下载文档原格式
慢性乙型病毒性肝炎与原发性肝癌的关系原发性肝癌为肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌肿,为我国常见的恶性肿瘤之一。
病因有黄曲霉菌,酒精性、病毒性肝炎等,其中最常见为病毒性肝炎,尤为乙型病毒(HBV)感染与肝癌的关系密切，HBV感染是原发性肝癌的首要病因。
国外资料表明,原发性肝癌的发生与HBV在染色体上的整合及整合后染色体的重排有关[1]。
HBV在染色体上的整合是随机的,整合于染色体上的HBV - DNA是不完整的,病毒基因组多有一定程度的缺失。
HBV - DNA 整合后引起肝癌的机制目前尚无定论。
HBV - DNA整合后通过激活癌基因或导致抑癌基因失活而引起细胞癌变,通过整合基因片段研究封闭HBV X或Pre - s基因对阻断HBV后肝癌发生尤为重要[4]。
病毒性肝炎是一种世界性的传染性疾病。
我国是乙型肝炎病毒(HBV)感染高发区．大约有60％左右的人群感染过HBV．其中10％的人群为HBV表面抗原(HBsAg)携带者(达1．2亿)，l 200万为慢性肝炎患者。
每年有80～100万人患急性肝炎；更为重要的是我国每年有30万人死于与乙肝有关的肝癌及肝硬化[5]。
我国肝细胞癌患者的HBV感染指标阳性率很高．近年来呈上升趋势，在我国有70％～90％的PHC病人HBsAg（+），其中约1／3可以PCR白血清中检出HBV—DNA，提示仍有低水平病毒复制。
乙型肝炎病毒与原发性肝癌的相关性可表现在如下几个方面：①原发性肝癌与HBsAg携带者的发生率相平衡；②原发性肝癌患者血液中常有HBV感染抗原抗体之一种和数种，其中以HBsAg与抗一HBc双阳性最为常见．近年发现抗一Hbe阳性亦多见；③原发性肝癌的家族聚集现象亦见于HBV感染聚集的家庭；④HBsAg阳性的原发性肝癌，其癌旁组织的细胞内亦可检出HBsAg；⑤组织培养的人肝癌细胞可分泌HBsAg和AFP；⑥肝癌患者的癌细胞内有HBV —DNA整合。
目前，诊断乙型肝炎最常用的指标是HBV血清标志物(俗称“两对半”)，其组合模式多种多样，各项指标不同阳性与HBV复制及疾病不同阶段有关[6]。
肝脏疾病发病机制的研究及治疗新进展肝脏是人体内重要的器官之一，其功能涵盖了体内物质代谢、解毒、合成等多个方面。
然而，由于饮食、环境等多种因素的影响，肝脏疾病的发病率逐年上升，给人们的身体健康带来了巨大的挑战。
为了更好地了解肝脏疾病的发病机制以及寻找有效的治疗方法，科学家们进行了大量的研究，并取得了一系列的新进展。
一、肝脏疾病的发病机制研究1.1 基因变异与肝病关系的研究近年来，科学家们通过对肝脏疾病患者和正常人群进行基因组学研究，发现一些基因在肝脏疾病的发生发展中起到了关键的作用。
例如，alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症是一种罕见的肝脏疾病，研究发现该病与SERPINA1基因突变相关。
此外，还有一些研究表明免疫相关基因和肝癌的关联性。
通过对这些基因变异的研究，对于肝脏疾病的发病机制有了更加深入的了解。
1.2 炎症反应与肝脏疾病的关系肝脏是人体免疫系统的重要组成部分，炎症反应在肝脏疾病的形成过程中起着关键作用。
肝炎、脂肪肝等疾病的进展往往与炎症反应的加剧密切相关。
研究发现，肝脏疾病患者的肝脏组织中存在大量的炎症因子，如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL-6)等。
了解肝脏疾病中炎症反应的机制，对于治疗和干预肝炎、脂肪肝等疾病具有重要意义。
1.3 自由基与肝脏疾病的关联自由基是一类非常活跃的物质，其在正常生理条件下可以被机体内的抗氧化物质清除，但当自由基产生过多或抗氧化系统功能障碍时，就会引发细胞损伤和肝脏疾病。
丙型肝炎病毒感染、酒精性肝病等都与自由基产生和清除失衡密切相关。
科学家们进行了大量的研究，发现通过增加体内的抗氧化物质水平，如维生素C、维生素E等，可以有效地降低肝脏疾病的发生风险。
二、肝脏疾病治疗的新进展2.1 药物治疗随着对肝脏疾病发病机制的深入研究，科学家们开发了一系列新型的药物治疗方法。
例如，丙肝和脂肪肝的治疗中，直接抗病毒药物的应用取得了显著的疗效。
此外，抗纤维化、抗肝癌等药物的研发也取得了一定的进展。
肝癌发生机制的研究进展肝癌一直以来都是世界范围内一个重要的问题，而中国也是肝癌高发国家之一。
长期以来，科学家和医学界人士一直在研究肝癌的发生机制，希望能够找到更好的治疗方式和预防方法。
本文将根据目前已经发布的许多最新研究成果，来介绍肝癌发生机制的研究进展。
一、基因突变与肝癌肝癌的发生和发展与基因突变有密切的关系。
这些基因突变可以发生在多个重要的信号通路中，如细胞周期、细胞凋亡、DNA修复等通路中。
基因突变导致了部分肝细胞的DNA损伤，使得它们失去了正常的生长控制机制并逐渐演化为恶性，最终发生肝癌。
在近年来的相关研究中，科学家发现了一些与肝癌相关的基因。
例如，TP53基因通常能够保护人体的DNA不受到突变的影响，但是当这个基因发生突变时，它的受损形式就会促进肝癌的发生。
此外，一些研究人员还发现了和肝癌发生密切相关的其他基因突变，例如KRAS、BRAF和PTEN等。
二、DNA甲基化与肝癌除了基因突变之外，DNA甲基化也是致癌过程中的一个重要环节。
DNA甲基化是一种在DNA上修饰基团的过程，其功能是通过给DNA添加一些甲基标记，来对生物调节进行控制。
