马兜铃酸肾病研究进展

MFHAS1促进诱导M2型巨噬细胞极化减轻马兜铃酸诱导急性肾损伤的研究MFHAS1是一种分泌蛋白，已经被证明可以促进M2型巨噬细胞的极化并且减轻马兜铃酸诱导的急性肾损伤。

马兜铃酸是一种可以引起急性肾损伤的有毒植物成分，其毒性效应已经被广泛研究。

在这项研究中，科学家们发现MFHAS1对于减轻马兜铃酸诱导的急性肾损伤具有积极的作用，为患者提供了一种潜在的治疗方法。

本文将详细介绍这一研究的内容和结果。

马兜铃酸是一种可以引起急性肾损伤的有毒植物成分，其主要毒性效应包括肾小管坏死、间质纤维化和肾小管间质炎症反应。

目前尚无特效的治疗方法，因此急性肾损伤的治疗一直是一个值得关注和研究的领域。

最近的研究表明，M2型巨噬细胞的极化可以通过调节肾脏损伤和修复过程起到关键作用。

科学家们开始研究MFHAS1对于M2型巨噬细胞极化的调节作用，以及其对急性肾损伤的治疗效果。

在研究中，科学家们使用小鼠模型进行了实验，首先建立了马兜铃酸诱导的急性肾损伤模型，然后观察了MFHAS1对于M2型巨噬细胞极化和肾损伤修复过程的影响。

实验结果表明，与对照组相比，MFHAS1处理组的小鼠肾功能恢复更快，肾组织病理改变更轻，肾小管坏死和间质纤维化程度更轻。

进一步的实验结果显示，MFHAS1可以促进M2型巨噬细胞的极化，并且减少了炎性因子的释放，从而减轻了马兜铃酸诱导的急性肾损伤。

这一研究的结果表明，MFHAS1可以通过促进M2型巨噬细胞的极化来减轻马兜铃酸诱导的急性肾损伤，为治疗急性肾损伤提供了一个新的思路。

MFHAS1可能成为潜在的治疗靶点，为开发新的治疗手段提供了一个可靠的基础。

这一研究也进一步证实了M2型巨噬细胞在肾脏损伤和修复过程中的重要作用，为相关疾病的治疗提供了新的研究思路。

这一研究具有重要的理论和临床意义，有望为急性肾损伤的治疗提供新的思路和方法。

马兜铃酸毒性研究进展及风险因素分析马兜铃酸（aristolochic acids，AA）的肾毒性和致突变性，以及其对泌尿系统上尿路移行上皮的致癌性已广为人知。

2003年以来，药品监管部门先后取消了青木香、关木通、广防己等含AA药材的质量标准，并对其他含AA的药材如朱砂莲、马兜铃、寻骨风等采取了加强监管、修订说明书或质量标准等措施，以控制其安全性风险。

近年来，国内外对AA的研究内容主要包括AA毒性的作用机制及临床表现、早期诊断及治疗方法。

该文对使用含AA药品的风险因素做了简要的归纳与评述，并提出了预防及控制AA毒性发生的措施及建议。

标签：马兜铃酸；毒性；不良反应；风险因素马兜铃酸（aristolochic acids，AA）是一类结构类似的硝基菲类羧酸化合物，存在于马兜铃属和细辛属植物中，其中含量相对较多的有马兜铃酸I（AAI）和马兜铃酸Ⅱ（AAⅡ）。

AA的肾毒性、致癌及致突变作用早在2003年前即有较多文献报道。

由于使用含AA药物有导致马兜铃酸肾病（aristolochic acid nephropathy，AAN）及上尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UUC）等严重不良反应的风险，近年来国内外对AA毒性的作用机制、早期诊断及治疗方法等开展了较多研究，并取得了一定的进展。

1 10余年来AA文献报道情况以“马兜铃酸”在中国知网CNKI数据库进行关键词检索，2003年以后文献数占收入文献数的81.71%；以“aristolochic acids”在Pubmed数据库进行主题词（MeSH Terms）检索，2003年以后文献数占收入文献数的68.19%，见图1。

