用于对磷酸氟达拉滨及其所含其它成分过敏的患者，肌酐清除率小于30mL/分的肾功能不全患者和失代偿性溶血性贫血的患者。

注射用磷酸氟达拉滨

商品名：福达华®英文名：Fludarabine phosphate injection汉语拼音：Zhusheyong Linsuan Fudalabin通用名：注射用磷酸氟达拉滨【理化特性】活性成分和化学名称：磷酸氟达拉滨：9－β－D－阿拉伯酸－呋喃糖－2－氟腺嘌呤－5'－磷酸盐其结构式为：分子式：C10H13FN5O7P分子量：365.2【性状】本品为白色冻干块状物,在水中易溶。

【药理毒理】·药效学特性注射用磷酸氟达拉滨含磷酸氟达拉滨，为抗病毒药阿糖腺苷的氟化核苷酸类似物，9－β－D－阿拉伯酸－呋喃基腺嘌呤（ara－A），可相对地抵抗腺苷脱氨基酶的脱氨基作用。

磷酸氟达拉滨被快速地去磷酸化成为2F－ara－A，后者可以被细胞摄取，然后被细胞内的脱氧胞苷激酶磷酸化后成为有活性的三磷酸盐2F －ara－ATP。

该代谢产物可以通过抑制核苷酸还原酶、DNA聚合酶α、δ和ε，DNA引物酶和DNA连接酶从而抑制DNA的合成。

此外,还可以部分抑制RNA聚合酶Ⅱ从而减少蛋白的合成。

虽然对于2F－ara－ATP的作用机理在有些方面还不十分清楚，推测主要是通过影响DNA、RNA和蛋白质的合成而抑制细胞生长，其中抑制DNA 的合成是其主要作用。

另外，体外研究显示，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的淋巴细胞用2F－ara－A处理后，出现广泛的DNA断裂和以凋亡为特征的细胞死亡。

临床前安全性资料·全身毒性在急性毒性研究中，高出治疗剂量两个数量级的单剂量磷酸氟达拉滨可以引起严重的中毒症状或死亡。

与细胞毒药物所预测的一样，骨髓、淋巴器官、胃肠道粘膜、肾脏和男性性腺受到影响。

在患者中，在接近所推荐的治疗剂量时(3-4倍)曾观察到重度副作用，其中包括重度神经毒性，并且部分可造成致命性的后果（见"药物过量"）。

高于临界剂量的磷酸氟达拉滨多次给药后的全身毒性研究也在快速增殖的组织中显示出预期的作用。

肿瘤常用药物

异环磷酰胺
药理作用: 体外无抗癌活性，进入体内被肝脏或肿瘤内存在的磷酰胺酶或磷酸酶水解，变为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用。其作用机制为与DNA发生交叉联结，抑制DNA的合成，也可干扰RNA的功能，属细胞周期非特异性药物。给药后G2+M期细胞比例增加，使细胞经过G2期延迟药代动力学按体表面积一次静注1.6～2.4g/m2，血药浓度呈单相，半衰期为7小时；按体表面积一次静注3.8～5.0g/m2，血药浓度呈双相，终末半衰期为15小时；经肝降解，活性代谢产物仅少量通过血脑屏障。经肾脏排出70%～80%。
氮烯咪胺（达卡巴嗪）
药理作用嘌呤类生物合成的前体，干扰嘌呤的生物合成；进入体内后由肝微粒体去甲基形成单甲基化合物，抑制嘌呤、 RNA和蛋白质及DNA的合成。药代动力学口服吸收不完全，个体差异很大，故静脉内给药。肝脏中通过N-去甲基作用成为单甲基形式，代谢成为氨基咪唑羧基酰胺（Aminoimidazole carboxamide, AIC）和重氮甲烷。具有双相的血浆衰降；半衰期（t1/2）为19分钟及5 小时，尿中主要的代谢产物是AIC。
常用化疗药物用法
南充市肿瘤防治中心陈思林
化疗药物分类
一. 传统分类烷化剂抗代谢类药抗肿瘤抗生素植物类抗癌药其他如激素、金属铂类二. 作用时相分类周期特异性药物周期非特异性药物
烷化剂
在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的生物大分子（DNA，RNA，酶）中含有丰富电子的基团（如氨基，巯基，羟基，羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡。按化学结构可分为：氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类。如环磷酰胺异环磷酰胺达卡巴嗪

老年慢性淋巴细胞白血病的病因治疗与预防

老年慢性淋巴细胞白血病的病因治疗与预防慢性淋巴细胞白血病(CLL)这是一种恶性疾病，由于单克隆性小淋巴细胞的扩张、骨髓、血液、淋巴结等器官的积累，最终导致正常的造血功能衰竭。

