雄激素不敏感综合征的诊断现状和治疗

［基金项目］上海市科委基金（12411952408，134********）；上海市卫生局基金（2011028）（Foundation of Science and Technology Commission of Shanghai Municipality ，12411952408，134********；Foundation of Shanghai Municipal Health Bureau ，2011028）。

［作者简介］刘庆旭（1989—），男，硕士生；电子信箱：1147845790@qq．com 。

［通信作者］李嫔，电子信箱:lipin21@126．com 。

论著临床研究雄激素不敏感综合征患者的临床表现及基因突变分析刘庆旭，李嫔上海交通大学附属儿童医院上海市儿童医院内分泌科，上海200062［摘要］目的探究13例雄激素不敏感综合征患者的临床表现及雄激素受体（AＲ）基因变异情况。

方法收集2012—2014年就诊于上海市儿童医院内分泌科的13例雄激素不敏感综合征患者的临床资料；同时采集外周血，提取DNA ，对AＲ基因进行测序。

结果发现6种AＲ基因错义突变，分别是c．528C ＞A （p．S176Ｒ）、c．170T ＞A （p．L57Q ）、c．2567G ＞A （p．Ｒ856H ）、c．2107T ＞C （p．S703P ）、c．2740C ＞G （p．P914A ）和c．2351A ＞G （p．Q784Ｒ）；其中c．2107T ＞C （p．S703P ）、c．2740C ＞G （p．P914A ）和c．2351A ＞G （p．Q784Ｒ）为新突变。

结论6种错义突变均可能致病，3种新的突变可能导致完全性雄激素不敏感综合征。

［关键词］雄激素不敏感综合征；雄激素受体；突变；疾病［DOI ］11．3969/j．issn．1674-8115．2015．07．011［中图分类号］Ｒ725．8［文献标志码］AAnalysis of clinical manifestations and gene mutations of patients withandrogen insensitivity syndromeLIU Qing-xu，LI PinDepartment of Endocrinology，Shanghai Children's Hospital，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200062，China［Abstract］Objective T o investigate the clinical manifestations and gene mutations of androgen receptor (AＲ)of 13patients with androgen insensitivity syndrome．Methods C linical data of 13patients with androgen insensitivity syndrome who were treated at the Department of Endocrinology in Shanghai C hildren's Hospital from 2012to 2014were collected．T he peripheral blood of patients was collected．DNA was extracted and AＲgene was sequenced．Ｒesults Six missense mutations of AＲgene were found，i．e．c．528C ＞A (p．S176Ｒ)，c．170T ＞A (p．L57Q )，c．2567G ＞A (p．Ｒ856H)，c．2107T ＞C (p．S703P)，c．2740C ＞G (p．P914A)，and c．2351A ＞G (p．Q784Ｒ)．Among them，c．2107T ＞C (p．S703P)，c．2740C ＞G (p．P914A)，and c．2351A ＞G (p．Q784Ｒ)were new mutations．Conclusion Six missense mutations may all cause diseases and 3new mutations may lead to complete androgen insensitivity syndrome．［Key words］androgen insensitivity syndrome;androgen receptor;mutation;disease男性性发育受到睾酮（T ）和双氢睾酮（DHT ）两种主要的雄激素调控，雄激素需要与雄激素受体（androgen receptor ，AＲ）结合发挥作用。

【疾病名】小儿雄激素不敏感综合征【英文名】pediatric androgen insensitivity syndrome【别名】pediatric androgen resistance syndrome；pediatric testicular feminization syndrome；小儿Reifenstein综合征；小儿睾丸女性化综合征；小儿抗雄激素综合征；小儿雄激素不敏感综合症；小儿雄激素抵抗综合征；小儿有睾女性化综合征【ICD号】E34.5【病因和发病机制研究的进展】1.病因研究进展 小儿雄激素不敏感综合征(Complete Androgen Insensitivity Syndrome，CAIS)也称睾丸女性化，为X连锁遗传性疾病，是一种罕见的两性畸形。

其病因源于靶器官雄激素受体(AR)的功能缺陷，AR基因定位于Xq11-12。

研究认为AR反应异常可能与点突变、微小缺失有关，而不是AR 基因大的结构改变。

至今已报道超过150种不同的AR改变，Jaaskelainen于2006年报道了CAIS患者雄激素受体5个新型突变位点。

2.发病机制研究进展【诊断研究进展】1.辅助诊断检查进展(1)实验室检查进展：(2)特殊检查进展：雄激素完全不敏感综合征(CAIS)是一种少见的疾病，然而外科医生们却常常发现患有此症的女性患儿有较高的腹股沟疝的并发率。

一些回顾性研究显示，在女性CAIS患儿中并发腹股沟疝的概率为0.8%～2.4%。

目前尚未建立一种针对这种情况的廉价而快捷的筛选方式。

由于CAIS患儿的阴道较短，如果已知阴道长度的正常值，通过测量阴道长度也许可以作为一种有效的筛选方法。

世界核心医学期刊文摘·儿科学(2005/06)“雄激素完全不敏感综合征女性患儿伴腹股沟疝的发生率及阴道长度测量对这种疾病的筛选价值”一文，作者对270例腹股沟疝的女性患儿进行阴道长度的测量，试图确定正常阴道的长度标准，并评估测量阴道长度对CAIS女性患儿并发腹股沟疝的预测价值。

小儿雄激素不敏感综合征有哪些症状？*导读：本文向您详细介绍小儿雄激素不敏感综合征症状，尤其是小儿雄激素不敏感综合征的早期症状，小儿雄激素不敏感综合征有什么表现？得了小儿雄激素不敏感综合征会怎样？以及小儿雄激素不敏感综合征有哪些并发病症，小儿雄激素不敏感综合征还会引起哪些疾病等方面内容。