不过，当肝细胞中的一些基因区域的DNA甲基化出现了异常，就可能使得这些区域失去功能，促进肝癌的发生。
因此，近年来，科学家们也在研究如何干预DNA甲基化，以及如何阻止异常DNA甲基化导致肝癌的发生。
相关领域的研究表明，一些糖皮质激素、顺铂以及某些维生素等，都可能对这个过程产生一定的影响。
三、微环境因素与肝癌肝癌发生和发展的过程并不只是细胞本身内部的变化，还受到一些外部因素的影响，如微环境因素。
微环境包括肝细胞周围的环境、免疫细胞及其分泌的因子、炎症反应等。
这些因素可以共同促进肝癌的发生。
在相关的研究领域中，有一些已经证实的环境因素可以增加肝癌发生的风险，例如慢性肝炎、酗酒等。
这些因素会影响细胞的生长和DNA修复机制，从而促进肝癌的发生。
此外，微环境中的细胞因子也是肝癌发展的重要因素之一。
《RBMS3在肝细胞癌中的作用及其机制研究》篇一一、引言随着科技的飞速发展，我们对人类健康的认识愈发深入。
特别是肝细胞癌，这种对人类生命威胁巨大的癌症疾病，已经逐渐进入研究者们的视线。
作为与细胞生命周期及生理活动密切相关的一种分子，RBMS3在其中发挥的生物学功能也得到了广大科研人员的重视。
本文将对RBMS3在肝细胞癌中的作用及其机制进行深入探讨与研究。
二、RBMS3简介RBMS3，也称为RB相关的基因序列蛋白，属于重要的信号通路因子，它主要参与调控细胞的生长、增殖和凋亡等重要生理过程。
其作用在多种疾病中都有所体现，尤其是在肝细胞癌的发病过程中，RBMS3的异常表达和功能异常往往与肿瘤的发生、发展密切相关。
三、RBMS3在肝细胞癌中的作用研究显示，RBMS3在肝细胞癌中起着关键的作用。
首先，在肿瘤细胞的增殖过程中，RBMS3起着促进的作用。
通过影响相关基因的表达和信号通路的激活，它促进了肿瘤细胞的生长和分裂。
其次，RBMS3的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移有关，可以诱导肿瘤细胞更容易脱离原发灶，转移到其他器官或部位。
最后，通过其对于免疫系统的影响，RBMS3也能使肿瘤更有效地逃脱免疫攻击，使得病情更易进展。
四、RBMS3的作用机制研究针对RBMS3在肝细胞癌中的具体作用机制，目前的研究主要集中在以下几个方面：1. 基因表达调控：通过研究RBMS3与相关基因的相互作用关系，了解其如何影响这些基因的表达，从而影响细胞的生长和分裂。
2. 信号通路激活：研究RBMS3如何激活或抑制特定的信号通路，如MAPK、PI3K/AKT等，从而影响细胞的生理活动。
3. 免疫系统影响：通过研究RBMS3如何影响免疫细胞的活性、数量和功能，了解其如何帮助肿瘤细胞逃避免疫攻击。
五、结论通过对RBMS3在肝细胞癌中的作用的深入研究，我们可以发现它在肿瘤的发生、发展以及侵袭、转移过程中起着重要作用。
然而，具体的机制尚待进一步明确。
乙肝病毒（HBV）与肝细胞癌相关性的探讨【摘要】目的：肝癌与乙肝病毒，afp的相互关系，大量流行病学和分子生物学研究表明，乙肝病毒感染与肝硬化及肝癌存在着因果关系。
为了进一步探讨乙肝病毒感染与肝癌关系，湖南省肿瘤医院于2010年1月-2012年4月对1131例患者分析。
【关键词】肝癌；afp；乙型肝炎病毒的检测【中图分类号】r735.7 【文献标识码】a 【文章编号】1004-7484（2012）07-0250-01目前对肝细胞癌（简称肝癌）诊断与治疗存在诸多难点与瓶颈：1早期诊断难；2复发转移率高，5年复发转移率约60%；3个性化治疗与临床实践的大环境不匹配；4有效药物和干预手段少。
肝癌是位列世界第五，我国第三的恶性肿瘤，且在世界范围内发病率逐年上升。
实验室肝癌检查主要针对甲胎蛋白（ afp）及其异质体`各种血清酶`其它标志物（如异常凝血酶原`铁蛋白）等，大量流行病学和分子生物学研究表明，乙肝病毒感染与肝硬化及肝癌存在着因果关系。
为了进一步探讨乙肝病毒感染与肝癌关系，湖南省肿瘤医院于2010年1月-2012年4月对1131例患者分析如下：1 资料与方法1.1 一般资料本组531例均系湖南省肿瘤医院于2010年1月-2012年4月对1131例住院患者，年龄17-79岁，其中女性361例，男性770例，全部符合1993年国家卫生部制定的肝癌诊断标准，根据病理组织学或细胞学检查确诊为肝癌，ct或b超显示肝脏占位性病灶。
1082例为病理或细胞学确诊，49例为临床确诊。
1.2 方法1.2.1 观察内容：对肝癌进行乙肝病毒感染检查及afp检查，并进行对比。
1.2.2 检查方法：乙肝病毒标志物方法中时间分辨免疫荧光分析方法中，仪器时间分辨全自动免疫荧光分析仪efficuta-387，试剂为上海新波生物技术公司乙型肝炎病毒检测试剂盒。
乙肝病毒-dna：方法，pcr实时荧光定量。
仪器abi7300，试剂为圣湘公司乙型肝炎病毒pcr试剂盒。