老年慢性淋巴细胞白血病是如何引起的？现简述如下。

1.病因研究发现，长期接触低频电磁场可能与慢淋病有关。

慢淋病在欧洲和美国比亚洲国家更常见。

慢淋病患者的直系亲属患慢淋病的风险是普通人的三倍，男性比女性更容易患慢淋病，这表明遗传因素在慢淋病的发病中占有一定的地位。

二、发病机制慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphocyticleukemia,CLL)是获得性疾病。

B-CLL绝大多数免疫表型证明都起源于B细胞克隆性恶性转化。

B-CLL细胞膜表达接近成熟阶段的抗原，如CD19，CD20，CD21，CD23，CD24，HLA-DR及一种轻链(κ或λ)，但缺乏正常成熟B细胞的CD22标志。

B-CLL它可以分化为毛细胞和浆细胞，并且在体外被诱导出来Ig分泌，说明CLL未成熟阶段阻碍了分化。

细胞增殖动力学研究表明，大多数细胞增殖动力学研究表明CLL细胞处于GO期，决定了CLL病情演变缓慢。

近年来的研究证明，CLL抑制细胞程序性死亡，导致细胞程序性死亡CLL细胞在血液/骨髓中积累，不及时清除，血液中的寿命比正常长B所有这些研究都证明了细胞。

CLL不是增殖性疾病，而是分化阻断引起的，是可逆的。

CLL时往往CD5+细胞明显增加，CD5+B细胞在自身免疫性疾病中起着重要的作用CLL伴有自身免疫性溶血性贫血或血小板减少的原因。

CLL细胞分泌Ig减少容易导致患者低发病率γ球蛋白血症，随之而来T辅助细胞减少，抑制细胞增加，以及NK细胞减少，是构成CLL患者容易反复感染。

B-CLL病人的T不能在细胞中检出和B因此，目前认为细胞相同的染色体核型异常CLL的T但细胞不是恶性克隆。

2%～3%CLL为T-CLL，可能是起源NK细胞，其免疫表型为CD3+、CD8+、CD4+。

福达拉滨治疗白血病致相关性肺损伤1例并文献复习

点，巴结无肿大，淋双肺呼吸音稍粗，闻未
及干湿哕音，心率９６次／，分律齐，肝脾肋
下为扪及血常规ＷＢ００／，Ｃ１１Ｘ１ＬＨＢ
５ＧＬＰ１１０。胸片：膈及双肺９／，Ｉ３１ＴＸ纵
３．℃ ，１７４Ｐ１０次／，吸３分呼０次／，Ｐ分Ｂ１０９ｍｍｇ双肺少量湿哕音，部Ｃ６／０Ｈ，胸Ｔ：双肺弥漫性间质性病变，广泛磨玻璃状及
少、贫血）发热，，机会性感染，经毒性神
低，部Ｃ胸Ｔ示双肺广泛弥漫性肺间质浸
正常，但患者拒绝再次复查胸部Ｃ多次Ｔ，痰培养无致病菌生长，此次化疗后仍未缓解，后来又先后加用Ｖ１Ｐ６和ＭＴＸ等方案化疗，无缓解，后患者因脑出血死亡。
讨论
润，经糖皮质激素治疗改善明显。结论：，床医生在采用福达拉滨化疗中，者出临患现呼吸困难，咳嗽，热，部影像学显示发胸肺浸润性改变，并排除了肺部感染和肿瘤浸润时，该考虑到该诊断，及时予以应并
ｄｉ１．９９ｊｉｎ１０ —６４．０２ｏ：０３６／．ｓ．０７ｓ１ｘ２１．
２０７２．９
Ｃ５Ｃ１Ｄ，Ｄ３和Ｃ３，虑Ｐ０一ＢＬ。先Ｄ３考ｒＡＬ后给以ＬＶ，ＣＶＤＰＬＤＰ两个疗程，象及血骨髓像缓解，随后病程中，但出现发热，咳

capivasertib化学结构

1. 概述在化学领域，capivasertib是一个备受关注的化合物，它被广泛用于肿瘤治疗和研究。

本文将从capivasertib的化学结构、性质和应用等方面进行详细介绍，以便读者对该化合物有更深入的了解。

2. 化学结构capivasertib，化学名为AZD5363，化学式为C19H16F2N8O，结构式为：[图片]capivasertib是一种小分子化合物，其中包含氟、氮、氧等元素。

