大环内酯类药物的不良反应

从支原体肺炎的治疗探讨大环内酯类药物的应用一．支原体肺炎发病率逐年升高，抗生素治疗以大环内酯类药物为首选。

肺炎支原体是住院儿童重要的致病原, 多见于3岁以上儿童。

上海交通大学附属儿童医院2001至2004年10887例CAP患儿MP阳性率与年龄关系如下：0～6月龄1.21％，～1岁组5.08％，～3岁组14.23％，～5岁组 18.95％，～10岁组28.13％，>10岁组30.27％，MP感染率随年龄而增高，春、秋、冬季为发病高峰季节，发病率逐年上升，日前占我综合科肺炎患儿近40%（大约数就行）。

特点（1）症状与体征不一致（2）临床表现与X片不一致（什么意思？）（3）病变广泛性（什么意思？）（4）影像学多样性。

儿童期多见高热、干咳为主,咳嗽顽固剧烈,肺部体征少,胸片表现不一且多样,婴幼儿多见中度发热、喘憋、肺部体征明显。

支原体肺炎中不乏重症并胸腔积液病例，多发生于6岁以上患儿。

MP 感染肺外并发症主要为支原体所致心肌炎、脑炎、过敏性紫癜、传染性单核细胞增多症、川崎病、血小板减少性紫癜等。

诊断标准：目前主要根据血清特异抗体如IgM抗体阴性，则不能否定肺炎支原体感染, 需检测IgG抗体（你认为呢？）。

陕西省交通医院检验科302例肺炎支原体抗体IgM、IgG检测的临床意义:儿童MP -IgM、MP -IgG阳性率分别是49 2 %和 34 .1 %结论 :对患者检测肺炎支原体抗体 ,应同时检测IgM和IgG。

肺炎支原体肺炎的治疗主要包括：大环内酯类药物如阿奇霉素、红霉素；因肺炎支原体肺炎常并发细菌感染，常合并应用三代头孢抗杆菌；此外可用利福平、美满霉素、大剂量丙种球蛋白及早期肺泡灌洗；痰粘稠不易咳出者，可吸痰或用加入a-糜蛋白酶5mg超声雾化吸入；胸腔积液者应用B超引导下胸腔闭式引流、胸膜腔内尿激酶保留冲洗（2-3岁用2万U；学龄儿用3-5万U）、中毒症状重且短期大量积液者应用糖皮质激素，胸膜粘连者建议早期行胸膜剥脱术。

大环内酯类( Macrolides)是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素、分类十四员大环的抗生素有红霉素和竹桃霉素半合成的十五员环化合物阿奇霉素。

属十六员大环的有吉他霉素（柱晶白霉素）、麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素等大环内酯类作用于细菌细胞核糖体50S亚单位，阻碍细菌蛋白质的合成，属于生长期抑菌剂。

本类药物的抗菌谱包括葡萄球菌、化脓性和草绿色链球菌、肺炎链球菌、粪链球菌、白喉杆菌、炭疽杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌、产气梭状芽胞杆菌、布氏杆菌、军团菌、螺旋杆菌、钩端螺旋体、肺炎支原体、立克次体和衣原体等。

近年来，由于对本类药物的过度应用，造成了耐药菌株的日益增多。

大环内酯类药物之间有较密切的交耐药性存在。

不良反应有：(l)肝毒性在正常剂量下，肝毒性较小，但酯化红霉素则有一定的肝毒性，故只宜短期少量应用。

同类药物也有肝毒性反应。

主要表现为胆汁淤积、肝酶升高等，一般停药后可恢复。

(2)耳鸣和听觉障碍静脉给药时可发生，停药或减量可恢复。

(3)过敏主要表现为药物热、药疹、荨麻疹等。

(4)局部刺激注射给药可引起局部刺激，故本类药物不宜用于肌内注射。

静脉滴注可引起静脉炎，故滴注液宜稀(<0.1%)，滴入速度不宜过快。

(5)本类药物可抑制茶碱的正常代谢。

两者联合应用，可致茶碱血浓度异常升高而致中毒，甚至死亡，因此联合应用去甲万古霉素一种无定形糖肽类抗生素，主要含万古霉素抑制细菌细胞壁糖肽聚合物的合成，因而妨碍细胞壁的形成。

