服用克唑替尼注意事项

辉瑞赛可瑞克唑替尼（Xalkori）服用方法和饮食禁忌本文由印康源海外医疗整理提供，辉瑞研发的赛可瑞克唑替尼胶囊是Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂，主要用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

辉瑞面向印度市场，开发了品牌名称为Crizalk的印度版克唑替尼，另外还有印度本地品牌的克唑替尼（微信：yinkangyuan88）。

不论是哪个版本的克唑替尼，在开始治疗之前和服用过程中都有一些注意事项。

在开始治疗之前，医生可能会进行测试，以确保克唑替尼是您的肺癌类型的最佳治疗。

服用方法剂量和时间需医生处方。

不要加大或者减少药量或超过推荐的时间。

克唑替尼的推荐剂量为250mg，每天服用两次可以带食物或者不带食物服用不要粉碎，咀嚼，溶解或打开克唑替尼胶囊，整个吞下为了确保这种药物对病情有帮助，而且不会造成有害影响，血细胞和肝功能可能需要经常检测。

心脏功能可能需要使用心电图（ECG或EKG）进行测试。

根据这些测试的结果，癌症治疗可能会延迟未经医生允许，不要停止服用药物在室温下储存，远离湿气和热量，不用时请将瓶子盖紧。

如果忘记服用克唑替尼，如果记起，尽快服用，但是如果距离下次用药已经不足6小时，那么忽略掉这一次用药，按照正常药量和用药时间服药。

尽量避免在治疗期间进食葡萄柚和西柚汁。

有些药物可能会与克唑替尼产生相互作用。

华法林（Coumadin，Jantoven）等血液稀释剂环孢素（Gengraf，Neoral，Sandimmune），西罗莫司（Rapamune）或他克莫司（Prograf）地塞米松（Cortastat，Dexasone，Solurex，DexPak）地高辛（洋地黄，Lanoxin，Lanoxicaps）异烟肼（用于治疗结核病）尼卡地平（Cardene）匹莫齐特（Orap）圣约翰草茶碱（Elixophyllin，Theo-24，Theochron，Uniphyl）红霉素（E.E.S.，EryPed，Ery-Tab，Erythrocin，Pediazole），利福布丁（Mycobutin），利福平（Rifadin，Rifater，Rifamate），利福喷汀（Priftin）或泰利霉素（Ketek）去甲丙咪嗪（Norpramin），多塞平（Sinequan，Silenor），艾司西酞普兰（Lexapro），米氮平（Remeron），奈法唑酮，舍曲林（Zoloft），曲唑酮（Desyrel，Oleptro），三甲吡啶（Surmontil）或文拉法辛（Effexor）如伊曲康唑（Sporanox），酮康唑（Nizoral），咪康唑（Oravig）或伏立康唑（Vfend）等抗真菌药物司可巴比妥（Seconal），戊巴比妥（Nembutal）或苯巴比妥（Solfoton）等巴比妥类麦角胺（Ergomar，Cafergot）或二氢麦角胺（D.H.E.45，Migranal鼻喷雾剂）普鲁卡因胺（Procan，Pronestyl）或奎尼丁（Quin-G）等心脏节律药物阿扎那韦（Reyataz），地拉呋啶（Delavirdine），依非韦伦（Efavirenz），依地韦林（Etivirenz），依地韦林（Etravirine），茚地那韦（Crixivan），奈非那韦（Viracept），奈韦拉平（Viramune），利托那韦（Norvir，Kaletra）或沙奎那韦（Invirase）非氨酯（Felbatol），奥卡西平（Trileptal），苯妥英（Dilantin），扑米酮（Mysoline）或丙戊酸（Depakene，Stavzor）以上未列出所有可能与克唑替尼产生相互作用的药物，还有许多其他药物可以与克唑替尼相互作用。