……*小儿雄激素不敏感综合征常见症状：阴唇融合、继发性闭经*一、症状根据雄激素受体的完全或不完全异常，可再分为完全型(complete AIS，CAIS)和不完全型或部分型(incomplete或partial，IAIS或PAIS)两大类。

临床表现多种多样，可介于表型女性与几乎正常的男性之间。

表型为正常女性的CAIS常因原发性闭经就诊而发现，少数则因疝手术在疝囊或腹股沟管中意外发现睾丸而得以诊断。

在完全型AIS患者中，表现为原发闭经，女性体态，青春期有乳房发育但乳头发育不成熟，无阴腋毛或稀少，女性外阴，阴道呈盲端，无宫颈和子宫，多以原发闭经就诊。

性腺可位于大阴唇、腹股沟或腹腔内。

在IAIS患者中，临床表现差异很大，可伴有尿道下裂、小阴茎、小睾丸，男性第二性征发育不完善。

有病例报道：患者染色体核型46XY，生殖腺为睾丸，男性的第二性征发育不完善，外阴似女性，阴毛呈倒三角形，阴囊缺如，阴茎短小，无阴道，尿道下裂呈会阴型，无子宫及附件，雄激素接近正常成年男性水平，符合IAIS的诊断。

*二、诊断标准1、根据上述临床表现。

2、染色体检查，核型均为正常男性46，XY。

3、体内LH和E2升高，但无明显T和FSH水平的变化。

4、确诊须依靠雄激素测定和细胞中雄激素受体的测定。

*以上是对于小儿雄激素不敏感综合征的症状方面内容的相关叙述，下面再看下小儿雄激素不敏感综合征并发症，小儿雄激素不敏感综合征还会引起哪些疾病呢？*小儿雄激素不敏感综合征常见并发症：闭经*一、并发病症睾丸位置不定，可在腹腔内或在腹股沟，25岁后睾丸恶变机会多。

异位睾丸：睾丸从腹股沟管下降时，可能并未降入阴囊内的正常位置，而引引起异位睾丸。

最新：雄激素不敏感综合征遗传咨询和产前诊断的研究一、AIS的AR基因突变临床就诊的性发育异常疾病（disorders of sex development，DSD）中，AIS患者相对较多，其原因包括：（1）雄激素尽管对生殖器官的发育是必须的，但其作用障碍却不是致命的，并不影响个体的存活。

（2）由于雄激素是正常男性表型发育所必须的，其缺陷所导致的性发育异常或生育力异常容易被发现，即使是轻微的缺陷也会使患者主动就医。

（3）由于AIS 是一种X连锁隐性遗传病，杂合子并无临床表现，突变可通过无症状的杂合子女性代代相传，而在半合子的男性会有临床症状；比常染色体隐性突变容易发现（后者一般在纯合状态时，才容易出现症状）。

明确基因改变，可以为下一步的产前诊断提供条件。

AR基因是一单拷贝X染色体基因。

在46，XY个体中，由于无等位染色体，AR基因的微小突变即可表现出明显的异常。

在基因水平，已发现的AR基因突变多种多样［5‐8］，主要包括：1.基因缺失型：仅占AIS的5％~10％。

包括AR基因整个基因或部分基因的丢失或3的非整倍数碱基的缺失。

2.基因点突变型：最为常见。

可导致：（1）形成提前终止密码，导致AR合成不完整，这些截短的受体在与激素的结合和基因转录的激活方面是无活性的。

例1家系中，先证者AR基因第175位的胞嘧啶（C）突变为胸腺嘧啶（T），导致了基因编码谷氨酰胺的密码转换为终止密码，AR肽链的提前终止导致雄激素与受体的结合活性完全缺失，雄激素完全不能起作用，与先证者CAIS的表型相符合。

例1家系的先证者同时合并艾森曼格综合征，目前为止尚无文献报道其与AR基因有关。

（2）正常剪切位点（外显子与内含子交界处）发生突变，将引起mRNA的拼接异常。

（3）编码氨基酸的点突变引起氨基酸的替换；最为常见，约85％发生在甾体结合结构域。

3.基因插入型：3的非整倍数碱基的插入，将干扰mRNA的翻译框架，形成移码突变。

4.AR基因外显子1中CAG重复序列长度延长或缩短，并且当某突变合并谷氨酰胺串长度异常时，出现的AR异常比单独突变时更严重。

雄激素不敏感综合征定义：由于雄激素靶器官上的雄激素受体（Androgen Receptor，AR）出现障碍而导致对雄激素不反应或反应不足而导致多种临床表现，称为雄激素不敏感综合征(Androgen Insensitivity Syndrome，雄激素不敏感综合征)，以往曾被称为“睾丸女性化（Testicular feminization）”，现已不用此名称。

分类：以往根据临床表现，将雄激素不敏感综合征详细地分为五类，即：1. 完全型睾丸女性化2. 不完全型睾丸女性化3. Reifenstein综合征（会阴阴囊型尿道下裂）4. 男性不育综合征5. 男性化不足综合征但仅前三类有明显的性发育异常，故目前临床上根据患者有无男性化表现，将雄激素不敏感综合征患者分为两大类，即：1. 无男性化表现的完全型雄激素不敏感综合征(Complete AIS，CAIS)：即完全型睾丸女性化。

2. 有男性化表现的不完全型或部分型雄激素不敏感综合征(Incomplete或Partial AIS，IAIS或P AIS)：即不完全型睾丸女性化和Reifenstein综合征。