W o r l d JG a s t r o e n t e r o l,２０１４,２０(３０):１０２３８Ｇ１０２４８．[２１]Z HO U F,X U H,C H E N M,e t a l．X g e n e/c o r e p r o m o t e r d e l e t i o n m u t a t i o n:an o v e lm e c h a n i s ml e a d i n g t oh e p a t i t i sB e a n t i g e n?n e g a t i v e c h r o n i c h e p a t i t i sB[J]．M o lM e dR e p,２０１４,１０(２):７９９Ｇ８０３．[２２]K I M H,G O N GJ R,L E ES A,e t a l．D i s c o v e r y o f an o v e lm u t a t i o n (X８D e l)r e s u l t i n g i na n８Ｇb p d e l e t i o n i nt h eh e p a t i t i sBv i r u sXg e n e a s s o c i a t e dw i t ho c c u l t i n f e c t i o n i nK o r e a nv a c c i n a t e d i n d i v i dＧu a l s[J]．P L o SO n e,２０１５,１０(１０):e０１３９５５１．[２３]Z H A N GZ H,WUC C,C H E NXW,e t a l．G e n e t i c v a r i a t i o n o f h e pＧa t i t i sBv i r u sa n di t ss i g n i f i c a n c ef o r p a t h o g e n e s i s[J]．W o r l dJG a s t r o e n t e r o l,２０１６,２２(１):１２６Ｇ４４．[２４]P A R K YM．C l i n i c a l u t i l i t y o f c o m p l e xm u t a t i o n s i n t h e c o r e p r oＧm o t e ra n d p r o x i m a l p r e c o r er e g i o n so f t h eh e p a t i t i sBv i r u s g eＧn o m e[J]．W o r l d JH e p a t o l,２０１５,７(１):１１３Ｇ２０．[２５]L I UJ L,P U R,MAL T,e t a l．R i s k f a c t o r s a n a l y s i s a n d a n e wr i s k s c o r i n g s y s t e m p r e d i c t i n g h e p a t o c a r c i n o g e n e s i s f o r c h r o n i c g e n oＧt y p eC H B Vi n f e c t e d p a t i e n t s[J]．C h i nJ E p i d e m i o l,２０１８,３９(１１):１４５９Ｇ１４６４．(收稿日期:２０１９Ｇ０３Ｇ０９㊀修回日期:２０１９Ｇ０５Ｇ１６)综㊀㊀述乙型肝炎病毒前S区缺失突变与肝细胞癌相关性研究进展∗邵㊀宇综述,郭进军ә审校(重庆医科大学附属第二医院消化内科,重庆４０００１０)㊀㊀[关键词]㊀乙型肝炎病毒;㊀前S区;㊀肝细胞癌D O I:１０．３９６９/j．i s s n．１００９Ｇ５５１９．２０１９．２０．０２３中图法分类号:R３７３．２＋１;R７３５．７文章编号:１００９Ｇ５５１９(２０１９)２０Ｇ３１６４Ｇ０３文献标识码:A㊀㊀肝细胞癌是常见恶性肿瘤之一,全球肝细胞癌发病率和病死率逐年上升,严重威胁人们的生命[１Ｇ２].据估计,全世界有超过３．５亿人存在乙型肝炎病毒(H B V)感染,亚洲超过２５％的H B V慢性感染患者死于其相关疾病.在我国,大多数肝细胞癌继发于慢性乙型病毒性肝炎,早期症状不明显,常于晚期发现,恶性程度高,而且尚无有效治疗措施.H B V是一种小型的包膜D N A病毒,可导致急性和慢性感染性疾病[３].大多数H B V急性感染具有自限性,但慢性感染可导致肝细胞癌[４].H B V前S区缺失突变与肝细胞癌的发生㊁发展密切相关,逐渐受到广泛关注.随着H B V前S区缺失突变相关研究的不断深入,其与肝细胞癌预测及预后的相关性日益明确.本文围绕H B V前S区的结构特征和功能㊁缺失突变的差异性及缺失突变检测在肝细胞癌早期诊断和预后判断中的作用进行综述,旨在综合分析H B V前S区缺失突变在肝细胞癌中的作用.１㊀H B V前S区的结构特征和功能㊀㊀H B V是一种小型的包膜D N A病毒,前S区基因具有３种序列不同但结构相关的开放阅读框,各编码１种由不同m R N A翻译形成的H B V表面抗原,即病毒包膜大(L)㊁中(M)㊁小(S)蛋白[５].L蛋白由大小为２．４k b的前S１m R N A翻译形成,M和S蛋白则由大小为２．１k b的m R N A翻译形成.S蛋白是由２２６个氨基酸构成,M蛋白是S蛋白的延伸,由５５个氨基酸构成(即前S２区)[６].L蛋白是M蛋白延伸,由１０８~１１９个氨基酸构成(即前S１区),氨基酸数量主要取决于基因型.前S区由前S１区和前S２区组成,包括数个功能结构域,在病毒生命周期中起重要作用.前S１区可分为２个部分,即N端(１~５７氨基酸)和C端(５８~１１９氨基酸).前S１区N端一半含有H B V附着于肝细胞所必需的结合位点.前S１区C端一半含有几个功能位点:(１)S启动子和C CA A T 结合位点;(２)L蛋白双重拓扑学必需的热休克蛋白７０结合位点及胞质锚定决定簇;(３)H B V所需的核衣壳结合位点.