克唑替尼说明书(中文)【药物名】Xalkori 【商品名】Crizotinib (克唑替尼) 【美国上市时间】o ROS-1阳性非小细胞肺癌；o FDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶( ALK)阳性的局部晚期患者；上市时间：2011 年【类别】酪氨酸酶抑制剂【靶点】ALK【分子结构】分子式：C21H22C l2 FN5O化学名：(R)-3-[1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine 结构式为：分子量为：450.34 KDa【生产公司】Pfizer 辉瑞公司【购买地】美国【剂型和规格】口服胶囊，剂量为250mg和200mg。

250mg胶囊：硬明胶胶囊，大小0，粉色不透明帽和体，在帽上有“ Pfizer ”和体上“ CRZ 250” ，60胶囊瓶：NDC 0069-8140-20。

200mg胶囊：硬明胶胶囊，大小1，白色不透明体和粉色不透明帽，帽上有“ Pfizer 和体上“ CRZ 200”，60胶囊瓶：NDC 0069-8141-20。

【本质】克唑替尼胶囊硬壳含250 mg 或200 mg 的克唑替尼胶体二氧化硅，微晶纤维素，无水磷酸氢钙，羟基乙酸淀粉钠，硬脂酸镁和硬胶囊胶囊壳为无活性成分。

粉红色不透明胶囊壳组分含明胶，二氧化钛，和氧化铁红。

白色不透明胶囊壳组分含明胶和二氧化钛。

印刷油墨含有虫胶，丙二醇，强氨水溶液，氢氧化钾，和黑色氧化铁。

【作用机理】克唑替尼是酪氨酸激酶受体包括ALK，肝细胞生长因子受体（HGFR, c-Met），ROS1（c-ros），和酪氨酸激酶（RON）的一种抑制剂。

易位可影响ALK基因导致致癌融合蛋白的表达。

ALK融合蛋白的形成导致激活和基因表达和增加细胞增殖有贡献信号的调节异常而生存肿瘤表达这些蛋白。

克唑替尼就是通过阻断对肿瘤细胞生长与存活起关键作用的多种细胞通路，导致肿瘤的稳定或消退。

有临床症状的心力衰竭患者：强烈建议禁用 曲妥珠单抗，除非获益大于风险--慎重

不推荐使用曲妥珠单抗冶疗：充血性心力衰 竭病史、高危未控制的心律失常、需要药物
治疗的心绞痛、有临床意义瓣膜疾病、心电
图显示透壁心肌梗死、控制不佳的高血压
多靶点抑制剂使用注意事项

该类药物引起高血压常见，用药前评估血压

血压升高机制
抗血管生成剂

抑制NO通路：VEGF=>NO和PGI2舒张血管， 当被抑制后=>NO和PGI2产生下降=>血管阻力
增加=>血压升高

抑制小A新生血管产生：VEGFI =>小A数目减
少=>毛细胞血管与小A密度比例不适当=>BP

引起线粒体损伤和细胞凋亡：舒尼替尼
呼吸道毒性
临床表现

支气管痉挛、呼吸困难、间质性肺病(ILD)
支气管痉挛和呼吸衰竭：利妥昔 呼吸困难：西妥昔 25% ILD ：吉非替尼 5.7%、厄洛替尼 2.5% 依维莫司、替西罗莫司
临床情况

呼吸道毒性
ILD:多发生于吉非替尼治疗的 4 周内，是EGFRTKI 少见但极为严重的并发症，致死率为 0.3%。 表现为新发作或加重的呼吸困难、低氧血症、限 制性通气障碍及弥散功能减低及无明显诱因的肺
心血管毒性
心血管毒性机制
曲妥珠单抗