发生率：雄激素不敏感综合征占原发闭经的6－10%，发病率为出生男孩的1/20,000-64,000。

在儿科有腹股沟疝而手术的“女孩”中，雄激素不敏感综合征的发生率为1.2%。

病因：受累的雄激素不敏感综合征个体遗传上为男性，因为其核型为46,XY，有睾丸。

患者的血浆睾酮、双氢睾酮与雌激素水平均在男性正常范围。

用hCG刺激后，雄激素与雌激素水平上升，说明性激素均来自睾丸且反应正常。

其病因是雄激素靶器官上的雄激素受体出现障碍而导致雄激素的正常效应全部或部分丧失。

雄激素必须通过雄激素受体才能起作用。

雄激素受体是一种配基（雄激素）依赖性转录因子，与糖皮质激素、盐皮质激素、孕激素、雌激素、维生素D3和甲状腺素等受体同属一类，有类似的结构。

雄激素受体是一种对雄激素有高亲和力的结合蛋白，通过诱导靶基因的转录，而介导睾酮和双氢睾酮的生理效应。

女性雄激素检测指标、方法与现状雄激素对于维持女性正常生理功能有着关键作用，女性高雄激素血症则可能导致多毛、肥胖、座疮、月经紊乱等一系列临床症状。

但是，目前雄激素的测定项目与测定方法仍未取得一致共识，且高雄激素血症的诊断标准尚存巨大争议。

目前世界范围内，应用于临床检测雄激素的方法主要为免疫测定法，包括酶联免疫吸附测定法（ELISA）、直接放射免疫法（radioimmunoassay，RIA）和化学发光法（chemiluminesce immunoassay）。

但是，由于女性血清雄激素含量低，这些方法用于雄激素检测的敏感度低、准确性差；液气相层析串联质谱分析法（liquid chromatography-tandem mass spectrometry method，LC/MS-MS）（gas chromatography-tandem mass spectrometry method，GC/MS-MS）是國际认定检测甾体类激素的金标准，但是该方法目前难以应用于临床。

因此，目前可能有大部分高雄激素血症的女性患者存在漏诊。

标签：高雄激素血症；睾酮；免疫测定法；高效液相色谱雄激素对于维持女性正常生理功能有着关键作用，雄激素代谢异常可发生在女性青春期、生育期、绝经期等各个阶段。

女性高雄激素血症则可能导致多毛、肥胖、脱发、座疮、月经紊乱、性欲亢进、阴蒂肥大等临床症状，甚至引起女性男性化[1]。

另外，雄激素在女性糖尿病、高血压、高脂血症等代谢性疾病以及心血管疾病的作用受到越来越多的关注。

1 雄激素的检测指标女性体内的雄激素主要有睾酮（T）、雄烯二酮（A4）、脱氢表雄酮（DHEA）、硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）以及双氢睾酮（DHT）等。

睾酮是血液中的主要雄激素，其在血液循环里存在3种形式：健康妇女血液中，60%～65%与β-球蛋白，即类固醇性激素结合球蛋白（SHBG）结合；35%～40%与白蛋白疏松结合，仅有1%～3%睾酮以游离型（具有生物活性）存在。

完全型雄激素不敏感综合征1例并文献复习发布时间：2021-05-14T10:19:45.803Z 来源：《中国医学人文》2021年9期作者：熊蕊，耿伟，王斐，王爱敏，通讯作者：王烈宏[导读] 雄激素不敏感综合征（AIS）是46,XY性发育障碍（DSD）中最常见的类型熊蕊，耿伟，王斐，王爱敏，通讯作者：王烈宏青海红十字医院妇产科，青海西宁810000摘要：雄激素不敏感综合征（AIS）是46,XY性发育障碍（DSD）中最常见的类型，发病率为1/10万~ 1/9万。

根据雄激素受体（AR）的量，AIS主要分为三类：完全型、部分型和轻度型。

完全型雄激素不敏感综合征是（CAIS）最严重的一种类型，核型为46，XY，却表现出完全的女性外生殖器表型及女性第二性征。

病例报告是一位16岁的撒拉族CAIS患者，因性交不适就诊。

我们对该患者进行临床评估，发现其无子宫、无阴道，FSH 、LH、血清HCG升高。

染色体核型为46，XY；无基因突变。

盆腔核磁提示疑似性腺组织。

予以外阴成形及性腺切除术，术后病理检查未见性腺。

结论对于月经来潮年龄晚的少数民族女性要考虑到CAIS可能；对于没有基因突变的患者也不能排除CAIS；对于少数民族CAIS患者应特别注重心理支持的治疗；对于术后病检结果未发现性腺组织且HCG高的患者应严密随访。

关键词：完全性雄激素不敏感综合征；性发育异常；少数民族性发育障碍(disorder of sexual development，DSD) 是一种先天性疾病，指染色体、性腺或性别解剖结构发育异常[1]。

可根据染色体核型分为46，XY性发育异常、46，XX性发育异常和性染色体异常。

而雄激素不敏感综合征(androgen insensitivity syndrome，AIS)是46，XY DSD中最常见的类型。

由于雄激素作用障碍，AIS表现出三种临床表型：完全型雄激素不敏感综合征(CAIS)表现为典型的女性外生殖器表现，轻度型雄激素不敏感综合征(MAIS)外生殖表型趋于男性化，部分型雄激素不敏感综合征(PAIS)外生殖表型介于CAIS和MAIS之间，[2]。

2024儿童雄激素不敏感综合征诊断和治疗专家共识（全文）摘要雄激素不敏感综合征（AIS）是46，XY性发育异常疾病常见病因之一，根据雄激素受体功能的缺陷程度可分为完全型、部分型及轻微型。