前S２区含有核衣壳结合位点,聚合人血清蛋白结合位点和病毒分泌位点.同时,前S区还携带B细胞及T细胞表位[７Ｇ８].因此,前S区在H B V 复制和人体对H B V的免疫应答中起到重要作用.２㊀H B V前S区缺失突变的差异性２．１㊀H B V前S区缺失突变在基因型方面的差异性㊀迄今为止,已经确定了１０种H B V基因型,从整个基因组序列偏差大于８％的基础上分别命名为A 到J.１０个H B V基因型的分布具有一定的地理区域性特征,而不同H B V基因型具有不同的前S区缺失突变类型,因此,不同地区具有不同的前S区缺失突变模式[９Ｇ１０].亚洲地区以B㊁C基因型为主,二者的前S区缺失突变存在差异,C基因型前S１区C端一半和前S２区N端一半,以及前S２区N端的３个功能位点的缺失率均高于B基因型[１１].因此,亚洲不同地区有可能因H B VB㊁C基因型差异而存在前S区缺失突变率的不同.有研究证实,印度尼西亚H B V感染４６１３ 现代医药卫生２０１９年１０月第３５卷第２０期㊀JM o dM e dH e a l t h,O c t o b e r２０１９,V o l．３５,N o．２０∗基金项目:重庆市科技局基础研究与前沿探索项目(c s t c２０１８j c y j A X０００６).ә㊀通信作者,EＧm i a l:g u o j i n j u n１９７２＠１６３．c o m.患者前S区缺失突变率低于日本和中国台湾等地区[１２].２．２㊀H B V前S区缺失突变在肝细胞癌中的差异性㊀肝细胞癌病因机制尚未完全明确,主要与H B V㊁丙型肝炎病毒(H C V)感染,以及黄曲霉素㊁酒精㊁性激素㊁亚硝胺类物质等相关,其中H B V感染所致肝细胞癌最为常见.我国是H B V感染高发地区,因此有大量的相关研究证实H B V前S区缺失突变与肝细胞癌关系密切.WA N G等[１３]的m e t a研究结果表明,肝细胞癌患者H B V前S区缺失突变率高于非肝细胞癌H B V感染患者,若仅考虑中国人群,则前S区缺失突变与肝细胞癌风险显著相关;与野生型H B V相比,前S区缺失突变型H B V诱发肝细胞癌的风险增加４．６４倍.Z H A N G等[１４]的前瞻性队列研究结果也证实,肝细胞癌患者前S区缺失突变率高于非肝细胞癌H B V 感染患者.这些研究均表明,H B V前S区缺失突变与肝细胞癌的发生高度相关,尤其在中国人群中,更为显著.由于前S区含有T细胞及B细胞表位,若前S区发生缺失突变,会降低相关表面蛋白表达水平,导致H B V包膜蛋白和病毒颗粒在细胞内积累,肝细胞磨玻璃样变,诱导内质网应激和氧化性D N A损伤,最终导致肝细胞癌变[１５].相关研究也表明,H B V前S 区缺失突变是肝细胞癌发生的独立危险因素,而且其致癌性在青年肝细胞癌患者中更加明显[１６Ｇ１７],但目前尚缺乏对于青年肝细胞癌与前S区缺失突变相关程度的进一步研究.K A O等[１８]对缺失体的功能定位及蛋白功能预测研究表明,前S２区B细胞表位(１~６氨基酸)缺失和病毒分泌位点缺失与肝细胞癌的发生有显著的相关性.如前所述,不同H B V基因型前S区缺失突变模式有所不同.C H E N等[１１]对不同缺失模式与肝细胞癌的关系进行了研究,结果表明,B㊁C基因型肝细胞癌患者钱S区缺失突变模式差异显著,C 基因型患者有２个表位位点和３个功能位点在前S２区N端的缺失突变率高于B基因型患者(P＜０．０５).目前,H B V相关肝细胞癌前S区缺失突变模式尚无统一标准,但前S区缺失突变与肝细胞癌关系密切,不同突变模式对肝细胞癌可能具有极大的预测意义,因此建立统一㊁完善的H B V前S区缺失突变模式是有必要的.３㊀H B V前S区缺失突变对肝细胞癌的早期诊断及预测作用㊀㊀肝细胞癌早期诊断及治疗比例较低,除早期症状不明显外,受检查方法的影响也较大.在肝细胞癌诊断方面,目前以肿瘤标志物检测为主,其中甲胎蛋白对肝细胞癌的早期诊断意义较大,若甲胎蛋白水平升高,可行腹部彩超㊁动态增强腹部磁共振成像(M R I)或计算机断层扫描(C T)检查以进一步明确.但甲胎蛋白水平受活动性肝病㊁妊娠㊁生殖胚胎类肿瘤及上消化道恶性肿瘤影响较大,而影像学检查对于肝细胞癌早期病变的诊断敏感性较低.在治疗方面,尽管手术治疗被认为有可能治愈肝细胞癌,但大多数肝细胞癌患者可能并不适合手术治疗,术后复发极为常见,导致患者生存率低.对于无法手术切除癌组织的患者,可采用肝移植治疗,但供体的缺乏限制了移植治疗的广泛应用.因此,提高肝细胞癌早期诊断率和治疗有效率,仍是提升患者生存率的关键目标.H B V前S区缺失突变与H B V相关肝细胞癌关系密切,因此前S区缺失突变检测可能有助于预测肝细胞癌发病风险.存在前S区缺失突变的H B V感染者,应更加注意随访肝细胞癌相关指标及检查,以此提高肝细胞癌早期诊断率.目前,已有几种方法可用于前S区缺失突变检测,包括基于H B V表面抗原的免疫组织化学染色法[１９],前S区基因聚合酶链反应(P C R)扩增后的T A克隆和D N A测序[２０Ｇ２１],前S区序列基因芯片检测[２２],以及P C R扩增H B V前S区后采用毛细管凝胶电泳法检测[２３].其中,毛细管凝胶电泳法是一种较为敏感的前S区缺失突变分析方法,特别适用于短D N A片段缺失检测.T E N G等[２４]采用新一代测序(N G S)技术定量检测前S区缺失突变,证实确实突变可作为H B V相关肝细胞癌发病风险预测和患者预后指标.B A I等[２５]基于N G S技术检测前S区缺失突变,建立了肝细胞癌发生概率预测模型,有望进一步提高其临床应用效果.