HER-2 作用促进心肌细胞发育，维持正常心脏 功能；诱导的心肌毒性可能与抑制 HER-2 靶向 作用有关，但拉帕替尼引起的 LVEF 并不明显

曲妥珠可诱发细胞内结合反应，激活线粒体凋 亡抑制线粒体功能>线粒体受损>心肌功能下降 >LVEF下降和CHF

克唑替尼的主要作用
克唑替尼的抗肿瘤作用
克唑替尼是一种有效的抗癌药物，能够抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
克唑替尼的靶向治疗机制
克唑替尼通过靶向特定的分子靶点，阻断癌细胞的信号传导，从而抑制其生长和繁殖。
克唑替尼的临床应用范围
克唑替尼主要用于治疗某些类型的肺癌、甲状腺癌和其他恶性肿瘤，具有较好的疗效和耐受性。
克唑替尼的疗效评估结果
根据临床试验数据，克唑替尼在治疗ALK阳性非小细胞肺癌方面表现出良好的 疗效。
克唑替尼的研究进展
克唑替尼的新药研发动态
克唑替尼的研发进展
该药物已进入临床试验阶段，显示出良好的疗效和安全性。
克唑替尼的适应症范围
主要用于治疗非小细胞肺癌，对其他癌症也有一定的治疗效果。
克唑替尼的市场前景
克唑替尼对患者社交活动的影响
克唑替尼可能使患者情绪低落，影 响其参与社交活动的积极性。
克唑替尼对家庭经济的影响
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克唑替尼的药品价格
克唑替尼作为治疗肺癌的靶向药物 ，其价格较高，给患者家庭经济带 来压力。
克唑替尼的医保报销情况
虽然克唑替尼已纳入医保目录，但 部分地区报销比例较低，仍需自费 部分费用。
克唑替尼的经济负担对家庭的影响
长期使用克唑替尼可能导致家庭 经济负担加重，影响生活质量和 家庭成员的福利。
克唑替尼对社会医疗资源的影响
克唑替尼的高昂价格
克唑替尼的价格昂贵，给患者带来 了经济负担，增加了社会医疗资源 的压力。
克唑替尼的疗效与副作用
克唑替尼虽然对某些癌症有显著疗 效，但也存在一些副作用，需要额 外的医疗资源进行管理和处理。
克唑替尼对特定癌症的影响
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克唑替尼合理用药要点
通用名:克唑替尼胶囊
制剂与规格:胶囊:200mg、250mg
适应证:
1.间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

2.ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

合理用药要点:
1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的ROS1或ALK 检测方法检测到的ROS1阳性或者ALK阳性。

2.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者，可以继续使用原药物；发生局部进展的患者，可以继续使用原药物加局部治疗；对于快速进展的患者，建议改换为其他治疗方案。

3.用药期间必须注意常见的肝功能异常和视觉异常，治疗开始的最初两个月应每周检测一次，之后每月检测一次患者的肝功能，严重肝损伤患者禁用。

4.如果患者出现美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准（NCICTCAE，第4.0版）规定的严重程度为3级或4级的不良事件，需一次或多次减少剂量，按以下方法减少剂量:（1）第一次减少剂量:口服，200mg，每日两次；（2）第二次减少剂量:口服，250mg，每日一次如果每日一次口服250mg克唑替尼胶囊仍无法耐受，则永久停服。

5.目前CYP3A抑制剂对稳态克唑替尼暴露量影响程度尚不确定。

克唑替尼是一种CYP3A的中度抑制剂。

体外研究表明，尽管克唑替尼是CYP2B6底物代谢的介导抑制剂，但在临床上不会发生药物相互作用。

6.用于cMET14外显子跳跃 NSCLC突变的晚期患者。

中国抗肿瘤治疗相关恶心呕吐预防和治疗指南（2023版）恶心是以反胃和（或）急需呕吐为特征的状态。

呕吐是胃内容物经口吐出的一种反射动作。

根据临床上常用的不良事件通用术语标准5.0版标准，恶心分为1级（食欲下降，不伴进食习惯改变）、2级（经口摄食减少不伴有明显体重下降，脱水或营养不良）和3级（经口摄入能量和水分不足，需要鼻饲、全肠外营养或住院治疗）。