对化脓性链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等有强力的抗菌作用。

厌氧链球菌、难辨梭状芽胞杆菌、炭疽杆菌、放线菌、白喉杆菌、淋球菌对本品也甚敏感。

绿色链球菌、牛链球菌、粪链球菌等也有一定的敏感性。

革兰阴性杆菌、分枝杆菌、拟杆菌、真菌等对本品不敏感。

主要用于葡萄球菌（包括产酶株和耐甲氧西林株）、难辨梭状芽胞杆菌等所致的系统感染和肠道感染，如心内膜炎、败血症、伪膜性肠炎等。

本品的结构特殊，与其他非同类的抗生素无交叉耐药性。

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大环内酯类抗生素、林可霉素、克林霉素的不良反应张忠鲁一、大环内酯类抗生素是一类具有１２一１６碳内酯环共同化学结构的抗生素。

常见种类：红霉素、麦迪霉素、麦白霉素、乙酰基螺旋霉素、交沙霉素、克拉霉素、罗红霉素和阿奇霉素等。

以红霉素为代表的该类药物从１９５２年开始使用，一直是这类药物中的首选药。

之后，类似品种相继上市，毒副作用较低，短期使用很少出现因毒性反应而需停药情况。

口服剂型药，开始大多以游离碱形式直接供口服使用，吸收率不高，易被胃酸破坏。

现在部分品种通过酯化克服这些缺点，又有新的不足，如琥乙红霉素、阿奇霉素等，虽提高了吸收率，避免被胃酸破坏，但肝损害明显增加。

１．常见的不良反应（ａｄｖｅ】ｃｓｅｄ嘴艘ｔｉ∞，ＡＤＲ）［１’２０：（１）肝脏损害：正常剂量时，肝脏毒害较小，长期大量应用可致胆汁淤积，转氨酶增高，停药常可恢复。

酯化型（罗红霉素、阿奇霉素）的肝毒性更大，短期减量使用，肝功能不全者慎用。

（２）前庭功能的影响：静脉给药可致耳鸣、听觉障碍等，停药或减量后可恢复。

（３）过敏反应：药热、药疹、荨麻疹等，反应严重时应停药。

（４）胃肠道反应：部分药物可致腹痛、腹泻、恶心等，停药后可恢复。

（５）局部刺激：注射给药可致局部刺激，故不宜肌肉注射。

静脉滴注可致静脉炎，滴注液应稀释至＜Ｏ．１％，速度不宜过快。

（６）抑制茶碱正常代谢：不宜与这类药联用，以防茶碱浓度异常升高而引起中毒或死亡，故使用时应监测茶碱血浆浓度。

（７）部分药品易透过胎盘，有克拉霉素、阿奇霉素等，孕妇和哺乳妇女慎用，必要时暂停哺乳。

２．严重的ＡＤＲ：（１）增加心脏骤停的危险性：对１２４万人及１４７６例心源性猝死病例随访研究发现［３］，单用红霉素时，心脏骤停风险增加ｌ倍；红霉素＋其他一些抗感染和高血压药物，增加４倍。

（２）老年人中枢神经系统副作用：在１％阿奇霉素使用者中出现，如眩晕、头痛和焦虑。

大环内酯类药物的不良反应
（1）过敏反应：药疹、皮炎、会阴糜烂等，甚至出现休克，严重的出现死亡
（2）消化系统：大环内酯类对肝脏有毒性，以胆汁郁积为主，可发生肝实质损害，常见黄疸、转氨酶升高，红霉素较多见；克拉霉素、罗红霉素少见；螺旋霉素、地红霉素、阿奇霉素极少或无。

