β-内酰胺类抗生素

【临床应用】
首选用药： 1. 溶血性链球菌引起：蜂窝织炎、咽炎、丹毒、 猩红热、扁桃体炎、心内膜炎等。 2. 肺炎球菌引起：大叶性肺炎、脓胸等。 3. 脑膜炎球菌引起：流脑。 4. 草绿色链球菌引起：心内膜炎。 5. 放线菌病、梅毒、回归热、钩端螺旋体病及 预防感染性心内膜炎。 必须与抗毒素合用： 6. 白喉、破伤风。 也可治疗淋球菌引起的淋病（次选）。
（2）抢救原则和方法 1）争分夺秒 ，立即使病人头低位躺下。 2）立即皮下注射或肌注0.1% 肾上腺素0.5mg1mg， 严重者可静脉给药。 3）抗过敏药： H1受体阻断药（抗过敏药） 糖皮质激素（静注氢化可的松25mg-100mg） 4）心跳停止者可心内注射肾上腺素，配合心脏 挤压。 5）其他：氧气，保证呼吸通畅，纠正低血压， 补充血容量等。
对铜绿假单胞菌无作用。
第三节
头孢菌素类抗生素
【特点】
1. 抗菌谱广，抗菌作用强，过敏反应少。
2. 主要用于：对青霉素耐药的金葡菌感染及其它
敏感菌引起的感染，成为目前广
泛应用的一类抗生素。
3. 自60年代应用于临床，发展迅速，新品种不断
出现，目前分一代，二代，三代，四代。
【常用头孢菌素的分类】
第一代：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉定
第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛、头孢丙烯
第三代：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢克肟、 头孢哌酮 第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定、头孢噻利。
【药理作用及临床应用】
第一代头孢菌素特点
1.对青霉素酶不稳定，可被G- 菌的-内酰胺酶水解。 2.抗菌谱较窄，对G+ 菌作用较第二、三代强，对G菌作用较差。 3.用于耐药金葡菌感染，及敏感菌所致的轻、中度 呼吸道感染、尿路感染 。 4.对肾脏有一定毒性。
第二代头孢菌素特点
1.对多数-内酰胺酶较稳定。 2.抗菌谱较广，对G+菌作用与第一代相似或稍弱，
对G-菌作用增强，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌粪链
球菌作用弱。
3.用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、腹腔
感染、皮肤、软组织感染。
4.对肾脏毒性较第一代轻。
第三代头孢菌素特点
1.对G+菌作用弱于第一、二代，对G-菌作用更强，对铜绿 假单胞菌、厌氧菌有效，对粪链球菌、难辨杆菌无效 。
（1） 预防措施 1）严格掌握适应证，避免滥用和局部用药。 2） 一问、二试、三观察 问:用药史，过敏史。 皮试:初次注射，用药间隔三天以上及换批号者。 观察皮肤：皮试阴性者注射后仍需观察。 3）避免过分饥饿时用药，注射后观察30分钟。 4）注射液现用现配，防止降解物产生。 5）应在有抢救过敏性休克的条件下才能注射 青霉素类抗生素。
5.-内酰胺酶抑制药及其复方制剂。
2.对-内酰胺酶稳定，对第一、二代耐药G-菌有效。
3.对肾脏基本无毒性。
4.半衰期较长，分布广泛，组织穿透力强，可渗入脑脊液。
5.头孢拉定——抗绿脓杆菌作用最强。
第四代头孢菌素特点
1.对G+菌和G-菌产生的β-内酰胺酶高度稳定。 2.抗菌谱广，对G+菌，尤其对金葡菌抗菌作用增强， 对G-菌范围增加，对部分厌氧菌亦有作用，对铜绿 假单胞菌作用强。
3）对耐药的金葡菌无效。
氨苄西林
1.对G-杆菌作用强，对青霉素G耐药的金葡菌无效，对
绿脓杆菌无效。
2.主要用于
（1）伤寒，副伤寒，呼吸道及尿路感染。
（2） 严重病例可与氨基糖苷类抗生素合用。
阿莫西林
1.抗菌谱、抗菌作用与氨苄西林相似，但对肺炎球菌、
肠球菌、沙门菌属、幽门螺杆菌抗菌作用优于氨苄
西林。
【理化性质】
有机酸，其钠盐易溶于水，水溶液不稳定，遇
酸、碱、醇、重金属离子、氧化剂及遇热易被破坏，
20℃放置24h，抗菌活性下降，且生成有抗原性的降
解产物。
【体内过程】
1.不耐酸,口服吸收差；肌注后吸收快且完全，消除 半衰期为0.5-1h。 2.主要分布于细胞外液。 为延长作用时间： 采用长效制剂（苄星青霉素）或 3.以原形经尿排泄，10%经肾小球过滤，90%经肾小 合用苯磺舒。 管分泌。
而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶酶溶解而产生抗
菌作用。
前体物质 转酞酶 粘酞 细胞壁
三、细菌耐药机制
1.产生水解酶：细菌产生β-内酰胺酶（青霉素酶、头 孢菌素酶等）。 β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴克 2.与药物结合：“牵制机制”又称为“陷阱机制 坦，抗菌作用弱，但可保护β-内酰胺 ”(trapping 类不受β-内酰胺酶的破坏。 mechanism)。 抗生素与β-内酰胺酶迅速、牢固结合 3.改变PBPs。 ，使其停留于胞膜外间隙中，因而不 4.改变菌膜通透性：细菌细胞壁或外膜通透性降低。 能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用。 5.增强药物外排。