其分子结构中含有噻唑环、哒唑环和吡啶环等。

在药物相互作用研究中，人们通常会进行分子模拟和晶体结构分析，以进一步了解capivasertib的化学结构和稳定性等特性。

3. 性质(1) 物理性质capivasertib是一种白色固体，在常温下稳定性较好。

它能在水和有机溶剂中溶解，具有一定的溶解度。

(2) 化学性质capivasertib是一种酪氨酸激酶抑制剂，它通过特定的化学反应与靶标分子相互作用，发挥其治疗肿瘤的作用。

在体内代谢过程中，capivasertib会经历一系列化学反应，其中的代谢产物也对其药效产生影响。

4. 应用capivasertib作为一种新型的抗肿瘤药物，在临床和科研领域具有广泛的应用前景。

它的主要作用机制是通过抑制PI3K/AKT信号通路，阻断肿瘤细胞的增殖和转移，从而达到治疗肿瘤的效果。

目前，capivasertib已经进入临床试验阶段，针对多种肿瘤类型展开了临床研究。

与传统的化疗药物相比，capivasertib对肿瘤细胞具有更强的选择性毒性，能够减少对健康组织的损伤，降低治疗的不良反应。

capivasertib还可用于肿瘤干细胞的治疗，对于一些耐药性肿瘤的治疗也显示出了潜在的优势。

这些应用前景表明capivasertib在肿瘤治疗中具有重要的地位，受到了广泛的重视。

5. 结语capivasertib作为一种新型的抗肿瘤药物，在化学结构、性质和应用等方面展现出了许多潜力和优势。

未来，随着对其研究的不断深入，相信capivasertib将在肿瘤治疗领域发挥越来越重要的作用。

注射用磷酸氟达拉滨说明书--福达华

注射用磷酸氟达拉滨说明书【药品名称】通用名：注射用磷酸氟达拉滨商品名：福达华英文名：Fludarabine Phosphate For Injection汉语拼音：Zhusheyong Linsuan Fudalabin【成份】本品主要成分及其化学名称为：9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸盐其结构式为：分子式：C10H13FN5O7P分子量：365.21CAS No.：75607-67-9【性状】本品为白色冻干块状物，在水中易溶。

【适应症】适用于B细胞性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗，这些患者至少接受过一个标准的烷化剂方案治疗，但在治疗期间或治疗后，病情并没有改善或仍持续进展。