2 AA毒性研究进展2.1 毒性剂量一项Meta分析研究了AA导致终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）和UUC的风险，计算得到的AA导致ESRD的阈剂量可信限下限（benchmark dose lower confidence limit，BMDL）为0.42 g（累积量），AA导致癌症的合并OR（odds ratio）为5.97（95%可信区间CI，2.78～12.84），使用含AA的药物或食用混有马兜铃科植物种子的食物，可增加ESRD和UUC的风险[1]。

马兜铃酸毒理分析进展作者：陈娅娟吴俏银叶惠兰周宏兵宋粉云关键字：毒理研究摘要含有马兜铃酸的中草药引起尿毒症一事在国内外引起关注，其主要表现为“急进性肾间质性纤维化”，病情多为不可逆性。

本文对马兜铃酸的国内外毒理研究进展，包括临床表现、病理表现、发病机制等作了综述，并介绍了防治马兜铃酸肾病的方法。

关键词马兜铃酸；马兜铃酸肾病；关木通；广防己1993年，比利时公开披露了该国一些妇女因服含广防己的减肥丸导致肾病的不幸事件［1］。

经调查发现大约10 000名服该药的妇女中至少有110人罹患了晚期肾衰竭，其中66人进行了肾移植，部分病人还发现了尿道癌症，且称此肾病为“中草药肾病”(但国内学者认为此称不妥，应称为“马兜铃酸肾病”为好)。

1999年英国《刺血针》杂志又报道了2名妇女因服了含关木通的草药茶治疗湿疹导致晚期肾衰竭事件［2］。

这两起事件在国际上引起了轩然大波，美国FDA、英国MCA 和比利时政府等采取了严厉措施，对中草药和中成药进行强烈抵制。

在国内，我国各版药典及有关资料显示，虽然早在1964年《江苏中医》就已报道了关木通导致急性肾衰竭事件，并在此后时有发生，但1995年以前各版(包括1995年版)药典对两药毒性均无提示。

2000年版药典在注明关木通有毒的同时，告诫此药“不可多服、久服”。

这“不能多服”尚可理解，即不能超过药典规定的日剂量3～6 g，而这“不能久服”就不知多长时间为“久”了。

像这种含混不清的非专业用语出现在药典中，不仅不严谨，且难以操作。

据北京中日友好医院肾内科主任谌贻璞教授说，从1998年10月至今，该医院已经收治了近70例“马兜铃酸肾病”病人［3］。

鉴于“马兜铃酸肾病”的个案报道日渐增多，由某些中药如关木通及广防己等引起的肾脏损害已日益受到人们的重视。

如1999年，裘奇等学者在国内首次建立了关木通中马兜铃酸所致大鼠急性肾损伤的动物模型，并观察了中毒时大鼠肾功能指标的变化［4］；2001年，马红梅等人的实验研究证实了关木通主要毒性成分马兜铃酸及其鼠血清对体外细胞模型的毒性影响，并进一步采用高效液相色谱法检测马兜铃酸鼠血清中马兜铃酸及其代谢产物的含量［5］；2001年，国家药品监督管理局药品审评中心组织了“关于马兜铃酸科中药毒性”的咨询会。

马兜铃酸－I对大鼠慢性肾损害作用的研究一、立题依据马兜铃酸－I (aristolochic acid，AA－I)是马兜铃属植物的主要成分，国内外都广泛使用马兜铃属植物入药，常用于抗风湿、利胆、利水和妇科疾病的治疗，如关木通、广防己、青木香等。

从20世纪60年代开始陆续有文献报道过量服用中药关木通(Aristolochia manshu-fiensis Kom，AMK)引起急性或慢性肾功能衰竭1，而关木通中的主要肾毒性物质是马兜铃酸－I，因此近年来马兜铃酸的肾毒性作用、致突变性和致癌性引起了国内外广泛的关注，其中肾毒性作用为研究热点。