儿童AIS 的内分泌学特征为持续性雄激素抵抗，其临床管理的核心在于性别认同，改善青春期性发育特征。

现以国内外研究为基础，结合国内专家的临床诊疗经验，在AIS的遗传学分子机制、临床表现、诊断及鉴别诊断、抚养性别评估、肿瘤风险、内分泌激素及外科手术治疗时机、长期预后等方面形成系统、全面的诊断和治疗专家共识，为儿科医师提供规范的临床诊治指导。

雄激素不敏感综合征（androgen insensitivity syndrome，AIS）是由于雄激素受体（androgen receptor，AR）基因变异导致雄激素受体功能缺陷，虽然雄激素合成正常，但靶器官对雄激素作用无应答（抵抗）或应答不足，从而出现不同程度男性化不全。

该病为一种X连锁隐性遗传病，属于46，XY 性腺发育异常疾病（disorders of sex development，DSD）常见的类型之一［1］。

AIS临床表型依赖于雄激素受体功能缺陷程度，分为3种类型：完全型AIS（complete AIS，CAIS）、部分型AIS（partial AIS，PAIS）和轻微型AIS（mild AIS，MAIS）。

国外报道CAIS发病率为1/99 000~1/20 400［2］，PAIS发病率为1/130 000［3, 4］。

国内报道AIS发病率仅次于5α还原酶缺乏症［5］。

AIS在抚养性别的共同决策、性腺处理及切除时机的选择、肿瘤风险的监测以及性激素的合理替代等方面尚缺乏共识，需要发挥多学科合作，是儿童内分泌科医生面临的重大挑战。

现为提高AIS诊疗水平，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组、中华儿科杂志编辑委员会、国家儿童健康与疾病临床医学研究中心组织相关专家，经过多次研讨会，历时1年余，制订儿童AIS诊断和治疗专家共识（以下简称本共识）。