４㊀H B V前S区缺失突变对肝细胞癌的预后评估作用㊀㊀H B V前S区缺失突变与肝细胞癌预后是否有关尚存争议.R Y U等[２６]比较了存在及不存在前S区缺失突变肝细胞癌患者的肿瘤特征和预后,结果显示,前S区缺失突变患者生存率低于无前S区缺失突变患者.另有研究证实,前S区缺失突变不但是H B V 相关肝细胞癌的重要预测指标,也是评估术后复发风险的有效指标[２７Ｇ２８].Y E H等[２９]的研究表明,位于密码子１０７~１４１的前S区缺失突变与患者术后预后密切相关,但H E O等[３０]的研究却并没有发现支持前S 区缺失突变与术后复发相关的确切证据.目前关于前S区缺失突变与患者术后预后的相关性研究较少,因此尚无法完全明确前S区突变与H B V相关肝细胞癌预后的关联程度.随着相关研究的不断深入,相关结论可能会得到进一步证实.５㊀小㊀㊀结㊀㊀H B V前S区缺失突变可增加肝细胞癌的发生风险,突变检测对于肝细胞癌的诊断及预测有重要作用.对前S区缺失突变H B V感染者进行密切随访,有助于肝细胞癌的早期发现和诊断,降低肝细胞癌病死率.对H B V前S区缺失突变的深入研究有望明确突变具体片段与肝细胞癌的关系,进一步提高其对肝细胞癌的预测价值.此外,H B V前S区缺失突变能否成为肝细胞癌患者术后预后评估指标值得关注,通５６１３现代医药卫生２０１９年１０月第３５卷第２０期㊀JM o dM e dH e a l t h,O c t o b e r２０１９,V o l．３５,N o．２０过修补前S区缺失突变基因以降低肝细胞癌发病率同样值得期待.参考文献[１]S I E G E L R L,M I L L E R K D,J E MA L A,e ta l．C a n c e rS t a t i s t i c s,２０１７[J]．C AC a n c e r JC l i n,２０１７,６７(１):７Ｇ３０．[２]C H E N W,Z H E N G R,B A A D EP D,e t a l．C a n c e r s t a t i s t i c s i nC h iＧn a,２０１５[J]．C AC a n c e r JC l i n,２０１６,６６(２):１１５Ｇ１３２．[３]S E E G E RC,MA S O N W S．H e p a t i t i sBv i r u s b i o l o g y[J]．M i c r o b i o l M o l B i o lR e v,２０００,６４(１):５１Ｇ６８．[４]K A OJ H,C H E N D S．G l o b a l c o n t r o l o f h e p a t i t i sBv i r u s i n f e c t i o n [J]．L a n c e t I n f e c tD i s,２００２,２(７):３９５Ｇ４０３．[５]L O C A R N I N IS,M C M I L L A N J,B A R T HO L OM E U S Z A．T h eh e p a t i t i sB v i r u sa n dc o mm o n m u t a n t s[J]．S e m i n L i v e r D i s,２００３,２３(１):５Ｇ２０．[６]P O N T I S S OP,R U V O L E T T O M G,G E R L I C H WH,e t a l．I d e n t iＧf i c a t i o no f a na t t a c h m e n t s i t e f o rh u m a n l i v e r p l a s m am e m b r a n e s o nh e p a t i t i s Bv i r u s p a r t i c l e s[J]．V i r o l o g y,１９８９,１７３(２):５２２Ｇ５３０．[７]M I L I C H D R,J O N E SJ E,M C L A C H L A N A,e t a l．I m p o r t a n c eo f s u b t y p e i nt h e i mm u n er e s p o n s et ot h e p r eＧS(２)r e g i o no ft h e h e p a t i t i sBs u r f a c ea n t i g e n．Ⅱ．S y n t h e t i c p r eＧS(２)i mm u n o g e n[J]．J I mm u n o l,１９９０,１４４(９):３５４４Ｇ３５５１．[８]P A R KJ H,C HOE W,L E EY J,e t a l．D e t e r m i n a t i o no f t h e p r o t e cＧt i v e e f f e c t s o f n e u t r a l i z i n g a n t iＧh e p a t i t i sBv i r u s(H B V)i mm u n oＧg l o b u l i n s b y e p i t o p em a p p i n g w i t hr e c o m b i n a n tH B Vs u r f a c eＧa nＧt i g e n p r o t e i n s[J]．