在本实验中，我们通过建立马兜铃酸－I肾损害大鼠模型，探究马兜铃酸－I对大鼠的慢性肾毒性反应，对于今后指导临床用药具有重要意义。

二、实验原理马兜铃酸－I具有毒性蓄积作用，其引起的相关性肾损害主要表现为肾小管间质病变，后期可导致间质纤维化的形成2。

随着小管间质纤维化渐渐导致肾小球硬化、荒废，最后达到终末期尿毒症，这一过程急缓与马兜铃酸服用剂量明显有正相关。

因此，按马兜铃酸－I 使用剂量和服用时间的不同，马兜铃酸肾病（Aristolochic Acid Nephropathy,AAN）可分为3种类型：1.急性马兜铃酸肾病其为短期大剂量服用含马兜铃酸药物引起, 死亡率高。

临床表现为少尿或非少尿性急性肾功能衰竭, 伴肾性糖尿及低渗透压尿, 尿酶升高, 尿常规显示蛋白尿伴少量红、白细胞及管型。

且常有肾外表现, 如消化道症状表现恶心、呕吐, 血液系统表现贫血、血小板减少, 肝功能损害及神经系统异常等。

病理表现为急性肾小管坏死, 肾间质水肿。

急性肾功能的发病机制少尿2.慢性马兜铃酸肾病为持续小剂量服用含马兜铃酸药物引起, 也可由重症急性马兜铃酸肾病不愈发展而来。

表现为首先出现夜尿多, 而后逐渐出现各种肾功能衰竭症状。

尿化验常出现肾性糖尿, 低渗透压尿, 轻微蛋白尿, 少量红、白细胞及管型, 肾功能呈进行性损害。

马兜铃酸,赫赫有名的肾脏杀手马兜铃酸，赫赫有名的肾脏杀手，它创造了一个医学名词“中草药肾病”。

它造成的肾损伤无法恢复，它对敏感患者只需极小剂量就可导致肾衰竭。

含该成分药材在欧美全面禁用。

含马兜铃酸的龙胆泻肝丸制造了十万例以上肾衰竭。

目前，36种含有马兜铃酸的治疗咳嗽胃疼为主的中成药依然在合法出售。

清单如下：喘息灵胶囊、肺安片、复方蛇胆川贝散、鸡鸣丸、鸡苏丸、京制咳嗽痰喘丸、七十味松石丸、青果止嗽丸、润肺化痰丸（鸡鸣丸）、十三味疏肝胶囊、胃福颗粒、消咳平喘口服液、新碧桃仙片、止嗽化痰胶囊、止嗽化痰颗粒、止嗽化痰丸（部颁标准10册）、止嗽化痰丸（药典2000版一部）、止嗽青果片、和胃降逆胶囊、香藤胶囊、杜仲壮骨胶囊、杜仲壮骨丸、风湿宁药酒、复方风湿药酒、复方拳参片、祛风除湿药酒、三蛇药酒、伤湿镇痛膏、少林正骨精（酊剂）、神农药酒、益肾蠲痹丸、金朱止泻片、朱砂莲胶囊、保胃胶囊、复方胃痛胶囊、九龙解毒胶囊马兜铃酸用途：可用于支气管炎、鼻窦炎、扁桃体炎、肾盂肾炎、肾炎、前列腺炎等感染性疾病以及疖病、痤疮等，多与抗生素等配合使用以加速痊瘉。

此外尚可用于肿瘤病人因化疗或放疗引起的白细胞数下降。

马兜铃酸药理：1. 抗肿瘤: 多次腹腔注射, 可抑制大鼠腹水型癌的生长, 但对小鼠肉瘤-180、大鼠肉瘤-45、肉瘤-M-1及大鼠癌-RS-1无效, 对小鼠肉瘤-37、肉瘤-AK的生长亦有一定抑制作用[7,8]。