㊃论著㊃通信作者:甘精华,E m a i l :674279964@q q.c o m 雄激素受体不敏感综合征合并绒癌及人绒毛膜促性腺激素相关甲亢1例并文献复习谢新荣,甘精华,覃 睿,钟慕贤(广西壮族自治区民族医院内分泌代谢科,广西南宁530001) 摘 要:目的 分析雄激素不敏感综合征(A I S)的诊断及治疗特点㊂方法 回顾性分析广西壮族自治区民族医院2020年收治的1例A I S 合并绒癌及人绒毛膜促性腺激素(H C G )相关甲亢患者的临床资料,对疾病的病因诊断及治疗进行总结㊂结果 该患者外观均呈女性型,染色体核型为46,X Y ,患者睾酮水平高于正常男性,并合并有绒毛膜细胞癌及H C G 相关甲亢,予手术切除性腺及肿瘤㊂结论 对原发性闭经社会性别为女性,血睾酮增高的患者,尽早期做染色体检查,一旦发现染色体异常行相关的基因检测,做到早诊断㊁早治疗,避免性腺肿瘤的发生㊂关键词:性腺发育不全,46X Y ;完全型雄激素不敏感;H C G 相关甲亢中图分类号:R 588 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2023)07-0628-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2023.07.008A n d r o g e n i n s e n s i t i v i t y s yn d r o m e c o m b i n e dw i t h c h o r i o c a r c i n o m a a n dh u m a n c h o r i o n i c g o n a d o t r o p i n -i n d u c e dh y p e r t h yr o i d i s m :Ac a s e a n d l i t e r a t u r e r e v i e w X i eX i n r o n g ,G a n J i n g h u a ,Q i nR u i ,Z h o n g M u x i a n D e p a r t m e n t o f E n d o c r i n o l o g y a n d M e t a b o l i s m ,M i n z u H o s p i t a l o f G u a n g x iZ h u a n gA u t o n o m o u sR e g i o n ,N a n n i n g 530001,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :G a nJ i n g h u a ,E m a i l :674279964@q q .c o m A B S T R A C T :O b je c t i v e T o a n a l y z et h e d i a g n o s t i c a n d t h e r a p e u t i c c h a r a c t e r i s t i c s o fa n d r o g e ni n s e n s i t i v i t y s y n d r o m e (A I S ).M e t h o d s C l i n i c a l d a t aof a p a t i e n t t r e a t e d i nt h e M i n z u H o s p i t a l o fG u a ng x i Zh u a n g Au t o n o m o u s R e g i o n i n2020,w h ow a s d i a g n o s e d a sA I S c o m b i n e dw i t h c h o r i o c a r c i n o m a a n dh u m a n c h o r i o n i c g o n a d o t r o pi n (H C G )-i n d u c e dh y p e r t h y r o i d i s m w e r er e t r o s p e c t i v e l y a n a l y z e d .T h ed i a g n o s t i ca n dt h e r a pe u t i c p r o c e s s w e r es u mm a r i z e d .R e s u l t s T h e p a t i e n tw a sc h a r a c t e r i z e db y af e m a l e p h e n o t y p ea n d46,X Y k a r y o t y p e ,w h oh a dh igh e r t e s t o s t e r o n e l e v e l s t h a nn o r m a lm e n .T h e p a ti e n tw a sc o m b i n e d w i t hc h o r i o c a r c i n o m aa n d H C G -i n d u c e dh y p e r t h y r o i d i s m ,a n d m a n a g e db y t h es u r g i c a l r e s e c t i o no ft h e g o n a da n d p r i m a r y t u m o r .C o n c l u s i o n C h r o m o s o m a la n a l ys i ss h o u l db e p r o v i d e d t o f e m a l e g e n d e r p a t i e n t sw i t h p r i m a r y a m e n o r r h e a a n dh i g h t e s t o s t e r o n e l e v e l s .G e n e t i c t e s t i n g i sn e c e s s a r yo n c e d i s e a s e -a s s o c i a t e d g e n e s a r e d e t e c t a b l e ,t h u s p r o v i d i n g e a r l y d i a g n o s i s a n de a r l y t r e a t m e n t ,a n d p r e v e n t i n gg o n a d t u m o u r s .K E Y W O R D S :g o n a d a l d y s g e n e s i s ,46,x y ;c o m p l e t e a n d r o g e n i n s e n s i t i v i t y ;H C G -a s s o c i a t e d -h y p e r t h y r o i d i s m 雄激素不敏感综合征(a n d r o g e ni n s e n s i t i v i t y s yn d r o m e ,A I S )是由雄激素作用引起的性发育异常性疾病,可分为完全型A I S 和不完全型A I S [1],主要是由于雄激素受体(a n d r o g e nr e c e p t o r ,A R )基因的突变导致其对雄激素产生抵抗和不应答,属于X 连锁遗传病㊂该病患者性腺恶变的风险比较高,现分析我院内分泌科及妇科联合收治的1例患者的诊治经过,以提高临床医师对该病的认识㊂1 临床资料患者许某,社会性别:女性,37岁,因腹胀2周,发热3d 于2020年7月20日入住妇科㊂患者自诉2020年7月初无明显诱因自觉腹胀,进食后腹胀明显,自觉发热,自测体温波动于36.7~36.9ħ,无腹痛㊁腹泻㊁便秘,无恶心㊁呕吐,7月17日开始发热,测体温37.5ħ,伴头晕㊁乏力㊁多汗㊁心悸,偶有干咳,无畏寒㊁气促㊁胸闷等不适,至当地医院就诊,测体温38.0ħ,考虑 上呼吸道感染㊁胃炎 ,予 左氧氟沙星㊁布洛芬 治疗,发热无好转,查腹部彩色超声未见明显异常,妇科超声提示子宫及双侧卵巢显示不清,盆腔低回声肿块,大小约9.8c mˑ8.3c mˑ7.1c m ,门诊以 盆腔包块待查:卵巢囊肿? 