当前位置：文档之家 › 药物化学第十一章 激素 SS

药物化学第十一章 激素 SS

  • 格式：ppt
  • 大小：618.50 KB
  • 文档页数：39

下载文档原格式

  / 39

合集下载

药物化学第十一章激素3甾体

药物化学第十一章激素3甾体
HO
结构改造
• 目的—口服、长效、其他专一用途
• 改造1--酯化
溶于植物油，制成长效针剂
OCOC5H11
OH
HO
OH
戊酸雌二醇
O O
苯甲酸雌二醇
HO
OH
• 改造2--炔雌醇
HO
• 口服有效！
➢使OH的硫酸酯化代谢受阻
➢抵御胃肠道中微生物的降解作用
• 同时活性提高
OH
➢为雌二醇的10-20倍
HO
OH
Cl
N O 氯米芬
N O
作用
• 抗肿瘤药 ➢乳腺癌
• 作用机制
N O
➢与雌二醇竞争结合肿瘤雌激素受体，从而抑 制肿瘤生长
其他抗雌激素药物
• 氯米芬：不孕症
N O
Cl
O 氯米芬
HO N
O
N
S
O
OH 雷洛昔芬
• 雷洛昔芬：治疗骨质疏松症
抗雌激素药物靶器官的选择性
抗雌激素药物 靶器官 作用
Clomifen
20 18
17
19 C 13 D
A 10 B
命名举例
• 睾酮的化学名：17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮 • 雌二醇的化学名：雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-
二醇
• 黄体酮的化学名：孕甾-4-烯-3,20-二酮
OH
OH
O
O 睾酮
HO 雌二醇
O 黄体酮
甾体激素的分类
• 按药理作用分 ➢性激素（雄激素、雌激素、孕激素） ➢肾上腺皮质激素 • 按结构分 ➢雌甾烷类 ➢雄甾烷类 ➢孕甾烷类
生殖器官 不孕症
Tamoxifen
乳腺
乳腺癌

药理学g11-1第十一章 激素

药理学g11-1第十一章 激素

..目前又发现许多细胞因子也起着激素 ..目前又发现许多细胞因子也起着激素 的作用。 的作用。
激素分泌的调节
..分泌过程由神经 ..分泌过程由神经——内分泌双重调节 分泌过程由神经 内分泌双重调节
– – – –下丘脑 下丘脑 –使垂体前叶 使垂体前叶 –靶器官 靶器官 分泌 分泌 促激素释放激素 “促激素” 促激素” 激素
第十一章 激素
Hormones
简介
..天然激素是人体内源性活性物质 ..天然激素是人体内源性活性物质 ..激素药物主要用于内分泌失调引起的疾 ..激素药物主要用于内分泌失调引起的疾 病 经典的“激素” 经典的“激素” ..“激素” ..“激素”是由内分泌腺上皮细胞直接分 泌进入血液或淋巴液的化学信使物质， 泌进入血液或淋巴液的化学信使物质，被 血流带到体内特别部位---靶器官发挥作用 血流带到体内特别部位--靶器官发挥作用
活性因子和激素Байду номын сангаас物
..活性因子 ..活性因子
– –在结构尚未阐明之前的激素 在结构尚未阐明之前的激素 – –尚不能成为药物 尚不能成为药物
..激素药物 ..激素药物
– –那些性质相对稳定 那些性质相对稳定 – –有治疗价值 有治疗价值 – –能工业生产的 能工业生产的
主要学习内容
..前列腺素 ..前列腺素 ..肽类激素 ..肽类激素 ..及甾体激素 ..及甾体激素
– –PG与导致炎症有关 PG与导致炎症有关 PG – –血栓素A2则是促使血小板凝聚形成血栓的 血栓素A2 血栓素A2则是促使血小板凝聚形成血栓的 原因
..发现非甾体抗炎药的作用机理 ..发现非甾体抗炎药的作用机理 ..开发Aspirin作为预防血栓的用途 开发Aspirin ..开发Aspirin作为预防血栓的用途