红霉素静脉滴注还可引起剧烈腹痛、呃逆等
（3）胃肠道反应：临床症状为腹痛、腹胀、恶心、呕吐及腹泻等。

发生率依次为红霉素28.5%＞地红霉素15.5%＞阿奇霉素9.6%＞克拉霉素8.7%＞罗红霉素3.1%
（4）血液系统：可引起急性溶血性贫血、白细胞减少等
（5）心脏毒性：红霉素、螺旋霉素及克拉霉素的心脏毒性主要表现为Q-T间期延长和尖端扭转型室性心动过速，以红霉素诱发多见
（6）其他作用：红霉素可引起嗜睡、哮喘发作等反应
【红霉素】有引起哮喘加重的报道
【阿奇霉素】有引起大疱型表皮松解症、失眠、腹痛、晕厥、腮腺肿大、迟发性过敏反应、谵妄、心房纤颤、舌尖麻木、致四肢肌肉剧痛、过敏性休克等的报道
【琥乙红霉素】有致双硫仑样反应、呕吐、小儿结膜炎、血尿的报道
【罗红霉素】有引起便秘、荨麻疹、腹部胀痛的报道
【乙酰螺旋霉素】有致剧烈咳嗽、耳鸣的报道
【克拉霉素】有致阴茎粟粒样疹、消化道出血、药物性肝炎的报道。

动物专用大环内酯类新药—泰拉霉素核心提示：泰拉霉素（tulathryin），又称土拉霉素、托拉菌素，商品名为瑞可新（Draxxin），是由美国辉瑞动物保健公司开发的最新的动物专用的大环内酯类半合成抗生素。

2004年在欧盟和美国上市。

用于泰拉霉素（tulathryin），又称土拉霉素、托拉菌素，商品名为瑞可新（Draxxin），是由美国辉瑞动物保健公司开发的最新的动物专用的大环内酯类半合成抗生素。

2004年在欧盟和美国上市。

用于牛和猪的由敏感菌引起的呼吸系统感染性疾病及由牛莫拉菌引起牛传染性角膜结膜炎的的防治。

泰拉霉素单次给药可提供全程的治疗。

猪一般采用肌肉注射给药，牛采用颈部皮下注射。

泰拉霉素，分子式为41H79N312，分子量为806.08，密度为1.17，是由15员氮杂内酯环（图1A）和13员氮杂内酯环(图1B)2种同分异构体以9:1的比例组成的混合物。

其溶液因结构中含3个的氨基基团而呈碱性，两种同分异构体可通过11和13之间内酯键的形成和断裂进行转换[1]。

其结构式见图1。

一、抗菌活性泰拉霉素是广谱抗菌药，对一些革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均有抗菌活性，对引起猪呼吸系统疾病的病原菌尤其敏感，如溶血性巴氏杆菌、出血败血性巴氏杆菌、睡眠嗜血杆菌、支原体、类胸膜肺炎的放线杆菌、支气管败血波氏杆菌、副猪嗜血杆菌等。

辉瑞公司的实验证明，泰拉霉素对引起牛传染性角膜结膜炎的牛莫拉菌也具有很好的抗菌活性。

rhan Sahin等的实验表明，97%的引发羊流产的空肠弯曲杆菌对泰拉霉素敏感。

Gdinh等采用肉汤微稀释法对从欧洲国家2004-2006 年分离出的170株牛的呼吸系统病原菌和133 株猪的呼吸系统病原菌进行了泰拉霉素的体外抗菌活性测定，结果见表1。

辉瑞公司测定了泰拉霉素对2004年从美国分离的55株牛莫拉菌的抗菌活性，I50 和I90 都为0.5μg/l，I范围为0.25～1μg/l。

表1泰拉霉素对猪和牛呼吸系统病原菌的体外抗菌活性（单位：μg/l）动物细菌（菌株数）I50I90I范围牛溶血性曼氏杆菌（33）120.25～4出血败血性巴氏杆菌（44）110.25～2嗜组织菌（30）241～4支原体（63）4 640.125～64猪胸膜肺炎放线杆菌(53)16168～32出血败血性巴氏杆菌(53)110.25～2肺炎支原体(27)0.030.06≤0.004～0.125泰拉霉素的体外抗菌活性受pH值影响较大。

大环内酯类药物的不良反应
（1）过敏反应：药疹、皮炎、会阴糜烂等，甚至出现休克，严重的出现死亡
（2）消化系统：大环内酯类对肝脏有毒性，以胆汁郁积为主，可发生肝实质损害，常见黄疸、转氨酶升高，红霉素较多见；克拉霉素、罗红霉素少见；螺旋霉素、地红霉素、阿奇霉素极少或无。