【规格】50mg【用法用量】只能静脉给药，必须避免意外的静脉旁给药。

成人用药：推荐剂量为磷酸氟达拉滨每日25mg/m2体表面积，连用5天，每28天为1个静脉疗程。

每支药品用2ml注射用水配制，每ml终溶液含有25mg磷酸氟达拉滨。

使用注射器抽出按照体表面积计算出的所需药物剂量。

如需静脉推注，需再用10ml0.9%生理盐水稀释；如需静脉输注，则使用0.9%氯化钠将所需剂量的药物稀释成100ml溶液，输液时间应持续30分钟以上。

用药时间的长短由治疗成功与否和药物耐受情况决定。

CLL患者福达华应该用至达到最佳疗效（完全缓解或部分缓解，通常6个疗程）再停药。

配制好的注射液必须在8小时内使用。

【不良反应】本品可引起严重不良反应。

1、约59%病人出现与剂量有关的骨髓抑制，包括贫血、血小板减少、中性白细胞减少和CD4+细胞缺乏。

该不良反应是可以逆转的，应定期测定外周血细胞数以防造血系统不良反应。

2、其它不良反应有轻至中度的恶心和呕吐（36%）、发热（60%），疼痛（20%）、感染（33%）、寒战、腹泻，厌食、不适、药疹、水肿、咳嗽、胰腺炎等。

3、有时还会出现肿瘤溶解综合征。

可表现为胸痛、血尿、高尿酸血症、高磷酸盐血症，低血钙、高血钾、尿酸盐结晶尿症、肾衰，可发生于治疗的第一周，对那些有危险病人应采取预防措施。

浅论手术室护士的综合素质和工作中要注意的事项

志，０２８（１：４７２０，２２）１９．
［］李立威，２陈邦银，张汉萍．磷酸氟达拉滨的ＨＬＰＣ测定【］中国药师，Ｊ．
２Ｏ，（）４２—４３Ｏ５８６：８８．
［］孙峰京，３王飞．注射用克林霉素磷酸酯的制备工艺研究［］中国现代Ｊ．
考察所得样品的外观及再分散性。结果，见表１。（）表１赋型剂种类、用量对产品性状及再分散性的影响
氟达拉滨不稳定，在贮存过程中易发生降解，产生氟达拉滨及异鸟嘌呤、一２氟腺嘌呤等杂质。Ｊ冻干粉针为非终端灭菌品种，是通过生产过程中的严格无菌控制，对直接接触药品的内包材无菌处理，对药液进行无菌过滤，最终产品能保证无菌和热源的合格Ｊ产品生产过程中常温配制，，不必经历高温过程。把磷酸氟
【ｂｔｃ］ｂｅｔｅＴｅｒｉｅｒｃｐｏｄｐｄｃｏｏｅＦｄｒｉｏｐａｒｎｃｏ．ｔｏｓｔｅｏｕｔｎｏＦｄｔｉＩＡｓａｔＯｊｉ：ｏｔｍｎｔｅｒｔｎｎｏｕｔｎｐｃｓｏｌａｂｅｈｓｔｆｊｔｎＭｅｄ：ＩｒｌｉｌａｈｅＩｒｃｖｄｅｅｈｐｓｉｉａｒｉｒｓｆｕａｎＰｈｅｏｉｅｉｈｒｆｍａｏｆｕａｎｐＩ
７８０８２的预冻液，、．、．分别灌装于西林瓶中。考察冻干前室温及低温（０— ５Ｃ条件下放置６时及冻干后的样品稳定性情况。试验结果证明￣）小预冻液在ｐ７２～．围内，Ｈ．８２范室温及低温（０～５） ℃ 条件下放置６小时，样品的外观性状、Ｈ值、量均几无变化，ｐ含可见异物均符合规定；干后成品外观冻性状、Ｈ值、ｐ含量均几无变化，均符合规定，可见异物均符合规定，品均在样达拉滨开发成冻干粉针，以避免因主药热稳定性不好造成的高温灭菌后ｌ可５秒内完全溶解。因此将本品预冻液ｐＨ范围订为７２～８２．．。１２４活性炭用量的确定：．．分别加入Ｏ、．５、．％、．％（／）％００％０１０２ｗｖ有关物质增大，有很强的开发价值。具的活性炭，室温下吸附１ｒｉ５ｎ后脱炭过滤。检测药液的细菌内毒素、ａ含量。１资料与方法．１１一般资料：效液相分析仪（Ｅ本岛津）冻干机（海医用分析仪选择对主料吸附较少，是又能保证药液可见异物和细菌内毒素合格的比．高ｌ，上但器厂）液体灌装机（，山东蓬莱制药机械有限公司）磷酸氟达拉滨（庆莱例。最终采用００％的活性炭。，重．５美药业有限公司）甘露醇（，河北华旭药业有限责任公司）氢氧化钠（，湖南２结果．尔康制药有限公司）注射用磷酸氟达拉滨（，自制）。通过处方筛选及稳定性考察确定了注射用磷酸氟达拉滨的处方和制备１２处方筛选及工艺优化：．工艺，该工艺合理可行，品质量稳定。综合上述试验结果，样并参照被仿制１２１规格确定：．．根据国内已上市的注射用磷酸氟达拉滨本品规格为样品的贮存条件和有效期，本品应室温（不超过３＂）０Ｃ保存。在上市包装条可４个５ｒ，０ｇ根据本品说明书，ａ注射用磷酸氟达拉滨推荐的剂量是每ｍ体表面积件下，将本品有效期暂定为２月。．２ｍ磷酸氟达拉滨，２５ｇ每８天静脉给药连续５天。每个小瓶用２ｌｍ注射用水３结论配制，１ｌ每ｍ配制溶液中含有２ｍ磷酸氟达拉滨。为方便临床用药，５ｇ我们慢性淋巴细胞白血病在西方国家是最常见的血液恶性肿瘤，近年来我国该病的发病率有上升趋势。磷酸氟达拉滨（福达华）是一种有效的抗癌药研制了５ｒｇ０规格。ａ１２２赋形剂确定：照本品进口药品标准Ｘ０ｌ４４选用甘露醇为物，．．参２ｏｏ５，己被广泛应用，且显示出良好治疗效果。既可用于慢性淋巴细胞白血又并ｌ。赋型剂进行处方筛选。按处方量的磷酸氟达拉滨分别溶于不同浓度甘露醇病，能治疗急性髓细胞白血病，能用于干细胞移植病例【】溶液中。将上述各溶液分装于西林瓶中，瓶２。同一条件下冷冻干燥，每ｍｌ根据ＩＩ缶床需要，东鲁抗辰欣药业有限公司通过处方筛选、响因素及山影

FC与FCR方案治疗慢性淋巴细胞白血病的临床疗效对比

FC与FCR方案治疗慢性淋巴细胞白血病的临床疗效对比目的比较FC（氟达拉滨+环磷酰胺）与FCR（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）方案治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的临床疗效。

方法按入院的先后顺序，56例CLL患者被随机分为观察组与对照组（n=28）。

观察组采用FCR方案治疗，对照组采用FC方案治疗。

统计并比较两组患者的完的各项临床疗效指标。

结果观察组的CR率、PR率、ORR均明显高于对照组；治疗结束后，观察组的中位PFS、MRD阴性率也明显高于对照组，组间比较差异均具有统计学意义（P＜0.05）。

而观察组中位OS与对照组相比差异无统计学意义（P>0.05）。

结论FCR是治疗CLL更有效的方案，值得推广使用。

标签：慢性淋巴细胞白血病；利妥昔单抗；氟达拉滨；环磷酰胺慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）是一种成熟B 淋巴细胞克隆性复制增殖，导致正常造血功能衰竭的恶性疾病。