第十一章 激素-药物化学PPT精品课件

第十一章 激素-药物化学PPT精品课件

甾体激素
3
1、雌二醇
2、睾酮
3、甲羟孕酮
4、氢化可的松
甾体激素是一类四环脂烃化合物，具有环 戊烷多氢菲母核。
按照药理作用分类：性激素、皮质激素。
按照化学结构分类：雌甾烷类、雄激素类 及孕激素类。
甾烷 雄甾烷
雌甾烷 孕甾烷
马物及维生素的研究获 1928化学奖。 主要成就： 1、命名了甾族类化合物。 2、研究了维生素，并分 离出维生素D1，D2，D3。
性激素之父-布特南特
增加其稳定性，将其以分子形式分散于PVP、 EC、HPMC等载体中。
在体内，吸收前或吸收时首先水解成米索前 列酸，然后再经β及ш氧化失活。
2
肽类激素
肽类激素由氨基酸通过肽键联接而成，最小的肽 类激素可由三个氨基酸组成，多数可由10个，几 十个或甚至上百个氨基酸组成。
主要分泌器官是下丘脑及脑垂体。
PGE1、PGE2和PGA能抑制胃酸分泌，保护 胃壁细胞，用于治疗胃溃疡、出血性胃炎及肠 炎。
O
O
O
OH O
O HO
OH HO
OH
HO OH
OH O
前列腺素 Carboprost
PGI2对血小板功能有多种生理作用，是当前 抗血栓形成药物研究的重要对象。
细胞膜磷脂 磷脂酶A2
OH O 花生四烯酸
胰岛素发现的启示
1、班廷的勤奋、决心与“坚持不懈”是关 键，其他人的协助对于这一努力的成功也是 必需的，科利普的纯化技术等等。 正确的时间、正确的地点、正确的理论指导 下与正确的团队一起工作。 麦克劳德的生物学基础，多伦多大学的设备， 班廷的外科医生背景及对畜牧业的了解，解 决胰腺的来源问题等等。 2、某些情况下，太多的“知识”也许会是 种危害（如麦克劳德）。

药物化学第十一章组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药

药物化学第十一章组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药

s）
Ar'
R
NCH2CH2N
ArCH2
R'
乙二胺类 H1 受体拮抗剂的结构通 式
CH2 NCH2CH2N
CH3 CH3
芬苯扎胺 Phenbenzamine
又名安妥根（ Antergen ）
1942 年发现的本类第一个临床应用的抗组胺 药
活性高，毒性较低。
CH2 NCH2CH2N
CH3 CH3
1 ）将吩噻嗪母核的 N 原子用 C 原子替换，并通 过双键和侧链相连 。
S
H3C NCH2CH2
H
H3C
Cl
氯普噻
吨 Chlorprot hixene
反式（ E 型）氯普噻吨的抗组胺活性为苯海拉明的 17 倍 ，强于顺式异构体。
顺式（ Z 型）氯普噻吨的安定作用比反式（ E 型）异构 体大，为抗精神病药。
应。
NH2 COOH 组氨酸脱羧酶 HN N
NH2 HN N
组氨酸
组胺
组胺受体
Histamine Receptor
主要有三个亚型： H1 、 H2 和 H3 受体。 H1 受体主要分布于支气管和胃肠道平滑肌以及其
它广泛组织或器官中。 H2 受体主要分布在胃、十二指肠壁细胞膜。 H3 受体主要分布在 CNS ，组胺作为神经递质参与
续进行，收率几乎定量。最后与马来酸成盐，得到本品。
氯代
CH3 Cl2, Na2CO3
N
CCl4
Sandmeyer反应 NaNO2, HCl
HCl, Cu2Cl2
CH2 N
缩合
N
CH2Cl
PhNH2·HCl 220℃
N
缩合
Cl