呕吐分为1级（不需要进行干预）、2级（门诊静脉补液，需要医学干预）、3级（需要鼻饲、全肠外营养或住院治疗）、4级（危及生命，需要紧急治疗）和5级（死亡）。

恶心、呕吐是抗肿瘤治疗的常见不良反应之一，70%以上的抗肿瘤患者会出现不同程度的恶心呕吐，严重的恶心呕吐可能导致患者发生脱水、电解质紊乱、营养缺乏等病症，影响患者抗肿瘤治疗的正常开展。

随着抗肿瘤治疗和抗肿瘤治疗相关恶心呕吐预防和治疗不断取得新的进展，制定适时、科学、规范、合理的抗肿瘤治疗相关恶心呕吐预防和治疗指南有利于保障抗肿瘤治疗的顺利进行。

因此，由中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会、中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会、中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会、中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗专家委员会的专家遵循现有循证医学证据，参考国内外指南，结合中国临床诊疗实践，共同制定了《中国抗肿瘤治疗相关恶心呕吐预防和治疗指南（2023版）》，从抗肿瘤治疗相关恶心呕吐评估、处理、常用止吐药物及使用注意事项方面进行阐述，以期为中国抗肿瘤治疗相关恶心呕吐预防和治疗提供专业指导意见。

一、指南形成方法（略）二、抗肿瘤治疗相关恶心呕吐的评估（一）抗肿瘤治疗相关恶心呕吐的分类1.化疗相关性恶心呕吐：按照发生时间，通常将CINV 分为急性、延迟性、爆发性、难治性、预期性5种类型。

急性恶心呕吐：给予抗肿瘤药物（化疗药物）后24 h内发生的恶心及呕吐。

延迟性恶心呕吐：给予抗肿瘤药物（化疗药物）24 h之后发生的恶心及呕吐。

用药后48～72 h达到最强，可以持续6～7 d。

新型抗肿瘤药物-呼吸系统肿瘤用药临床应用指导原则（2022年版）一、吉非替尼 Gefitinib制剂与规格：片剂：250mg适应证：表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

合理用药要点：1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。

2.肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测，但组织检测优先。

本标准也适用于其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂。

3.吉非替尼单药的推荐剂量为250mg/次，每天一次，口服，空腹或与食物同服，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。

如果漏服本品一次，应在患者记起后尽快服用。

4.治疗期间因药物毒性不可耐受时，可在同一代药物之间替换，如疾病进展则不能在同一代药物之间替换。

5.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者，可以继续使用原药物；显示寡进展或中枢神经系统进展患者，可以继续使用原药物加局部治疗；对于广泛进展的患者，建议改换为其他治疗方案。

本条标准也适用于其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂。

6.用药期间必须注意常见的皮肤黏膜反应和腹泻；应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生。

7.如确诊药物相关性间质性肺炎，建议永久停用。

本条标准也适用于其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂。

8.药物相互作用剂量调整：（1）CYP3A4强效诱导剂：如果未出现重度药物不良反应，吉非替尼日剂量可增加至500mg，中断CYP3A4强效诱导剂给药后7天，重新开始吉非替尼250mg给药。

（2）CYP3A4抑制剂：CYP3A4强效抑制剂能降低吉非替尼代谢，增加其血浆浓度。

吉非替尼与CYP3A4强效抑制剂联合使用时，应监测不良反应。

※9.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭，在充分知情的情况下，对不吸烟的肺腺癌患者，可考虑在驱动基因不明的情况下尽快用药。

一旦病情缓解，必须补充进行EGFR突变的组织或血液检测。

克唑替尼说明书(中文)【药物名】Xalkori 【商品名】Crizotinib (克唑替尼) 【美国上市时间】o ROS-1阳性非小细胞肺癌；o FDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶( ALK)阳性的局部晚期患者；上市时间：2011 年【类别】酪氨酸酶抑制剂【靶点】ALK【分子结构】分子式：C21H22C l2 FN5O化学名：(R)-3-[1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine 结构式为：分子量为：450.34 KDa【生产公司】Pfizer 辉瑞公司【购买地】美国【剂型和规格】口服胶囊，剂量为250mg和200mg。