2. 免疫作用: 有增强吞噬功能和提高细胞免疫的作用[6,9,10]。

3. 其它:0.1-1% 溶液滴入兔眼结膜囊或皮下注射均无刺激作用。

静脉注射1-10mg/kg时, 可使麻醉猫升高血压, 心率无变化; 40mg/kg 则猫心跳先停, 后停呼吸, 最后死亡。

对离体兔耳及肾的血管有一定收缩作用, 能兴奋离体兔肠、在位兔肠及在位猫子宫。

小鼠静脉或腹腔注射30到50mg时, 可使直肠温度降低2-2.5°C, 持续24小时[11]。

马兜铃酸肾毒性的研究进展彭金玲;边育红;王丽;李金奎【摘要】Aristolonic acid is a nitro phenanthrene organic acid compound found as a main component of Aristolochia, Guan mutong, Asanim, Aristolochia Fangchi and many other medicinal plants. Aristolochic acid is widely used in the pharmaceutical industry due to its anti infection, anti tumor, abortifacient and cellular immunity enhancing properties. Present uses of Aristolochic acid containing Chinese medicine are for the treatment of rheumatic and urinary system diseases. However, there have been increased reports on kidney damage as a result of using Aristolochic acid containing drugs, which, leads to increased research in the field. It is necessary and crucial to provide proper reference for safer clinical use of Chinese traditional medicines with Aristolochic acid components. This paper therefore focuses on the structure, toxicological effects and clinical applications of Aristolochic acid as well as its renal toxicological mechanisms. We therefore conclude that, due to the beneficial medicinal properties of Aristolochic acid, it is necessary to design a safer and effective pharmaceutical dosage formulation and strictly control drug dose and time as well as duration of drug use in order to reduce its toxic effect, thereby increasing its clinical ap-plication.%马兜铃酸(AA)为硝基菲类有机酸类化合物,是马兜铃、关木通、细辛、广防己等植物的主要成分.马兜铃酸药理作用广泛,有抗感染、抗癌、增强细胞免疫及终止妊娠等功能.目前,含有马兜铃酸的中药或中成药广泛应用于风湿及泌尿系统等多种疾病,由于服用含有马兜铃酸成分的中药而引起的肾脏损害报道日益增加,马兜铃酸肾毒性作用越来越受到人们的重视.本文总结了近年来马兜铃酸化学结构、毒理作用基础及临床研究,并对其肾毒理作用机制进行综述,使其为临床合理应用含有马兜铃酸的中药或中成药制剂提供参考.通过设计安全有效的药用剂型,严格控制用药剂量和时间,避免长期或大剂量服用,预防并减少毒性作用,将使该药在临床上得到更广泛应用.【期刊名称】《环球中医药》【年(卷),期】2013(006)001【总页数】5页(P60-64)【关键词】马兜铃酸;肾毒性;马兜铃酸肾病;发病机制【作者】彭金玲;边育红;王丽;李金奎【作者单位】063400,河北省唐山市丰润区第二人民医院计划免疫科;天津中医药大学中医学院免疫教研室;天津市传染病医院制剂科;新探健康发展研究中心控烟项目办公室【正文语种】中文【中图分类】R96马兜铃酸为硝基菲类有机酸，主要由马兜铃酸A、B、C、D、E等及其衍生物组成。

近十几年来，中草药所导致的毒性反应日益引起了人们的关注，其中较为典型的就是对马兜铃酸肾毒性作用的研究。

上世纪90年代初期比利时学者Vanherweghem报道，部分女性服用了含有中草药成分(广防己等)的减肥药后，出现慢性肾功能衰竭(CRF)，病理学表现为弥漫性肾间质纤维化，出现低分子蛋白尿、严重贫血，以及在1-2年内发展为肾衰竭的终末期，即使停止用药也难以恢复。

由于这种病与中草药有关，因而最初被称为“中草药肾病”(Chinese herb nephropathy，CHN)。

自Vanherweghem 报道至1998年，在比利时有100名以上的“中草药肾病”患者，其中至少已有70名患者接受了透析或肾移植治疗；日本、美国、加拿大等国家也先后报道了不少类似病例。

但在随后的研究中表明，只有马兜铃酸(afistolochic acid，AA)才是引起所谓“中草药肾病”的毒性物质，因而国内学者认为“马兜铃酸肾病”(afistolochic acid nephropathy．AAN)才是更为合理的命名，此命名也逐渐得到了国内外学者的广泛认同。