南华大学 药物化学第十一章-激素

南华大学 药物化学第十一章-激素
18 12 11 1 2 3 19 9 10 5 6 8 7 14 13
21CH3 20
C=O
17 16 15
O
命名：孕甾-4-烯-3、20-二酮
4
性质：C=O成腙、成肟反应 作用：先兆性、习惯性流产等 结构修饰：口服活性低,不能口服 因C6-发生羟基化、C16、17发生氧化、C3、20 的酮成醇而失活。故进行C6、16修饰 1、 C6引入R、X、双键等，C
结构：分子大小、电性等立体结构与雌二醇
相似，可与受体结合，而顺式或己烷
雌酚活性小
OH
HO
雌二醇
己烯雌酚（反式）
己烯雌酚（顺式）
合成
NaCN
OH CHO
CH3O
CH3O
CH
C O
CH3O
安息香缩合
H Zn CH3O CH C O C 2H5 CH3O CH C O C 2H5 CH3O CH OH H2O C C 2H5 CH3O CH3O CH3O
作用： 强黄体酮20倍
18 12 13 1 2 3
19
C
O OCOCH3
16
长效、可口服
无雌性活性
9 10 5 6
8 7
14
15
O
4
H
化学名:6α-甲基-17α-羟基孕甾-4-烯 3，20-二酮醋酸酯
CH3
五、避孕药物
甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素 或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式 。 临床上长期使用，安全、有效。
3.性质：C=O与NH2-NH2 -R成腙反应 与NH2-OH成肟反应 4.结构修饰 胃肠道不吸收,不能口服 C17引入α–CH3，成甲基睾丸素,位阻作用,可口服 C17 –OH成酯,前药,长效,丙酸睾丸素 C19去甲基,A环取代或并合,蛋白同化作用增强， 如苯丙酸诺龙

级生物工程药物化学第十一章激素

级生物工程药物化学第十一章激素

15
COCH3 OAc
O
醋酸甲羟孕酮
CH3
6α-甲基-17α-羟基孕甾-4烯-3，20-二酮醋酸酯
医学ppt
16
O OH
HO
OH
氢化可的松
O
11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯 -3，20-二酮
医学ppt
17
N OH C CCH3
O
米非司酮
11β-（4-二甲氨基苯基）-17β羟基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4， 9-二烯-3-酮
O
HO
S
适应症 靶器官
X = Cl 氯米芬 不育症 卵巢
X
= C2H5 他莫昔芬 乳腺癌 乳腺
N
O
OH
医学ppt
雷洛昔芬 骨质疏松 骨骼
31
O N
他莫昔芬
医学ppt
32
三、 雄性激素及蛋白同化激素 （Androgens and Anabolic Agents）
医学ppt
33
发展
1931年，Butenandt从15吨男性尿液中提 取到的15mg化合物
医学ppt
11
OH
O
睾丸酮
17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮
医学ppt
12
OCOCH2CH3
O
丙酸睾酮
17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯
医学ppt
13
OH
雌二醇 HO
雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17 β -二醇
医学ppt
14
COCH3
O 黄体酮
孕甾-4-烯-3，20-二酮
医学ppt
H
R a
a
H
a H

药物化学第七版第十一章 激 素

药物化学第七版第十一章 激 素

四大生理作用：升糖、解蛋、分脂、保钠。 分四类：短效(的松类)、中效(尼松类)、长效(米松类)、外用(氟松 类) 四大抗作用（超生理剂量）：抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克 对血液及造血系统的作用，四多一少(嗜酸粒细胞及淋巴细胞、红 细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞） 不良反应：四个一 （一进：类肾上腺皮质机能亢进症（柯兴氏综 合症）一退：肾上腺皮质萎缩和分泌功能减退。一缓：伤口愈合 迟缓。一反：停药反跳现象。） 四诱发：诱发或加重感染。诱发或加重糖尿病、高血压。诱发或 加重溃疡病。诱发或加重精神病。 四用法：小量替代：肾上腺皮质机能减退等 。大量突击：严重感 染或休克。正量久用：自身免疫疾病、炎症后遗症等。两日总量 一次晨用。
按药理作用 雌激素 性激素 雄激素 甾体激素 皮质激素 孕激素 糖皮质激素 盐皮质激素
按化学结构 雌甾烷 雄甾烷 孕甾烷
结构特征
雄激素：
4 -
3-酮 ，C10、C13各有一个角甲基，C17 β OH
雌激素：A环芳香化， 3 酚羟基，C10无角甲基， C C13有一个角甲基， 17 β OH C 孕激素： - 3-酮 ，C10、C13各有一个角甲基，C17 β甲基酮 C17 α 羟基 糖皮质激素：
又名：安宫黄体酮，甲孕酮
理化性质
性状：白色或类白色结晶 溶解性：氯仿，丙酮，乙醇中微溶，水中不 溶 具有Δ4-3-酮的结构，有紫外吸收
体内代谢及应用
孕酮类化合物失活的主要途径是： 6位羟基化，16、17位氧化，3、20位 被还原 临床用于先兆性性流产、痛经、功能性闭经 等
(二). 甾体避孕药
4 4
3-酮 ，C10、C13各有一个角甲基，
，C17 β 乙醇酮，C11上有氧原子， C17 α 羟基