250mg胶囊：硬明胶胶囊，大小0，粉色不透明帽和体，在帽上有“ Pfizer ”和体上“ CRZ 250” ，60胶囊瓶：NDC 0069-8140-20。

200mg胶囊：硬明胶胶囊，大小1，白色不透明体和粉色不透明帽，帽上有“ Pfizer 和体上“ CRZ 200”，60胶囊瓶：NDC 0069-8141-20。

【本质】克唑替尼胶囊硬壳含250 mg 或200 mg 的克唑替尼胶体二氧化硅，微晶纤维素，无水磷酸氢钙，羟基乙酸淀粉钠，硬脂酸镁和硬胶囊胶囊壳为无活性成分。

粉红色不透明胶囊壳组分含明胶，二氧化钛，和氧化铁红。

白色不透明胶囊壳组分含明胶和二氧化钛。

印刷油墨含有虫胶，丙二醇，强氨水溶液，氢氧化钾，和黑色氧化铁。

【作用机理】克唑替尼是酪氨酸激酶受体包括ALK，肝细胞生长因子受体（HGFR, c-Met），ROS1（c-ros），和酪氨酸激酶（RON）的一种抑制剂。

易位可影响ALK基因导致致癌融合蛋白的表达。

ALK融合蛋白的形成导致激活和基因表达和增加细胞增殖有贡献信号的调节异常而生存肿瘤表达这些蛋白。

克唑替尼就是通过阻断对肿瘤细胞生长与存活起关键作用的多种细胞通路，导致肿瘤的稳定或消退。

药物Crizotinib（克唑替尼）合成检索总结报告
一、Crizotinib（克唑替尼）简介
Crizotinib（克唑替尼）是ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。

Crizotinib（克唑替尼）分别在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼对人体有显著临床疗效，适用于间变性淋巴瘤激酶阳性的局部晚期等。

Crizotinib（克唑替尼）分子结构式如下:
英文名称：Crizotinib
中文名称：克唑替尼
本文主要对Crizotinib（克唑替尼）的合成路线、关键中间体的合成方法及实验操作方法进行了文献检索并作出了总结。

二、Crizotinib（克唑替尼）合成路线
Crizotinib（克唑替尼）19合成路线一：
Crizotinib（克唑替尼）19合成路线二：
三、Crizotinib（克唑替尼）合成检索总结报告(一) Crizotinib（克唑替尼）中间体3的合成方法一
(二) Crizotinib （克唑替尼）中间体3的合成方法二
(三) Crizotinib （克唑替尼）中间体5的合成
(四) Crizotinib（克唑替尼）中间体6的合成方法一。

不良反应： 手足皮肤反应、高血压、腹泻、 厌食、口腔黏膜炎、肝功能异常、 蛋白尿、高血脂和乏力。
用药期间如出现漏服，确认距下次用 药时间短于 12 小时，则不再补服
阿来替尼（安圣莎）
不良反应：便秘、水肿、肌痛、恶心、 应随餐服用，整粒吞服，不应打开 胆红素升高、贫血、皮疹、斑丘疹、 或溶解后服用 痤疮样皮炎、红斑、全身皮疹、丘疹
常见不良反应：腹泻、皮疹
用法：80mg qd，一日1次，口服， 空腹 或与食物同服。应整片用 水送服，不应压碎掰断或阻嚼
吞咽困难：可将片剂分散于半 杯饮 用水中 (不得使用其他液 体）。将片剂丢入水中，无需 压碎，搅拌至完全分散（约需 10分钟），即刻饮下药液。以 半杯水冲洗 杯子，饮下。
也可通过鼻-胃管给予该药液
索拉菲尼（多吉美）
用于晚期肾细胞，肝癌，胃癌黑色素瘤
口服 （空腹或低脂、中脂饮食服用，以一杯 开水吞服，）不良反应：手足综合症疲乏 腹泻、皮疹、高血压、脱发瘙痒恶心和食 欲不振
曲妥单抗(赫赛汀)
• 用于治疗乳腺癌的单克隆抗体，特别是用 于HER2受 体阳性的乳腺癌。
• 赫赛汀可以单独使用或与其他化疗药物一 起使用。赫 赛汀可通过缓慢注入静脉并注 射到皮下进行。 不良反应：
最常见不良反应为白细胞减少、 中性粒细胞减少、贫血、食欲减 退、恶心、呕吐、口腔炎、腹泻、 乏力、色素沉着、皮疹等。 严重不良反应有：骨髓抑制、溶 血性贫血；暴发性肝炎；间质性 肺炎；急性肾功能衰竭；急性胰 腺炎；横纹肌溶解症
一般情况下，根据体表面积按照下 表决定成人的首次剂量。用法为每 日 2 次，早晚餐后口服
胃肠道毒性
• 腹泻 • 厌食症 • 恶心呕吐 • 吞咽困难
腹泻分级与护理
• 1级与基线相比相比次数增加<4次/天。