M i c r o b i o l I mm u n o l,２０００,４４(８):７０３Ｇ７１０．[９]L I U C J,K A OJ H．G l o b a l p e r s p e c t i v eo nt h en a t u r a lh i s t o r y o fc h r o n i ch e p a t i t i sB:r o l e o f h e p a t i t i sBv i r u s g e n o t y p e sAt o J[J]．S e m i nL i v e rD i s,２０１３,３３(２):９７Ｇ１０２．[１０]L I N C L,K A OJ H．T h ec l i n i c a l i m p l i c a t i o n so fh e p a t i t i sBv i r u sg e n o t y p e:R e c e n t a d v a n c e s[J]．JG a s t r o e n t e r o lH e p a t o l,２０１１,２６(S u p p l１):S１２３Ｇ１３０．[１１]C H E NB F．D i f f e r e n t p r eＧSd e l e t i o n p a t t e r n s a n d t h e i r a s s o c i a t i o n w i t hh e p a t i t i s Bv i r u s g e n o t y p e s[J]．W o r l d JG a s t r o e n t e r o l,２０１６,２２(３５):８０４１Ｇ８０４９．[１２]U T AMA A．L o w p r e v a l e n c eo fh e p a t i t i sBv i r u s p r eＧSd e l e t i o n m u t a t i o n i n I n d o n e s i a[J]．JM e dV i r o l,２０１１,８３(１０):１７１７Ｇ１７２６．[１３]WA N GC,T E N GZ W,Z HU Y,e t a l．A s s o c i a t i o n sb e t w e e n p r eＧSd e l e t i o nm u t a t i o no fh e p a t i t i sBv i r u sa n dr i s ko fh e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a i nt h eA s i a n p o p u l a t i o n:a m e t aＧa n a l y s i s[J]．M e dS c iM o n i t,２０１５,２１(９):１０７２Ｇ１０７７．[１４]Z H A N G A Y,L A IC L,H U A N G F U,e t a l．E v o l u t i o n a r y c h a n g e so fh e p a t i t i s Bv i r u s p r eＧSm u t a t i o n s p r i o r t o d e v e l o p m e n t o f h e p a t o c e l l uＧl a r c a r c i n o m a[J/O L]．P L o SO N E,２０１５Ｇ０９Ｇ３０(２０１９Ｇ０２Ｇ１７),h t t p s:// w w w．n c b i．n l m．n i h．g o v/p m c/a r t i c l e s/P M C４５８９２３４/．[１５]C H E N B F．H e p a t i t i sBv i r u s p r eＧS/Sv a r i a n t s i nl i v e rd i s e a s e s [J]．W o r l d JG a s t r o e n t e r o l,２０１８,２４(１４):１５０７Ｇ１５２０．[１６]Y E U N GP,WO N G D K,L A IC L,e t a l．A s s o c i a t i o no f h e p a t i t i sB v i r u s p r eＧS d e l e t i o n sw i t h t h e d e v e l o p m e n t o f h e p a t o c e l l u l a r c a r c iＧn o m a i nc h r o n i ch e p a t i t i sB[J]．J I n f e c tD i s,２０１１,２０３(５):６４６Ｇ６５４．[１７]Q U L S,L I UJ X,L I U T T,e t a l．A s s o c i a t i o no fh e p a t i t i sBv i r u s p r eＧSd e l e t i o n sw i t h t h e d e v e l o p m e n t o f h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a i nQ i d o n g,C h i n a[J/O L]．