第十一章 药物化学激素

第十一章 药物化学激素

作用
抗炎作用
非特异性抗炎、但不抗菌。抑制炎症的同时也降低机体的防 御功能
免疫抑制作用
自身免疫性疾病、过敏疾病、异体器官移植。
抗内毒素与退热作用 抗休克
糖皮质激素的化学结构
C17上有羟基，C11上有氧或羟基, 对糖代谢的影响及抗炎 作用增强、水盐代谢作用减弱。
盐皮质激素的化学结构
C17上无羟基，C11上无氧或有氧与C18相联对水盐代谢 有较强的作用，而对糖代谢的作用很弱。
睾酮结构修饰
OCOCH2CH3 OCOCH2CH3 CH3
O O
1、酯化：脂溶性增大，注射，作用时间延长 2、17位引入α-甲基，口服有效
甲睾酮
化学名：17-α-甲基-17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮 用途：甲睾酮为雄性激素，可口服。 临床用于男性性腺机能减退症； 妇科子宫肌瘤、子宫内膜异位症等。
化学结构及构效关系
• • • C3的酮基、C20的羰基及C4-5的双键是保持生理功能所必需； 糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH； 盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O或有O与C18相联；
•
•
C1～2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐代谢作用 减弱；
C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢 作用更弱。
第十一章 甾体激素
一、甾类激素的基本结构和命名
常见的甾体母核有六种，其结构及名称如下：
甾烷
雌甾烷
雄甾烷
孕甾烷
胆烷
胆甾烷
甾核四个环的稠合方式
与甾环相连的原子或基团的构型表示法
1) 将两个角甲基定为β 构型（伸向环平面上方）。
2) 用实线表示原子或基团以β 构型与核相连，称为β 键。 3) 用虚线表示原子或基团以α 构型与核相连（伸向环平

药物化学课件 11激素

药物化学课件 11激素

促性腺激素
卵巢 睾丸
生长激素
甲状腺素 皮质激素
雌酮 黄体酮
睾酮
新陈代谢 糖及水盐代谢
正反馈
负反馈
排卵、受孕
生长；
胰岛素 胰高血糖素： 糖代谢
主要介绍
激素： • 前列腺素 • 肽类激素 • 甾体激素
• 天然激素及合成类似物
§1 前列腺素 Prostaglandins
• 简称PG
• 结构特征：一个五元脂环，有二个侧链(上 侧链7个碳原子、下侧链8个碳原子)的20个 碳原子的酸。
1.45nm
0.72nm
H O
H O
HO
H O
1.45nm
HO
OH
枸橼酸他莫昔芬Tamoxifen Citrate
4
3 2 4 1
O OH
. O
OH
O
1
O
2
N
1
OH HO
• (Z)-N，N-二甲基-2-［4-(1,2-二苯基-1-丁烯基) 苯氧基］-乙胺 枸橼酸盐
• 又名三苯氧胺
作用特点
• 三苯乙烯类化合物 • 抗雌激素作用
孕甾烷
甾体激素的简介
• 是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的 内源性物质
• 在维持生命、调节性功能、对机体发育、 免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方 面有明确的作用。
发现
• 1932年从腺体中获得雌酮、雌二醇 • 1935年获得睾酮 • 1939年获得皮质酮等纯品，之后阐明了其
化学结构 • 从此开创了甾体化学和甾体药物的新领域
发展
• 用薯芋皂甙为原料进行半合成生产甾体药物
• 生产规模扩大，成本降低
• 发现肾上腺皮质激素
  1. 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
  2. 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
  3. 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。