收入妇科㊂既往无特殊㊂原发性闭经,未婚未育,但是有性生活史㊂患者外祖父50多岁死于肝脏疾病,外祖母83岁病故,母亲死于 意外事故 ,母亲有2个弟弟及1个妹妹,母亲的弟弟和妹妹的后代无异常㊂父亲无兄弟㊃826㊃‘临床荟萃“ 2023年7月20日第38卷第7期 C l i n i c a l F o c u s ,J u l y 20,2023,V o l 38,N o .7姐妹,父亲有主动脉瘤病史,50多岁死于 心肌梗死 ,患者有1妹妹,未婚,13岁来月经初潮,每个月有正常月经周期,体健㊂查体:体温36.4ħ,脉搏100次/m i n,R20次/m i n,血压99/70mmH g (1mmH g=0.133k P a)身高155c m,体重48k g,体质量指数(B M I)19.98k g/m2㊂营养良好,无胡须,正常面容,无甲亢眼征,颈部未见喉结,甲状腺未触及肿大,胸部乳房发育正常,双侧乳房t a n n e r分期Ⅴ期,未触及包块;肺部无异常体征,心率100次/分,心律整齐;肝脾未触及㊂双手平举细颤㊂妇科检查:阴毛少,分期Ⅱ期,外阴发育正常,阴道通畅,内见少许白色分泌物,阴道为盲端,未见宫颈,盆腔可及一肿物,上界达耻骨联合上3横指,质中,形态不规则,轻压痛,双附件区未及肿物㊁无压痛,肛门指套无血染㊂辅助检查:血常规:白细胞17.13ˑ109/L㊂心肌酶:乳酸脱氢酶599U/L㊁α羟丁酸脱氢酶529U/L㊂肿瘤标志物:甲胎蛋白486.66μg/L(正常参考值0~ 7μg/L),血人绒毛膜促性腺激素(β-H C G) 1257030.00I U/L(正常参考值0~7I U/L)㊂性激素六项:垂体泌乳素(P R L)48.05μg/L(正常参考值4.79~23.3μg/L)㊁雌二醇(E2)3000.00n g/L(正常参考值11.3~43.2n g/L)㊁促黄体生成素(L H)2.40 I U/L(正常参考值1.7~8.6I U/L)㊁促卵泡激素(F S H)0.10I U/L(正常参考值1.5~12.4I U/L)㊁孕酮(P)4.84μg/L(正常参考值0.05~0.149μg/L)㊁睾酮(T)14.17μg/L(正常参考值0.084~0.481μg/L)㊂甲功5项:促甲状腺激素(T S H)0.01m I U/L(正常参考值0.27~4.2m I U/L)㊁游离三碘甲状腺原氨酸(F T3) 12.75p m o l/L(正常参考值3.1~6.8p m o l/L)㊁游离甲状腺素(F T4)60.38p m o l/L(正常参考值12~22 p m o l/L),甲状腺过氧化物酶抗体(T P O A B)0.72 I U/m l(正常参考值0~30I U/m l),促甲状腺素受体抗体(T R A b)0.25I U/L(正常参考值0~1.75 I U/L)㊂肝功能㊁生化未见明显异常㊂阴道分泌物:清洁度Ⅱʎ㊁白细胞0~3个/H P㊁念珠菌-㊂人乳头瘤D N A基因21个型:均为阴性㊂阴道镜:生殖器发育异常(始基子宫?)㊂心电图:正常范围㊂妇科彩色超声:盆腔内可探及一范围约9.3c mˑ9.1c mˑ5.9c m团块,边界较清,内部不均,彩色多普勒血流显像(C D F I)内可见少量血流㊂子宫受压显示欠清,未见明显异常回声㊂提示:盆腔实性占位,甲状腺彩色超声㊁腹部彩色超声㊁泌尿系彩色超声未见明显异常㊂胸部㊁上下腹㊁盆腔C T平扫+增强:①盆腔占位性病变;②考虑子宫先天性发育不良(始基子宫?);③肝脏增大;④胸部C T平扫㊁增强扫描未见明显异常征象;入院后行始基子宫切除术+双侧性腺切除术+盆腔内肿物切除术及淋巴结清扫术㊂术中快速病理提示:(盆腔肿物)恶性肿瘤,考虑为滋养叶细胞肿瘤来源㊂术后病理检查结果:①送检盆腔肿物大小14c mˑ9c mˑ8c m,包膜完整,切面灰暗,大量出血坏死,部分区域灰白质脆㊂镜检为恶性肿瘤,考虑为绒毛膜癌㊂C K(+)㊁H C G(+)㊁P57(细胞滋养叶细胞+)㊁P L A P(-)㊁C D34(-)㊁C D117(-)㊁K I-67 (80%+)㊁E MA(灶+)㊂见图1㊂②双侧性腺及始基子宫:条状组织,一端结节样,切面实性,灰暗,质软,有较硬的白色被膜,与结节相连的白色结缔组织切面实性,未见管腔结构㊂镜下结节由多个生精小管小叶构成,管内见仅支持细胞,无各级生精细胞,小叶间见L e y d i g细胞灶性增生,符合睾丸组织㊂未见肿瘤细胞㊂未见子宫㊂见图2㊂外周血染色体检查:46X Y,见图3㊂图1盆腔肿物病理F i g.1 P a t h o l o g y o f p e l v i c t u m or图2性腺病理结果F i g.2 P a t h o l o g i c f i n d i n g s o f g o n ad图3外周血染色体结果F i g.3 R e s u l t s o f p e r i p h e r a l b l o o d c h r o m o s o m e㊃926㊃‘临床荟萃“2023年7月20日第38卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y20,2023,V o l38,N o.7外周血基因检查:A R基因突变(A R基因有1个半合子突变);外周血样本中检测到S R Y基因㊂见表1㊂诊断:①男性假两性畸形,完全型雄激素不敏感综合征(C A I S);②原发性绒癌;③H C G相关甲亢㊂患者经手术切除性腺及盆腔肿物㊁术后化疗及对症治疗H C G相关甲亢后病情恢复出院,出院回访检查结果见表2~3㊂表1 A R基因检测的检查结果T a b.1 R e s u l t s o fA R g e n e d e t e c t i o n项目检查结果染色体位置c h r X:66941680转录本外显子NM_000044;e x o n6核苷酸氨基酸c:2324G>A(p.R775H)纯合/杂合h e m i致病性分析P a t h o g e n i c遗传方式H L R疾病/表型①连锁尿道下裂1型;②部分雄激素不敏感综合征;③雄激素不敏感综合征;④肯尼迪病表2患者治疗前后的性激素检查结果T a b.2 T h e e x a m i n a t i o n r e s u l t s o f s e xh o r m o n e i n p a t i e n t s b e f o r e a n d a f t e r t r e a t m e n t时间L H(正常值0.084~0.481I U/L)F S H(正常值1.5~12.4I U/L)T(正常值1.7~8.6μg/L)P R L(正常值4.79~23.3μg/L)E2(11.3~43.2n g/L)β-H C G(0~7I U/L)P(0.05~0.149μg/L)2020-7-27(治疗前)2.40.114.1748.05300012570304.84 2020-8-19(手术后半个月)1.6711.570.3940.818.632310.22 2020-11-683.3894.60.2723.72522.360.08 2021-5-645.382.290.3924.4116.791.570.19表3患者治疗前后甲状腺功能检查结果T a b.3 R e s u l t s o f t h y r o i d f u n c t i o n t e s t i n p a t i e n t s b e f o r e a n d a f t e r t r e a t m e n t时间T S H(正常值0.27~4.2m I U/L)F T3(正常值3.1~6.8p m o l/L)F T4(正常值12~22p m o l/L)T P O A B(正常值0~30I U/m l)T R A B(正常值0~1.75I U/L)2020-7-27(治疗前)0.0112.7560.380.720.25 2020-8-19(手术后半个月)0.013.8321.672020-9-30.563.160.27522.362讨论A I S在人群中发病率很低,其患病率为2/100000~5/100000[2],属于罕见病,A I S分为3类[3]:C A I S㊁部分型雄激素不敏感综合征(P A I S)㊁轻型雄激素不敏感综合征(MA I S)㊂A I S的诊断标准为:①染色体核型46X