P L o S O N E,２０１４Ｇ０５Ｇ２１(２０１９Ｇ０２Ｇ２１),h t t p s://w w w．n c b i．n l m．n i h．g o v/p m c/a r t i c l e s/P M C４０２９９４３/．[１８]K A OJ H,L I UC J,J OW GM,e t a l．F i n em a p p i n g o f h e p a t i t i s Bv iＧr u s p r eＧSD e l e t i o nA n d i t s a s s o c i a t i o nw i t hh e p a t o c e l l u l a r c a r c i n oＧm a[J]．L i v e r I n t,２０１２,３２(９):１３７３Ｇ１３８１．[１９]T S A IHW,L I N Y J,L I NP W,e t a l．Ac l u s t e r e d g r o u n dＧg l a s s h e pＧa t o c y t e p a t t e r n r e p r e s e n t s a n e w p r o g n o s t i cm a r k e r f o r t h e r e c u rＧr e n c e o f h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m aa f e r s u r g e r y[J]．C a n c e r,２０１１,１１７(１３):２９５１Ｇ２９６０．[２０]C H E NC H,HU N GC H,L E EC M,e t a l．P r eＧSd e l e t i o na n dc o mＧp l e x m u t a t i o n so fh e p a t i t i sBv i r u s r e l a t e d t oa d v a n c e d l i v e rd i sＧe a s ei n H B e A gＧN e g a t i v e p a t i e n t s[J]．G a s t r o e n t e r o l,２００７,１３３(５):１４６６Ｇ１４７４．[２１]S I N N D H,C HO IM S,GWA K G Y,e t a l．P r eＧsm u t a t i o n i s a s i gＧn i f i c a n t r i s kf a c t o rf o rh e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m ad e v e l o p m e n t:a l o n gＧt e r mr e t r o s p e c t i v ec o h o r ts t u d y[J]．D i g D i sS c i,２０１３,５８(３):７５１Ｇ７５８．[２２]S H E NF C,S UI J,WU H C,e t a l．A p r eＧS g e n e c h i p t o d e t e c t p r eＧS d e l e t i o n s i n h e p a t i t i s Bv i r u s l a r g e s u r f a c e a n t i g e n a s a p r e d i c t i v e m a r k e r f o r h e p a t o m a r i s k i n c h r o n i ch e p a t i t i sBv i r u s c a r r i e r s[J/ O L]．JB i o m e dS c i,２００９Ｇ０９Ｇ１５(２０１９Ｇ０２Ｇ２１),h t t p s://w w w．n c b i．n l m．n i h．g o v/p m c/a r t i c l e s/P M C２７５５４７４/．[２３]Z HA O Z M,J I N Y,G A N Y,e t a l．N o v e l a p p r o a c ht o i d e n t i f y i n g t h e h e p a t i t i s Bv i r u s p r eＧS d e l e t i o n s a s s o c i a t e dw i t hh e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a[J]．W o r ld J G a s t r oe n t e r o l,２０１４,２０(３７):１３５７３Ｇ１３５８１．[２４]T E N GC F,HU A N G H Y,L IT C,e t a l．An e x tＧg e n e r a t i o n s e q u e nＧc i n gＧb a s ed p l a t f o r mf o r q u a n t i t a t i ve d e t e c t i o nof h e p a t i t i sBv i r u sp r eＧSm u t a n t s i n p l a s m ao fh e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a p a t i e n t s[J/ O L]．