笔者现就马兜铃酸毒性作用的相关研究进展作一综述。

1 马兜铃酸简述1．1 化学结构迄今为止，从马兜铃属植物中得到并鉴定的化学成分有140多种，主要包括马兜铃酸及其衍生物、生物碱、萜类及甾体化合物、黄酮类、苯丙素等。

其中，引起AAN的化学成分主要是马兜铃酸和马兜铃酰胺。

马兜铃酸是硝基菲羧酸，主要含马兜铃酸I(AAI)和马兜铃酸II(AAII)，大鼠或小鼠口服AAI和AAⅡ后体内主要代谢产物为马兜铃内酰胺I(AL I)和马兜铃内酰胺Ⅱ(ALⅡ)。

1．2 植物来源引起AAN的中药，主要以马兜铃科马兜铃属植物为主。

全世界有350多种马兜铃属植物，我国约有39种，主要有关木通、马兜铃、广防已、天仙藤、青木香、朱砂莲等，以关木通、广防己引起的中毒最为多见。

1 3 有关中药制剂含马兜铃酸的中药制剂主要有龙胆泻肝丸(汤)、导赤丸(散)、妇科分清丸、八正丸(合剂、散剂)、耳聋丸、排石冲剂(排石汤)、甘露消毒丹、跌打丸、纯阳正气丸、大黄清胃丸、当归四逆丸、冠心苏合胶囊、辛夷丸、十香返生丸、清血内消丸等，其中在临床中以服用龙胆泻肝丸(汤)、排石冲剂和妇科分清丸等引起AAN的报道较多。

2020年4月DOI :10.19347/ki.2096-1413.202010075基金项目：浙江省自然科学基金资助项目（No.LY17H290010）。

作者简介：杨洋（2000-），女，汉族，河北保定人，学士。

研究方向：中药学。

*通讯作者：程汝滨，E -mail :**********************.马兜铃酸是植物中少有的一种硝基菲类有机酸，主要存在于马兜铃科的马兜铃属和细辛属中。

据研究，马兜铃酸Ⅰ的代谢产物马兜铃内酰胺在肝和肾中可以与DNA 结合，产生DNA 加合物并长期蓄积，从而诱导DNA 发生突变，最终引发肾癌和肝癌[1-2]。

自1997年马兜铃酸肾病被报道以来，引发了全世界的广泛关注，许多国家禁止了含马兜铃酸中药的进口，2005版药典取消了关木通、广防己和青木香的药用标准[3]。

此次事件对于中药无疑是一次重大的打击。

但在中国仍有一些含马兜铃酸的中药例如细辛和天仙藤等继续被应用，其中成药制剂例如九味羌活颗粒等也仍在市场中流通。

因此，应尽快对含马兜铃酸中药做出减毒的研究，以保障人民生命安全，同时为中药正名。

1马兜铃酸Ⅰ的生物合成途径Schutte 等[4]利用放射性同位素标记法对马兜铃属的四种植物进行研究，发现马兜铃酸Ⅰ起源于酪氨酸，并转化成多巴胺和4-羟基苯乙醛，缩合成为s-去甲乌药碱，但其具体转化途径未知。

王潇晗[5]认为，酪氨酸是分别经酪氨酸脱羧酶（tyrosine decarboxylase,TYDC ）和酪氨酸羟化酶（tyrosine hy droxylase ,TH ）生成酪胺和多巴，酪胺经单胺氧化酶（monoamine oxidase,MAO ）催化生成4-羟基-苯乙醛，多巴经TYDC 催化生成多巴胺，两者再缩合合成马兜铃酸Ⅰ的前体物质s-去甲乌药碱。

据研究，s-去甲乌药碱经一系列变化生成东罂粟灵，再经其酚氧化偶联的产物东罂粟酮加氢还原成东莨菪醇进行重排，产生阿朴菲类生物碱原千金藤碱，再经千金藤碱等合成马兜铃酸Ⅰ[6-8]。