Y;②性腺为睾丸,可位于睾丸下降过程中的任何位置;③外生殖器为女性型,盲袋阴道,青春期无阴毛生长;④原发性闭经;⑤青春期有良好的乳房发育;⑥血浆L H和睾酮水平增高;⑦A R基因分析可发现有突变[4]㊂A I S的临床表现:不同类型的临床表现差异比较大㊂A I S的3种类型中,C A I S是男性假两性畸形中最常见的一种类型,在男婴中的发病率为1/ 64000~1/20000[5]㊂C A I S为X连锁隐性遗传性疾病,由于胚胎时期雄激素作用的完全缺失,患者出生时有男性性腺,但是外生殖器表现为女性,大部分患者都被当做女性抚养㊂C A I S由于对雄激素作用的完全抵抗所致,决定了具有46,X Y核型和功能性睾丸的人的女性表型㊂C A I S是由雄激素受体基因(A R)失活突变引起[6];由于雄激素受体对循环中的雄激素绝对不敏感,虽然睾丸分泌雄激素功能正常但却表现为女性性别特征㊂在高促性腺激素作用下C A I S患者血清睾酮水平高于雄激素受体正常的男性,同时在芳香化酶作用下血清雌二醇水平远远高于青春期后的男性,虽然低于正常女性,但仍足以诱导女性第二性征和维持女性的体形特征[7]㊂患者乳房虽然可以正常发育,但阴毛和腋毛稀少或没有,无月经来潮,阴道近端为盲端,长短不一㊂大部分患者因原发性闭经到医院就诊㊂P A I S的表型差异非常大,可能表现为隐睾㊁小阴茎㊁单纯尿道下裂㊁小阴唇融合等,P A I S主要取决于外生殖器对于雄激素的反应程度,所以P A I S患者性别养成存在差异,可能为男性也可能是女性㊂部分患者在青春期可以合并乳房女性化㊂MA I S患者大多数在出生时具有正常的男性表型,外生殖器发育正常,可以出现体毛稀少㊁小阴茎㊁阳痿等一系列男性化不全表现,或者仅仅表现为男性不育㊂刘清旭等[8]报道了中国39例㊃036㊃‘临床荟萃“2023年7月20日第38卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y20,2023,V o l38,N o.7A I S的临床表现及临床特征,发现A R基因错义突变是A I S的主要原因,主要发生在A R基因的外显子㊂本研究病例为37岁,社会性别为女性,无A I S家族史,从小一直被当做女孩抚养,到青春发育后一直无月经来潮,18岁时曾经到当地医院就诊未能明确月经不来潮的原因㊂本次是由于腹胀㊁发热来诊,表现为女性外貌,乳房发育正常,外阴发育正常,阴道通畅,阴道为盲端,未见宫颈㊂甲胎蛋白486.66μg/L,血β-H C G1257030.00I U/L;血睾酮14.17μg/L,盆腔增强C T为盆腔占位性病变㊂经手术切除占位病灶后病理提示为:条状组织为睾丸组织,占位病灶为绒毛膜癌㊂外周血染色体为46X Y,外周血样本中检测到S R Y基因,外周血基因检查:A R基因突变(A R 基因有1个半合子突变);结合临床表现㊁病理报告结果及外周血基因检查;最终确诊为C A I S合并绒毛膜癌;该患者尚存在甲状腺功能异常,T S H0.01 m I U/L㊁F T312.75p m o l/L㊁F T460.38p m o l/L,表现为T S H降低,F T3㊁F T4增高,但是甲状腺彩色超声是正常的,患者T P O A B及T R A B均正常,不支持桥本甲状腺炎及G r a v e s病合并甲亢的诊断;考虑为H C G相关性甲亢;临床上容易误诊为弥漫性甲状腺肿合并甲亢㊂国外有报道以严重甲状腺毒症作为胃绒毛膜癌的首发临床表现[9],因此对于有甲状腺毒症临床表现,而甲状腺无肿大,甲状腺相关抗体正常的患者,除考虑甲状腺炎症等引起的甲状腺毒症外,尚需排除H C G相关的肿瘤;由于H C G与T S H在结构具有同源性,具有轻微的T S H样作用[10],可以促进合成甲状腺素和促进甲状腺生长,使血清中甲状腺激素水平升高,引起该患者发生多汗㊁心悸㊁手抖等高代谢症状㊂经过普萘洛尔对症治疗后症状好转,无需使用抗甲亢药物治疗;H C G降低后甲状腺功能会恢复㊂C A I S的诊断主要是根据临床查体及染色体检查,A R基因的检测和分析是确诊C A I S的主要方法;该患者染色体为46X Y,并存在S R Y基因,基因检查发现A R基因突变(A R基因有1个半合子突变)㊂A R基因位于X q11-12,包含8个外显子,共编码919个氨基酸,至今已发现超过1000个A R基因突变位点与A I S发病有关[11]㊂S R Y基因为睾丸发育的决定因子,该患者的性腺病理证实是睾丸组织,分泌雄激素的细胞主要是睾丸间质细胞,雄激素合成正常,但是由于A R基因突变导致雄激素未能发挥其正常作用导致A I S的发生㊂C A I S诊断主要与46X Y单纯性腺发育不全㊁17α-羟化酶缺乏及T u r n e r综合征鉴别,46X Y单纯性腺发育不全主要表现为外生殖器为女性,有正常阴道,有子宫和输卵管,无附睾和输精管,青春期无乳房发育㊂17α-羟化酶缺乏患者睾酮水平低下, 17-羟孕酮水平升高,无乳房发育,无子宫,常伴有高血压和低血钾㊂T u r n e r综合征患者女性表型,性幼稚,身材矮小,有女性外阴㊁条索状性腺,子宫和输卵管发育不全,但患者同时伴有蹼颈,肘外翻㊁等其他部位的异常表现,染色体检查为45X O㊂C A I S的治疗:C A I S患者的睾丸有发生肿瘤的风险,C A I S发生性腺肿瘤的风险可能随着年龄的增长而增加;据报道,在成年期保留性腺的患者中,性腺肿瘤的发病率为0.8%~22%[12];因此,建议预防性切除隐睾[13],隐睾切除时机很关键,目前推荐青春发育后一旦身高和乳房发育成熟即可行隐睾切除[14],如果青春期前发现睾丸恶变倾向需及时切除睾丸㊂本例患者由于不及时诊断,错过了手术切除睾丸的时机,到睾丸恶变合并滋养细胞恶性肿瘤后方才确诊㊂C A I S患者睾丸切除后需长期补充雌激素以维持女性第二性征[15],并补钙和维生素D防治骨质疏松症的发生;C A I S患者无子宫,但该患者阴道通畅,虽然可以过女性正常的性生活,但无生育功能;由于该患者存在生理的缺陷,可能存在悲观㊁抑郁㊁焦虑等情绪,因此必要时需提供适当的心理咨询㊂该患者术后半年随访甲状腺功能㊁H C G及T㊁F S H㊁L H等各项指标均正常,能正常生活㊂从患者的诊治经过中,我们体会到对于原发性闭经的社会性别为女性患者,必须做相关的检查并结合其性激素检查的结果,早期做染色体检查,一旦发现染色体异常行相关的基因检测,做到早诊断㊁早治疗,避免性腺肿瘤的发生㊂参考文献:[1] B a t i s t a R L,C o s t a E M F,R o d r i g u e s A S,e ta l.A 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o.7儿科内分泌诊断与共识[J].中华儿科杂志,2019,57(6):410-418[8] L i u Q,Y i n X,L i P.C l i n i c a l,h o r m o n a l a n d g e n e t i cc h a r a c t e r i s t i c s o f a nd r o ge n i n s e n s i t i v i t y s y n d r o m e i n39C h i n e s e p a t i e n t s[J].R e p r o dB i o lE n d o c r i n o l,2020,18(1):34.[9] Ñi g u e z-A r i z aNM,C u e n c aD,F r a n c o-G r a n i l l o J,e t a l.S e v e r et h y r o t o x i c o s i s a s i n i t i a l p r e s e n t a t i o n o f g a s t r i cc h o r i o c a r c i n o m a:Ac a s e r e p o r t[J].J M e dC a s eR e p,2022,16(1):159.[10]廖二元.H C G相关性甲亢.见:廖二元,英朝晖.内分泌学[M].2版.北京:人民卫生出版社,2010:601. 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小儿雄激素不敏感综合征应该做哪些检查*导读：本文向您详细介小儿雄激素不敏感综合征应该做哪些检查，常用的小儿雄激素不敏感综合征检查项目有哪些。