S c iR e p,２０１８Ｇ１０Ｇ０４(２０１９Ｇ０２Ｇ２１),h t t p s://w w w．n a t u r e．c o m/a r t i c l e s/s４１５９８Ｇ０１８Ｇ３３０５１Ｇ４．[２５]B A IX,J I AJ A,F A N G M,e t a l．D e e p s e q u e n c i n g o fH B V p r eＧS r e g i o nr e v e a l sh i g hh e t e r o g e n e i t y o fH B V g e n o t y p e s a n da s s o c i aＧt i o n s o fw o r d p a t t e r n f r e q u e n c i e sw i t hH C C[J/O L]．P L o SG e n e t,２０１８Ｇ０２Ｇ２３(２０１９Ｇ０２Ｇ２１),h t t p s://w w w．n c b i．n l m．n i h．g o v/ p u b m e d/２９４７４３５３．[２６]R Y U H J,K I M D Y,P A R KJ Y．C l i n i c a l f e a t u r e s a n d p r o g n o s i so fh e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m aw i t h r e s p e c t t o p r eＧSd e l e t i o na n db a s a l c o r e p r o m o t e rm u t a t i o n so fh e p a t i t i sBv i r u sG e n o t y p eC２[J]．JM e dV i r o l,２０１１,８３(１２):２０８８Ｇ２０９５．[２７]T S A I HW,L I N Y J,WU H C,e ta l．R e s i s t a n c eo f g r o u n d g l a s sh e p a t o c y t e s t oo r a l a n t i v i r a l s i nc h r o n i ch e p a t i t i sB p a t i e n t sa n di m p l i c a t i o n f o r t h ed e v e l o p m e n to fh e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a[J]．O n c o t a r g e t,２０１６,７(１９):２７７２４Ｇ２７７３４．[２８]Y E NC J,A IY L,T S A IHW,e t a l．H e p a t i t i sBv i r u s s u r f a c e g e n e p r eＧS２m u t a n t a sah i g hＧr i s ks e r u m m a r k e r f o rh e p a t o m ar e c u rＧr e n c ea f e rc u r a t i v eh e p a t i cr e s e c t i o n[J/O L]．H e p a t o l o g y,２０１８Ｇ０１Ｇ１９(２０１９Ｇ０２Ｇ２１),h t t p s://w w w．n c b i．n l m．n i h．g o v/p u b m e d/２９３５０７７４．[２９]Y E H C T,S O M,N GJ,e ta l．H e p a t i t i sB V i r u sＧD N Al e v e l a n db a s a lc o r e p r o m o t e r a１７６２T/G１７６４A m u t a t i o n i n l i v e r t i s s u e i nＧd e p e n d e n t l yp r e d i c t p o s t o p e r a t i v e s u r v i v a l i nh e p a t o c e l l u l a r c a r c iＧn o m a[J]．H e p a t o l o g y,２０１０,５２(６):１９２２Ｇ１９３３．[３０]H E ON Y,L E EH C,P A R KY K,e t a l．L a c k o f a s s o c i a t i o n b e t w e e nh e p a t i t i sBv i r u s p r eＧSm u t a t i o n s a n d r e c u r r e n c e a f t e r s u r g i c a l r eＧs e c t i o n i nh e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a[J]．JM e dV i r o l,２０１３,８５(４):５８９Ｇ５９６．(收稿日期:２０１９Ｇ０３Ｇ０８㊀修回日期:２０１９Ｇ０４Ｇ１７)６６１３ 现代医药卫生２０１９年１０月第３５卷第２０期㊀JM o dM e dH e a l t h,O c t o b e r２０１９,V o l．３５,N o．２０。