传统治疗方法主要以苯丁酸氮芥、CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）方案等为主，但疗效欠佳。

氟达拉滨的应用使患者的治疗反应率有了很大提高[1]。

本研究回顾性分析本院使用FC（氟达拉滨+环磷酰胺）或FCR（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）方案治疗CLL患者的临床疗效，现报道如下。

1资料与方法1.1一般资料本研究资料为我院血液内科2004年1月～2013年12月收治的56例CLL患者。

按入院先后顺序，将患者分为观察组与对照组（n=28）。

两组患者的年龄、性别、Binet分期等一般资料比较无显著性差异（P>O.05），具有可比性，见表1。

1.2方法观察组采用FCR方案治疗，对照组采用FC方案治疗，即：观察组采用环磷酰胺250mg/m2，氟达拉滨25mg/m2，共2～4d，静滴；利妥昔单抗375mg/m2，第2疗程起500mg/m2，第1d，静滴，用药前30min给予甲基泼尼松龙40mg静脉注射。

氟达拉滨联合环磷酰胺治疗慢性淋巴细胞白血病疗效分析

氟达拉滨联合环磷酰胺治疗慢性淋巴细胞白血病疗效分析张庆国【摘要】目的:为探讨氟达拉滨联合环磷酰胺治疗慢性淋巴细胞白血病疗效,采用FC方案(4～6个疗程)治疗9例CLL患者,其中3初治、6复活.FCR方案包括氟达拉滨25 mg/m2 d1-3,环磷酰胺250mg/m2 d1-3,每28天一个疗程.采用流式细胞术(FCM)检测CLL细胞数.结果:7例达完全缓解(CR),2例部分缓解(PR),2例MRD为阴性.FC方案的毒副作用主要表现为骨髓抑制和胃肠道反应.结论:FC方案对CLL的治疗有确切疗效,远期疗效需进一步观察和探讨.【期刊名称】《黑龙江医药》【年(卷),期】2012(025)005【总页数】3页(P720-722)【关键词】慢性淋巴细胞白血病;FC方案;流式细胞术【作者】张庆国【作者单位】徐州市第一人民医院血液科,江苏徐州221002【正文语种】中文【中图分类】R733.7慢性淋巴细胞白血病(CLL chronic lymphocytic leukemia，CLL)是西方国家最常见的血液恶性肿瘤，它的主要特点是在外周血、骨髓和外周淋巴器官中大量出现CD5阳性的单克隆淋巴细胞，其免疫表型特征主要为CD5+CD19+CD23+。

近年来我国该病的发病率有上升趋势。

多年来CLL的治疗是以烷化剂、蒽环类药物治疗为主，但总体来说有效率无明显提高、生存无改善。

近几年来，以氟达拉滨(fludarabine)为主的免疫化疗方案取得较好的疗效［1］，国外报道氟达拉滨、环磷酰胺(FC)方案已逐渐成为治疗CLL的一线方案，可明显提高CLL患者的有效率及总生存［2］。

最近，我科采用FC方案治疗9例CLL患者，现总结分析如下。

1 资料和方法1.1 临床资料及FC方案9例患者均在2007年5月至2011年9月期间在我院住院，其中男性5例(55.6%)、女性4例(44.4%)，平均年龄54岁(41～68岁)。

所有患者入院后常规进行血常规、骨髓细胞学、骨髓染色体、流式细胞术检测分析。

氟达拉滨气道滴入对小鼠病毒性肺炎疗效观察

东南大学学报(医学版)J SoutheastUniv (Med Sci Edi )　2007,Jul;26(4):2832287 [作者简介]朱毅(3),男,江苏无锡人,主治医师,医学博士。

2z y 3@y 氟达拉滨气道滴入对小鼠病毒性肺炎疗效观察朱毅,周林福,殷凯生(南京医科大学第一附属医院呼吸科,江苏南京　210029)[摘要]目的:探讨氟达拉滨气道滴入对小鼠仙台病毒性肺炎是否具有治疗作用。

方法:将21只ICR 小鼠随机分为对照组、仙台病毒组和仙台病毒加氟达拉滨治疗组。

接种病毒和用药7d 后评价各组一般状况、病理学表现,测定肺组织信号转导和转录活化因子21(signa l transducti on and ac tivati on of transcription 1,ST AT1)核酸和蛋白表达水平。