（ Ｆｏ ｏ ｄ ａ ｎ ｄ Ｄｒ ｕ ｇ Ａｄ ｍｉ ｎ ｉ ｓ ｔ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ，ＦＤＡ）
批 准 克 唑 替 尼 于２ ０ １ １ 年 上 市 ， 适 应 症 为 Ａ Ｌ Ｋ阳 性 的晚 期 或 转移 性 Ｎｓ ｃＬ Ｃ 。这 是 ６ ｇ ： 来Ｆ Ｄ Ａ批准 的 第 一 个 冶疗 肺癌 的 新药 。 纵 观 其研 发 历程 ，从在 ＮＳ Ｃ Ｌ Ｃ 中发 现 Ａ Ｌ Ｋ 融 合 基 因结 果 的 发表 ｆ Ｉ Ｆ ＤＡ批 准 ，克 唑 替 尼 的研 发 只 用 了４ 年 时 间 ，而 同样 是 靶 向治 疗Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ 的 另一 类 药物 （ 吉 非替 尼 或 厄洛 替 尼 ｎ ｓ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ） 或 者 发 领域是 一个 重大 的创 举 ，说 明转 化 医学理 称 为 转化 研 究 （ Ｔｒ ａ ｎ ｓ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ １ Ｒｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ） ， 念 可使药 物临 床研 发的 早期 就能 定位 特定 的 是近１ ０ 多年 来 国际医学 科学 领域 提 出的新 概 优 势人群 ，缩 短 了临床 研发 的 宝贵时 间 ，从 念 。２ ０ ０ ３ 年 来 自美 国国 Ｉ Ｌ 卫生 研 究院 ） 的 科 而 早 日 造 福 肿瘤患 者 。 学家在 ｛ （ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ） ）杂志 上 首 先 全 面 阐述 了 转 化 医学 的定义 。转 化 医学是指 一 类医学 研 以 上 述 克 唑 替 尼 研 发 经 历 为 例 ，肿 瘤 究 ，能 够很 好地 将基 础研 究 与解决 患者 实际 学 教研 室将转 化 医学理 念贯 穿 于临床 肿瘤 学 题结 合起 来 ，将基 础研 究的 成果 “ 转化 ” 的 日常 教学 中 ，优 化 整合 基础 与临床 课程 ， 为实 际患者 的疾 病预 防 、诊断 和治 疗及预 后 把 解剖 学 、分 生 物学 、肿瘤病 理学 、生 理 评 估 。其 基本特 征是 多学 科交 叉合 作 ，针 对 学 、影 像学 及循证 医学 等 相关学 科 内容加 以 临床 提 出的 问题 ，深 入 开展基 础研 究 ，研究 整合 ，整合 后 的教学 内容 突 出重点和 实用 ， 成果 得到快 速应 用 ，通 常称之 为 “ 从实 验台 有 利 于学生 对临 床肿 瘤学 的 系统 掌握 ，更 符 到病 床旁 （ ｂ ｅ ｎ ｃ ｈ ｔ ｏ ｂ ｅ ｄ ｓ ｉ ｄ ｅ ）” ，又从临 合学 习的规 律 ，提高学 习效率 。真 正实现 转 床应 用 中提 出新 的 问题 回到实 验 室（ ｂ ｅ ｄ ｓ ｉ ｄ ｅ 化医学 知识 “ 从 临床 中来 ，到 临床 中去 ” 。 ｔ ｏ ｂ ｅ ｎ ｃ ｈ ） ，为实 验室 研 究提 出新 的研 究线 同 时 肿 瘤 学 教 研 室 结 合 ＣＰ Ｂ Ｌ （ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ Ｃ ａ ｌ 索 。 药 物 研 究 也 同 样是 转化 医学 的重 要 内 ｐ ｒ ｏ ｂ ｌ ｅ ｍ－ ｂ ａ ｓ ｅ ｄ ｌ ｅ ａ ｒ ｎ ｉ ｎ ｇ ）教 学模 式 ，如在 容 ，转化 医学研 究 成果 成为新 药研 发的 引擎