马兜铃酸毒理研究进展前言马兜铃酸是一种天然毒素，是分布在我国南方马兜铃科植物中的成分之一，同时也是导致我国南方地区尿路上皮癌流行的重要原因之一。

本文旨在系统地介绍马兜铃酸毒理研究的现状和进展。

马兜铃酸的来源和结构马兜铃又称为乌头，是一种生长在我国南方的多年生草本植物。

马兜铃科植物中含有丰富的生物碱成分，其中最为重要的成分之一就是马兜铃酸。

马兜铃酸的结构式为C19H23NO4，是一种二萜类化合物。

马兜铃酸在人体中的毒性马兜铃酸是一种强酸性物质，具有很强的刺激性和毒性。

它主要作用于人体的肾脏，导致肾小管间质性肾炎、慢性肾病等疾病。

此外，马兜铃酸还能引起肝脏损伤、血液循环系统障碍等。

马兜铃酸还是导致我国南方地区尿路上皮癌流行的主要原因之一。

长期食用含有马兜铃酸的饮食和饲料，会使人和动物体内的马兜铃酸含量上升，从而患上尿路上皮癌。

马兜铃酸毒理学研究的方法毒理学研究是研究某种物质对生命体产生的毒性作用和机制的学科。

针对马兜铃酸的毒理学研究，主要采用以下方法：动物实验动物实验是研究物质毒性的常用方法之一。

通过对小鼠、大鼠、兔等动物进行不同剂量的马兜铃酸注射和灌胃，观察动物的生理和病理变化，以确定马兜铃酸对动物体的毒性程度和机制。

细胞实验细胞实验是研究物质毒性的另一种常用方法。

通过将不同浓度的马兜铃酸加入细胞培养基中，观察细胞的形态和生理变化，以确定马兜铃酸对细胞的毒性程度和机制。

分子生物学研究分子生物学研究是针对马兜铃酸毒性机制的重要手段之一。

通过PCR、Western blot、ELISA等技术手段，分析马兜铃酸与细胞、分子之间的相互作用，以确定马兜铃酸的毒性机制。

马兜铃酸毒理研究的进展自20世纪80年代以来，国内外学者对马兜铃酸的毒性和机制进行了广泛的研究，取得了重要进展。

马兜铃酸导致尿路上皮癌的机制尿路上皮癌是我国南方地区最为常见的恶性肿瘤之一，而马兜铃酸也是导致尿路上皮癌的主要原因之一。

目前已经证实，马兜铃酸通过引起DNA损伤、诱导基因突变等方式，导致机体内肿瘤抑制基因的失活和癌基因的活化，最终导致尿路上皮癌的发生。

马兜铃酸通过膜转运蛋白进入肾小管上皮细胞的研
究的开题报告
马兜铃酸是一种广泛存在于多种植物中的天然毒素，其有效成分为马兜铃酸。

常常被广泛用于中草药材的治疗，但是其对人体健康的副作用也发生了极多的研究。

其中最为重要的是对肾毒性的影响，从临床上可以看到马兜铃酸引起的肾病和肾衰竭的发生率不断上升。

因此，在深入研究马兜铃酸的肾毒性机制中，着重探讨其如何通过膜转运蛋白进入肾小管上皮细胞，对于揭示马兜铃酸毒性的发生机制具有重要意义。

众所周知，肾小管上皮细胞是肾脏中主要的充电器，通过细胞膜上的转运蛋白对其内外物质进行分离与转运。

相关研究表明，马兜铃酸在被吸收入体后主要通过尿液排出，其中的倍半萜类有毒成分对肾脏造成毒性作用。

马兜铃酸与尿液的排泄是通过肾小管上皮细胞的转运蛋白介导的，因此，探究马兜铃酸进入肾小管上皮细胞的机制和相关膜转运蛋白的功能具有一定的临床意义。

本研究将利用不同培养液中的肾小管上皮细胞的单层细胞膜作为研究对象，利用电生理技术和荧光探针法研究马兜铃酸的转运，并进一步挖掘其与膜转运蛋白的相互作用模式。

本研究的目的是阐述马兜铃酸的肾毒性作用机制，探究其进入肾小管上皮细胞的途径和相关膜转运蛋白的协同作用模式，从而为临床上的肾毒性预防和治疗提供理论依据。