O
O
O
O
O
O
HO
HO
O OH
HO
三、作用
具有维持妊娠和正常月经的功能，用于纠正与此有关 的疾患。此外，还具有妊娠期间抑制排卵的作用，因 而是天然的避孕药。
孕酮类孕激素
O
O
O
O
醋酸甲羟孕酮
目前最常用的口服避孕药
19-去甲睾酮类孕激素 左炔诺孕酮 Levonorgestrel
OH
*
O
一、结构特点
• 19去甲基雄甾烷、19去甲基孕甾烷、雌甾烷 • 13位乙基取代 • 具有光学活性：光学活性的产生不是因为新的手性
中心，而是C13位的乙基受到C17位羟基的阻碍不能旋 转，右旋体无效。
二、发现
OH
OH
O
睾丸素
OH
O
左炔诺孕酮
OH
O
妊娠素
不呈现雄激素活性，而 具有孕激素样活性
O
炔诺酮 孕激素活性为妊娠素的5倍，雄 性活性下降，可口服；短效口服 避孕药
三、作用特点
• 孕激素活性是炔诺酮的100倍，抗雌激素活性亦大 10倍。
OH
17
HO
炔雌醇
• 17α位引入乙炔基之后，在肝中17β-羟基的硫酸 酯化代谢受阻，在肠胃道也可抵御微生物降解作用， 使失活变慢。
• 口服有效，强度是雌二醇的15~20倍。 • 口服甾体避孕药中最常用的雌激素组分。
§2非甾体雌激素及抗雌激素
非甾体雌激素：己烯雌酚--二苯乙烯类化合物 抗雌激素：他莫昔芬—三苯乙烯类化合物
• 口服吸收完全，生物利用度极好。
四、评价
最先实现工业化生产全合成甾体激素。药效、药代 总评价优于炔诺酮，副作用少，是世界广泛使用避 孕药。
§5抗孕激素
米非司酮 Mifepristone
一、结构特点
• 炔诺酮的结构修饰物 • 11 -二甲氨基苯基--孕激素转成抗孕激素 • 17-丙炔基--口服稳定 • 9,10-双键--共轭性增加
• 空间长度和宽度均为8.55Å和3.88Å。
他莫昔芬 Tamoxifen
N O
• 他莫昔芬的靶器官为乳腺，用于治疗乳腺癌。 • 氯米芬的靶器官为生殖器官，用于治疗不孕症。 • 雷洛昔芬的靶器官为骨骼，用于治疗骨质疏松。
§3雄性激素和蛋白同化激素
雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。对其化学 结构修饰的结果导致得到一些雄性活性很微，而蛋 白同化活性增强的新化合物。 对雄性激素化学结构修饰的主要目的就是为了获得 蛋白同化激素。
米索前列醇 Misoprostol
O
8 10
HO
O
5
OH
1O
15
20
抑制胃酸分泌，保护胃粘膜，用于消化道溃疡和妊娠 早期流产。
第二节 肽类激素 Peptide Hormones
肽类激素：主要由下丘脑及脑垂体分泌的通过肽键连 接成的氨基酸。
A
A7
A20
B7 B19
B
胰岛素
调节体内糖代谢，用于治疗糖尿病。
• 半合成孕激素
孕酮类孕激素--以黄体酮为先导化合物， 如醋酸甲羟孕酮
19-去甲睾酮类孕激素--以睾酮为先导化合物， 如左炔诺孕酮
天然孕激素 黄体酮 Progestetone
一、结构特点 OH • 孕甾烷母核，具有△4-3,20-二酮 • 与睾酮仅17β取代基不同 O
二、代谢
胃肠道中容易发生代谢而失活，口服活性很低，临 床只能进行以油剂肌肉注射。
己烯雌酚 Diethylstilbestrol