【评价】
优点：杀菌作用强，毒性低，价格便宜。 缺点：1）抗菌谱窄，对肠道阴性杆菌无效。 2）口服不吸收，不耐酸。 3）不耐酶，约80%金葡菌对青霉素有不 同程度耐药。 4）过敏反应，严重者可发生过敏性休克。
二、半合成青霉素
1.耐酸青霉素（耐酸，不耐酶）
1）代表药:青霉素Ⅴ
2）特点：耐酸，不耐酶。
【化学结构】
青霉素主核的化学结构是6-氨基青霉烷酸（6-APA）。 主核6-APA可带有各种不同的 B A 其中-内酰胺环是 侧链，而侧链决定了不同青 关键结构，此环裂 霉素的抗菌及药理特性。青 解则失去抗菌活性 霉素G的R1是一个苄基，故又 称为苄青霉素。
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【来源】
天然青霉素从青霉菌培养液中提取，有X、F、G、 K及双H等多个品种，其中以青霉素G的收率最高，而 且性质较稳定。
二、赫氏反应
青霉素G治疗梅毒、钩端螺旋体、鼠咬热、炭疽病等 时，出现症状加剧，表现为全身不适、寒战、发热、咽 痛、肌痛、心跳加快等，一般发生于开始治疗6~8 h， 12~24 h内消失。
机制：可能是大量病原体被杀死后释放的物质引起。 对晚期心血管或神经梅毒患者危及生命。
三、其他不良反应
1.局部肌肉疼痛，局部周围神经炎。 2.高血钾、高血钠症。 3.鞘内注射或大剂量静滴引起腱反射增强、肌肉 痉挛、抽搐、昏迷等神经系统反应，多见于老 年人，婴儿和肾功能减退患者。 4.大剂量应用致凝血障碍。
（1）高钠血症（钠盐）。
（2）出血倾向及双硫仑样（醉酒样）反应。
（3）二重感染（第三代头孢菌素）少见。
第四节
其他β-内酰胺类抗生素
头霉素类：头孢西丁 氧头孢烯类：拉氧头孢
碳青霉烯类：亚胺培南 + 西司他丁 → 泰能
单环β-内酰胺类：氨曲南
第五节
β-内酰胺酶抑制剂
1.代表药：克拉维酸，舒巴坦
2.作用：抑制β-内酰胺酶活性，但抗菌活
较大
耐药 金葡菌感染 G-菌感染 尿路感染 严重感染
较稳定
低
较高稳定
无
第四代 ~吡腭、~匹罗
G+菌、G-菌 厌氧菌、绿脓杆菌
高度稳定
无
替代第三代 用于G-菌感染
第一、二、三、四代头孢菌素发展趋势
1.对G+菌作用?
2.对G-菌（尤其G-杆菌）作用?
3.对铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）作用从无（1、2 代）到有（3、4代）。 4.对肾脏毒性?
3.用于对其他头孢菌素耐药的各种感染。
4.对肾脏基本无毒性。
头孢菌素类药物比较
药 物 抗 菌 谱 对 -内酰胺 酶稳定性 不稳定 肾毒性 临床用途 第一代 ~噻吩、~唑啉 ~氨苄、~拉啶 第二代 ~呋辛、~孟多 第三代 ~噻腭 ~他定 ~曲松 ~哌酮
G+菌 G+菌、G-菌 厌氧菌 G+菌、G-菌 厌氧菌、绿脓杆菌
3）抗菌谱与青霉素相同，抗菌活性不及青霉素。
2、耐酶青霉素（不耐酸、耐酶、可口服）
1）代表药:甲氧西林
2）特点:β-内酰胺环不易被青霉素酶水解，对耐青
霉素的金葡菌作用强，双氯西林作用最强 。
3）用途:耐药金葡菌的各种感染 。
3、广谱青霉素（耐酸、不耐酶、可口服）
1）代表药：氨苄西林，阿莫西林
2）特点：对G-杆菌作用强。
了解：1.β-内酰胺类抗生素的分类。2.青霉素G来源、化
学及体内过程。
第一节 分类、抗菌作用机制和耐药机制
β-内酰胺类抗生素是指化学结构中含有 β-内酰胺环的一类抗生素。
化学结构：β-内酰胺环
青霉素类的基本结构为 6-氨基青酶烷酸(6-APA) 头孢菌素的基本结构为 7-氨基头孢烷酸(7-ACA)
第三十九章 β-内酰胺类 抗生素
药理教研室 阎颖
目的要求
2.青霉素G的抗菌作用、临床应用，不良反应及防治。3.第
一、二、三、四代头孢菌素的抗菌作用特点、临床应用及 不良反应。
熟悉：1.半合成青霉素药物分类，特点及代表药物。2.其
Hale Waihona Puke 掌握：1.β-内酰胺类抗菌作用机制及细菌产生耐药性机制。
他β-内酰胺类抗生素。3.β-内酰胺酶抑制药及复方制剂。
【抗菌作用】（抗菌谱）
1. 大多数 G+、 G- 球菌 G+球菌：溶血链球菌、草绿色链球菌、肺炎球 菌、葡萄球菌。 G-球菌：脑膜炎球菌、淋球菌。 2. G+杆菌：白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风梭菌、 产气荚膜梭菌、乳酸杆菌。 3. 螺旋体：梅毒螺旋体，钩端螺旋体。 4. 放线菌： 5. 对多数G-杆菌作用弱。 抗菌谱：6球、5杆，放线加螺旋。 说明：金葡菌：对产生青霉素酶的金葡菌无效。 淋球菌：耐药菌逐渐增加。
6.缺乏自溶酶。
β-内酰胺类药物作用特点：
1.对繁殖活动期细菌杀菌作用强大，故对急性、 严重感染疗效好。
2.人类细胞无细胞壁，故对宿主毒性小，选择性
杀菌。
3.对G+菌作用强，对G-菌作用弱。