以及小儿雄激素不敏感综合征如何诊断鉴别，小儿雄激素不敏感综合征易混淆疾病等方面内容。

*小儿雄激素不敏感综合征常见检查：常见检查：染色体核型分析、性激素六项检查、睾酮、雌二醇（E2)、眼底检查、盆腔和阴道B超*一、实验室检查AIS核型为46，XY。

性激素六项检查中，AIS患者血浆中睾酮、雌二醇、促卵泡刺激素(hFSH)浓度均在正常或正常高限值，而促黄体生成素(hLH)可升高。

睾酮：又称睾丸素、睾丸酮或睾甾酮，是一种类固醇荷尔蒙，由男性的睾丸或女性的卵巢分泌，肾上腺亦分泌少量睾酮。

它是主要的男性性激素及同化激素。

血浆中睾酮正常值为：成人男性14～25.4nmol/L，成人女性1.3～2.8nmol/L，儿童男性8.8nmol/L，儿童女性0.7nmol/L，妊娠期2.7～5.3nmol/L。

雌二醇：雌二醇(E2)主要由卵巢滤泡、黄体及妊娠时胎盘生成。

检查血、尿中雌二醇对诊断性早熟、发育不良等内分泌及妇科疾病有一定价值。

血浆中雌二醇正常值为：男：110～264.2pmol/L，女：卵泡期132～220pmol/L，排卵期1431～2972pmol/L，黄体期403.7～1123pmol/L，绝经期40.3～55.1pmol/L(用放射免疫分析法(RIA法)检测)促卵泡刺激素(hFSH)：成男：1.27-12.96mIU/ml，女：卵泡期：3.85-8.78mIU/ml，排卵期：4.54-22.51mIU/ml，黄体期：1.79-5.12mIU/ml，绝经期：16.74-113.5mIU/ml。

促黄体生成素(hLH)：成男：1.24-8.62mIU/ml，女：卵泡期：2.12-10.89mIU/ml，排卵期：19.8-103.3mIU/ml，黄体期：1.20-12.86mIU/ml，绝经期：10.87-58.64mIU/ml。

1例完全型雄激素不敏感综合征嵌合体核型患者的诊治分析并
文献复习
梁海琪;洪宇;李纯科
【期刊名称】《妇儿健康导刊》
【年(卷),期】2022(1)7
【摘要】雄激素不敏感综合征(AIS)是一种由雄激素受体(AR)缺失或缺陷引起的X-连锁隐性遗传病,由于靶器官对雄激素不敏感,患者临床上常表现为性发育障碍,根据AR缺陷程度,临床上又可分为完全型(CAIS)、部分型(PAIS)和轻微型(MAIS)。

本文报道CAIS染色体嵌合型患者1例,并通过复习相关文献,进一步加深对该疾病的认识。

【总页数】3页(P192-194)
【作者】梁海琪;洪宇;李纯科
【作者单位】澳门镜湖医院妇产科
【正文语种】中文
【中图分类】R588.6
【相关文献】
1.完全型雄激素不敏感综合征4例诊治分析
2.1例复杂染色体易位伴男性不育患者的家系核型分析及文献复习
3.完全型雄激素不敏感综合征2例报道及文献复习
4.完全型雄激素不敏感综合征一家系基因诊断并文献复习
5.7例完全型雄激素不敏感综合征患者的临床及遗传学分析
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