结果:仙台病毒经鼻滴入可引起严重的肺部炎症,肺组织ST AT1mRNA 和蛋白表达下降(P <0.05)。

氟达拉滨治疗组虽ST AT 1核酸和蛋白表达下降,但肺部炎症反应较仙台病毒组轻,淋巴细胞浸润程度较仙台病毒组轻(P <0105),动物一般情况有所改善。

结论:氟达拉滨气道滴入在仙台病毒导致的小鼠病毒性肺炎中具有减轻气道炎症、抑制淋巴细胞募集和改善动物一般状况的作用。

该作用与氟达拉滨抑制ST AT1合成的作用无关,而可能与其抑制淋巴细胞的作用有关。

[关键词]氟达拉滨;仙台病毒;信号转导和转录活化因子21;小鼠[中图分类号]R 233;R563.1;R 979.5[文献标识码]A[文章编号]167126264(2007)0420283205 肺部病毒性疾病种类众多,由于其发病机制还不完全明了,临床往往使用糖皮质激素对过度强烈的免疫反应进行抑制,情况如近年出现的传染性非典型性肺炎(S ARS )。

但长期大量使用激素的副作用明显,且激素在抑制炎症方面并非总是最佳选择,因此需要其他高效、安全的药物作为激素治疗的替代和补充。

磷酸氟达拉滨的合成、工艺研究及质量控制

摘要磷酸氟达拉滨为阿糖腺苷的氟化核苷酸衍生物，某些药理作用与阿糖胞苷相似。

阿糖腺苷很快被腺苷脱氨酶作用而失活，而本品却不被这种酶灭活。

口服后，加磷酸化成为活性代谢物2-氟-阿糖腺苷二、三磷酸盐，可抑制DNA合成。

本文主要以2,6-二氨基嘌呤和2，3，5-三-O-苄基-1-O-对硝基苯甲酰基-D-阿拉伯呋喃糖为原料经过多步反应得到目标产物磷酸氟达拉滨。

合成反应总收率为3.5-4.5%。

关键词：磷酸氟达拉滨；2,6-二氨基嘌呤；合成目录一、绪论............................................ 错误!未定义书签。

（一）临床分析、病因及治疗的概况................. 错误!未定义书签。

二、磷酸氟达拉滨的制备 (6)（一）氨基保护反应 (9)（二）糖成环、甲基化反应 (10)（三）糖羟基保护反应 (11)（四）糖1-去甲基反应 (12)（五）糖1-羟基上对硝基苯甲酸保护反应 (14)（六）糖氯代反应 (15)（七）缩合反应 (16)（八）氨基脱保护反应 (18)（九）2-氟取代反应 (19)（十）脱苄基保护反应 (21)（十一）合成磷酸氟达拉滨反应 (22)（十二）磷酸氟达拉滨精制 (24)三、磷酸氟达拉滨工艺的研究 (24)（一）仪器 (24)（二）方法与结果 (26)四、生产过程中对质量的控制 (28)（一）薄层色谱法 (28)（二）高效液相色谱法 (28)五、生产质量的要求 (30)六、结论 (36)七、参考文献 (38)引言磷酸氟达拉滨,英文名为Fludarabine,其化学名称为9－β－D－阿拉伯酸－呋喃糖－2－氟腺嘌呤－5－磷酸盐。

CAS登录号为【75607-67-9】，.Berlex Labs 开发，1991 年首先在美国上市，目前磷酸氟达拉滨在慢性淋巴细胞性白血病药品市场上处于领先地位。

磷酸氟达拉滨摄入后经去磷酸作用生成代谢物9-β-氟阿糖腺苷，后者在细胞内经磷酸化变成具抗肿瘤活性的F-Ara-ATP。

基因毒性杂质培训

基因毒性杂质培训
2019.01.15
哪些化合物是基因毒性杂质
欧盟发布的警示结构《Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents》。
或进入The Carcinogenic Potency Database (CPDB)，里面有1547 种致癌物质的列表，结构式，CAS 号，作用部位， TTC 值等一系列信息。
N -A cylated am inorryls N -酰化氨基苯
N+ _ O
A za-aryl N -oxides 氮杂芳基 N -氧化物
G roup 2:A lkyl and A ryl G roups(烷烃和环烷烃类化合物）
O AH
OH N AA
NO N AA
除溴甲烷外，还有试剂乙酰氯、二氯亚砜及中间体乙酰扁桃酰氯含有警示结构！
溴甲烷限度计算
The Carcinogenic Potency Database (CPDB)致癌物数据库公布的1547种致癌物质中有溴甲烷：
醋酸阿比特龙中可能含有的基因毒性杂质
醋酸阿比特龙加拿大缺陷信1/1（2018.5）
1. 4-羟基吡啶：
2. 间甲苯胺：
3. 异氰酸异丙酯：
异丙胺： RNH2 + COCl2 → RN=C=O + 2 HCl (R = alkyl, aryl)
COCl2(光气)很容易水解：COCl2+H2O=2HCl+CO2
托拉塞米的合成路线
托拉塞米中具有警示结构的杂质
处理过程中用到了乙醇，可能发生酯化反应生成硫酸乙酯！