红霉素静脉滴注还可引起剧烈腹痛、呃逆等
（3）胃肠道反应：临床症状为腹痛、腹胀、恶心、呕吐及腹泻等。

发生率依次为红霉素28.5%＞地红霉素15.5%＞阿奇霉素9.6%＞克拉霉素8.7%＞罗红霉素3.1%
（4）血液系统：可引起急性溶血性贫血、白细胞减少等
（5）心脏毒性：红霉素、螺旋霉素及克拉霉素的心脏毒性主要表现为Q-T间期延长和尖端扭转型室性心动过速，以红霉素诱发多见
（6）其他作用：红霉素可引起嗜睡、哮喘发作等反应
【红霉素】有引起哮喘加重的报道
【阿奇霉素】有引起大疱型表皮松解症、失眠、腹痛、晕厥、腮腺肿大、迟发性过敏反应、谵妄、心房纤颤、舌尖麻木、致四肢肌肉剧痛、过敏性休克等的报道
【琥乙红霉素】有致双硫仑样反应、呕吐、小儿结膜炎、血尿的报道
【罗红霉素】有引起便秘、荨麻疹、腹部胀痛的报道
【乙酰螺旋霉素】有致剧烈咳嗽、耳鸣的报道
【克拉霉素】有致阴茎粟粒样疹、消化道出血、药物性肝炎的报道
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大环内酯类的不良反应大环内酯类毒性较低，一般很少引起不良反应。

1.胃肠道反应：红霉素口服或静注均可引起胃肠道反应。

新大环内酯类发生率较红霉素低，亦能耐受。

临床症状可见腹痛﹑腹胀﹑恶心。

2.肝损害：以胆汁淤积为主，亦可致肝实质损害，可见阻塞性黄疸﹑转氨酶升高等。

红霉素酯化物易发生，发生率高达40%。

本类其他药物发生率较低。

肝功能不良者禁用红霉素。

3.耳毒性：耳聋多见，先为听力下降，前庭功能受损。

剂量高于每日4g，易发生;用药两周时出现;老年肾功能不良者发生多。

4.心脏毒性：为一特殊不良反应，表现为心电图复极异常，即Q-T间期延长﹑恶性心律失常﹑尖端扭转型室性心动过速，可出现昏厥或猝死。

静脉滴注速度过快时易发生。

大环内酯类的注意事项1. 禁用于对红霉素及其他大环内酯类过敏的患者。

2. 红霉素及克拉霉素禁止与特非那丁合用，以免引起心脏不良反应。

3. 肝功能损害患者如有指征应用时，需适当减量并定期复查肝功能。

4.肝病患者和妊娠期患者不宜应用红霉素酯化物。

5. 妊娠期患者有明确指征用克拉霉素时，应充分权衡利弊，决定是否采用。

哺乳期患者用药期间应暂停哺乳。

6.乳糖酸红霉素粉针剂使用时必须首先以注射用水完全溶解，加入生理盐水或5%葡萄糖溶液中，药物浓度不宜超过0.1%～0.5%，缓慢静脉滴注。

大环内酯类的临床应用大环内酯类抗生素在临床上可用于治疗：1.军团菌病：大环内酯类治疗嗜肺军团菌﹑麦克达德军团菌或其他军团菌引起的肺炎及社区获得性肺炎。

2.链球菌感染：本类抗生素可用于治疗化脓性链球菌﹑溶血性链球菌﹑肺炎链球菌等引起的咽炎﹑猩红热﹑丹毒﹑急性扁桃体炎﹑蜂窝组织炎。

3.衣原体﹑支原体感染：包括沙眼衣原体所致的结膜炎等眼部感染，肺炎支原体﹑衣原体所致的肺炎﹑急性支气管炎﹑慢性支气管急性发作等呼吸系统感染，衣原体和支原体所致的尿道炎﹑宫颈炎﹑盆腔炎等泌尿生殖系统感染。

红霉素可在妊娠期间作为一线药物治疗泌尿生殖系统衣原体感染，也被用于四环素禁忌症。