4′
1
2 4
14.5Å
3.8Å 8 OH
14.5Å
3.88Å
O
H
HO
8.55Å
反式己烯雌酚
HO
8.55Å
雌二醇
反式已烯雌酚有雌激素样作用是因为它的结构和天然 甾体雌激素的结构（尤其是立体结构）非常相似。
• 都具有一个大体积的刚性和惰性的母环； • 母环两端都有能形成氢键的基团，和受体结合； • 两个形成氢键的基团间的距离为14.5Å；
四、吸收及生物转化
油注射液进入体内吸收缓慢，有长效作用。 体内的活性形式--二氢睾酮
体内的贮存形式--△4雄烯二酮
蛋白同化激素
睾酮的19位去甲基、A环取代及A环骈环均可使蛋白同 化作用增强，雄性作用降低。
苯丙酸诺龙
• 为最早使用的同化激素 • 有男性化倾向及肝脏毒性副作用
§4孕激素
• 天然孕激素--黄体酮
雄性激素 丙酸睾酮 Testosterone Propionate
一、结构特点
• 雄甾烷母核上有△4-3-酮及17β-OH取代 • 丙酸酯化合物
二、来源
OH
O
睾酮、睾丸素 最早发现的天然雄激素， 作用时间短，口服无效。
OR
O
丙酸酯、戊酸酯、十一烯酸酯
OH
O
甲睾酮
三、稳定性
性质相对稳定，遇光、热不易分解，长期密封也不易 分解。
性激素 雄激素
雄甾烷
甾
蛋白同化激素
体
孕激素
பைடு நூலகம்
激
素
糖皮质激素 孕甾烷
肾上腺皮质激素
盐皮质激素
§1甾体雌激素
天然甾体雌激素：雌二醇、雌酮、及雌三醇 甾体雌激素的衍生物：戊酸雌二醇、炔雌醇
雌二醇 Estradiol
OH
HO
一、吸收与代谢
吸收：口服后在肝及胃肠道中迅速失活，故口服无效， 常制成霜剂、栓剂或贴剂通过皮肤或粘膜吸收。
降钙素
用于治疗高血钙症及骨质疏松症。
第三节 甾体激素 Steroid Hormones
17
13 11
1 10
C
D
9
14
A
B
4
6
• 四环脂烃化合物 • 环戊烷多氢菲母核
按化学结构分类
20 21
18
18
18
19
19
雌甾烷类
雄甾烷类
孕甾烷类
反-反-反
顺-反-反
顺-反-顺
按药理作用分类
雌激素
雌甾烷
雄性激素
代谢：在体内以硫酸酯钠盐或葡萄糖醛酸苷的形式成 为水溶性化合物从尿中排出。
二、作用
治疗卵巢功能不全所引起的疾病。
三、结构改造
目的：为了得到长效、口服或其它专一用途。
OCOC5H11
HO
戊酸雌二醇
将雌二醇17β位的OH做成酯，药物的稳定性和脂溶 性增加，在体内缓慢水解释放出雌二醇，作用时间 长，为长效药物，但仍不能口服。
药物化学第十一章 激素 ppt课件
第一节 前列腺素 Prostaglandins
前列腺素 PG
O
8 9
O 1 OH
12
15
20
HO
OH
• PGE和PGF类衍生物可使妇女子宫强烈收缩，可终止妊 娠和催产。
• PGE1、PGE2、PGA可抑制胃液分泌，保护胃壁细胞，治 疗胃溃疡，出血性胃炎及肠炎。
• PGI2对血小板有多种生理作用，抗血栓药物研究的重 要对象。
二、药代动力学特点
• 有独特的药代动力学性质，较长的消除半衰期平均 为34h，血药峰值与剂量无明显关系。
• 口服吸收迅速，在肝中有明显首过效应，代谢为N去甲基，N-去双甲基和丙炔醇。
三、作用机制