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至 0 ℃ ，用质量分数为 10% 的盐酸中和至 pH 值
为 3. 0 ～ 4. 0，过滤，滤液通过制备色谱分离纯化。色谱柱： C18柱（ 150 mm × 4. 6 mm，5 μm）；流动相：质量分数为 0. 1% 乙酸水溶液-甲醇（体积比 85∶ 15）；流速： 1. 0 mL·min －1；检测波长： 260 nm；进样量： 100 μL；收集相对保留时间为 2. 5 的峰富集杂质 F。
控制所需的杂质对照品来源问题。
1 仪器与材料
Agilent 1100 LC-MSD 质谱仪（美国 Agilent 公司），Waters MicroMass Q-Tof 高分辨质谱仪（美国 Waters 公司），BRUKER AV-500 核磁共振仪（ TMS 为内标，瑞士 Bruker 公司）。
nm；进样量： 100 μL；收集相对保留时间为 0. 34
的峰富集杂质 C。
2. 3 9-β-D-阿拉伯呋喃糖-2-乙氧基腺嘌呤-5'-磷
酸酯（杂质 F）的制备
将磷酸氟达拉滨 2 g（ 5. 4 mmol）加至100 mL
质量分数为 30% 乙醇钠中，常温搅拌过夜后浓缩
至干，得白色固体；加水 10 mL 溶解，将溶液冷却
CAS No．
75607-67-9 62314-92-5 548774-53-4 21679-14-1 159002-28-5
Nomenclature
R
R1
R2
R3
R4
9-（ 5-O-phosphono-β-D-arabinofuranosyl） -2-fluoro-9H-purin-6-amine
（ 1. 连云港杰瑞药业有限公司研发部，江苏连云港 222006； 2. 中国药科大学药物分析教研室，江苏南京 210009； 3. 沈阳药科大学制药工程学院，辽宁沈阳 110016）
摘要：目的制备磷酸氟达拉滨的 3 个特定杂质，以加强磷酸氟达拉滨原料药和制剂产品的质量控
制。方法首次以 9-β-D-阿拉伯呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5'-磷酸酯（磷酸氟达拉滨）为起始原料，分别合
第 29 卷第 1 期 2012 年1 月
沈阳药科大学学报 Journal of Shenyang Pharmaceutical University
文章编号： 1006-2858（ 2012） 01-0016-06
Vol. 29
No. 1
Jan． 2012 p. 16
磷酸氟达拉滨的有关物质研究
赵金龙1 ，程宣1 ，郑枫2 ，尹璐1 ，贾娴3 ，季锡平1
成 9-β-D-阿拉伯呋喃糖-2-羟基腺嘌呤-5'-磷酸酯（杂质 A）和 9-β-D-阿拉伯呋喃糖-2-乙氧基腺嘌
呤-5'-磷酸酯（杂质 F）；以 9-β-D-阿拉伯呋喃糖-2-氟腺嘌呤（氟达拉滨）为起始原料，经磷酰化、水
解反应合成 9-β-D 阿拉伯呋喃糖-2-氟腺嘌呤-3'，5'-二磷酸酯（杂质 C）。采用制备色谱对以上 3 个
Table 1 Fludarabine phosphate and specified impurities
表 1 磷酸氟达拉滨及其特定杂质
Structure
Compd．
Fludarabine phosphate Impurity A Impurity C Impurity E Impurity F
F
OH PO3 H2 PO3 H2
9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoro-9H-purin-6-amine
OH
OH
H
H
2-ethoxy-9-（ no-furanosyl）
5-O-phosphono-β-D-arabi-9H-purin-6-amine
O-C2 H5
OH
H PO3 H2
Impurity B
3. 07
0. 34
Impurity C
3. 30
0. 42
Fludarabine phosphate
7. 64
1. 00
b
Impurity D
3. 93
1. 50
Impurity E
4. 72
1. 90
Impurity F
液通过制备色谱分离纯化。色谱柱： C18 柱（ 150 mm × 4. 6 mm，5 μm）；流动相： 10 mmol·L － 1
18
沈阳药科大学学报
第 29 卷
磷酸二氢钾-甲醇（体积比 94 ∶ 6）；流速： 1. 0 mL· min －1 ；检测波长： 260 nm；进样量： 100 μL；收集相对
磷酸酯（杂质 C）的制备
强信号。磷酸氟达拉滨有关物质的 HPLC 色谱图
将氟达拉滨 1 g（ 3. 5 mmol）溶解在 10 mL 磷见图 2，数据见表 2。
酸三乙酯中，加入三氯氧磷 2 mL（ 21. 9 mmol），常
温搅拌反应过夜后冷却至 0 ℃ ；用质量分数为
10% 的碳酸钠溶液中和至 pH 值为 3. 0 ～ 4. 0，加
《美国药典》和《欧洲药典》对磷酸氟达拉滨有关物质的检测方法相同，其中流动相 a 检测主
保留时间为 0. 26 的峰富集杂质 A。
峰前杂质，流动相 b 检测主峰后杂质。在药典的
2. 2 9-β-D-阿拉伯呋喃糖-2-氟腺嘌呤-3'，5'-二检测方法下，杂质峰与主峰均能良好分离，并有较
入二氯甲烷（ 50 mL × 2）萃取，合并水层，过滤，滤
液通过制备色谱分离纯化。色谱柱： C18 柱（ 150 mm × 4. 6 mm，5 μm）；流动相： 10 mmol·L － 1 磷酸二氢钾；流速： 1. 0 mL·min － 1 ；检测波长： 260
文献标志码： A
磷酸氟达拉滨（ fludarabine phosphate）化学名
为了加强磷酸氟达拉滨原料药和制剂产品的
为 9-β-D-阿拉伯呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5'-磷酸酯，质量控制，进一步延长磷酸氟达拉滨的市场生命
属于抗代谢抗肿瘤药，在人体内可代谢成为氟达拉滨三磷酸酯抑制 DNA 的合成，从而抑制肿瘤细
第1 期
赵金龙等：磷酸氟达拉滨的有关物质研究
17
特定杂质的对照品在国内外均无销售，且无文献报道其相应的结构确证信息，对有关物质进行控制所采用的自身对照法准确性欠佳，因此，制备磷酸氟达拉滨的特定杂质具有重要意义。药品有关物质的制备，普遍采用的方法有分离富集和化学合成。杂质 B、D 和杂质 E（氟达拉滨）已有市售化学品，进行标定后即可作为杂质对照品使用；杂质 A 的合成虽有文献报道［4 － 6］，但操作复杂，耗时长，且在合成的最后阶段采用了生物合成法，处理方法繁杂，收率低，成本高；而杂质 C 和 F 的合成均未见文献报道。
作者首次设计合成了杂质 C 和 F，并用全新、简便的化学方法合成了杂质 A。采用起始原料氟达拉滨与三氯氧磷在三烷基磷酸酯中低温反应得到磷酸氟达拉滨，当增加三氯氧磷用量和提高反应温度时，副产物杂质 C 为主要产物；磷酸氟达拉滨分别和不同的碱发生取代反应生成杂质 A 和杂质 F。通过制备色谱对这 3 个杂质进行分离纯化，并通过质谱、核磁共振等方法进行结构确证，解决了磷酸氟达拉滨原料药和制剂产品质量
F
OH
H PO3 H2
6-amino-9-（ 5-O-phosphono-β-D-arabinofuranosyl） -9H-purin-2-ol
OH
OH
H PO3 H2
9-（ 3， 5-di-O-phosphono-β-D-arabinofuranosyl） -2-fluoro-9H-purin-6-amine
Table 2 HPLC data of fludarabine phosphate and specified impurities
表 2 磷酸氟达拉滨及其特定杂质的高效液相色谱数据
Chromatographic condition
Compd．
t / min
tR
a
Impurity A
2. 34
0. 26
周期和增加利润空间，对药品中关键杂质的研究尤为重要。《欧洲药典》［2］和《美国药典》［3］收录
胞生长。磷酸氟达拉滨对低度惰性淋巴瘤和淋巴的磷酸氟达拉滨有关物质项下均要求检测 6 个特
增殖性疾病具有很好的疗效，耐受性好，是目前慢性淋巴细胞白血病治疗的标准一线药物［1］。
定杂质（见表 1）。目前国际通行要求对特定杂质采用杂质对照品进行分析验证，而磷酸氟达拉滨
氟达拉滨（即杂质 E，白色粉末，连云港盛和生物科技有限公司，批号 100101），杂质 B（白色粉末，上海瀚鸿化工科技有限公司，批号 BHB81037-090301），杂质 D（白色粉末，上海瀚鸿化工科技有限公司，批号 BH-4057-081001），磷酸氟达拉滨（白色粉末，连云港杰瑞药业有限公司，批号 100501），三氯氧磷（分析纯，天津红岩试剂厂），磷酸三乙酯（分析纯，国药集团化学试剂有限公司），其他试剂（分析纯，市售）。
Impurity B 3373-53-3 6-amino-7H-purin-2-ol
OH
Impurity D 700-49-2 2-fluoro-7H-purin-6-amine
F
收稿日期： 2011-07-15 作者简介：赵金龙（ 1985-），男（汉族），江苏连云港人，助理工程师，本科，主要从事药品注册及药物合成工艺研究， Tel． 15961348367，E-mail rexon@ sina． cn；贾娴（ 1968-），女（汉族），河北石家庄人，副教授，博士，主要从事药物化学及不对称合成研究，Tel． 024-23986456，E-mail jiaxian206@ 163． com。