服用克唑替尼注意事项一服用前后注意事项说明中告知饭前饭后均可。

总结多位病友经验，要饭后吃。

吃药时多喝水，不要让胶囊在口腔或食道附着或融化，避免影响食欲或发生食道炎。

也可以吃完药再吃点食物，保证药物快速进入胃内，尽快被包裹，减少胃内刺激。

二关注相关检查及化验指标1、开始服药注意观察心电图变化，典型表现为Q-T间期延长，超过450ms要停药，心内科会诊。

2、每两个月做一次超声心动检查，常见二尖瓣或三尖瓣关闭不全，心包积液。

带来血压下降，心率降低。

血压低于90/60mmHg，心率低于60次/分，心包积液达到中度，建议心内科会诊。

3、监测心肌酶变化，心肌酶高建议吃辅酶Q10。

4、定期查验血常规，白细胞低于3或中性粒细胞低于1.5，口服升白药或打升白针，克唑替尼减到200mg，日二。

中性粒细胞低于1要停药，待升至1.5后才能服药。

5、关注肝功能、肾功能。

指标高可口服护肝药。

6、2个月左右复查一次胸部增强CT，病变稳定继续服药。

有进展或纤维化需停药。

7、半年左右做一次头部增强核磁和骨扫描，关注远端转移。

有脑转要密切关注，1-2月检查一次。

三、副作用的处理1、常见便秘或腹泻。

便秘可口服莫沙比利增加肠蠕动。

口服褔松或杜密克，两种均为比较安全药物，可将肠道内食物稀释软化润滑，有利于顺利排便。

排便困难可使用开塞露或甘油灌肠剂。

2、服药时有恶心，可服药前口服胃复安或吗叮咛。

发生食道炎要去医院就诊。

3、活动后下肢水肿尽量平卧，减少活动，严重时可以使用利尿剂，同时注意补钾。

4、其他副作用根据指标对症处理，或及时就诊。

-1268-Chinese Journal of New Clinical Medicine,December2020,Volume13,Number12口服克卩坐替尼胶囊致肝功能异常一例•病例报告-杨怡侠，杨宏昕作者单位：010000内蒙古自治区，呼和浩特市蒙医中医医院药剂科（杨怡侠）；010000呼和浩特，内蒙古自治区人民医院药剂处（杨宏昕）作者简介：杨怡侠（1969-），女，心理学硕士，副主任药师，研究方向：临床药学。

E-mWl：15853920@通讯作者：杨宏昕（1968-）,女,大学本科,学士学位，主任药师,研究方向：药事管理&E-mWl:ny1882@［关键词］克唑替尼；肝功能异常；用药分析；临床药师［中图分类号］R734.2［文章编号］1674-3806（2020）12-1268-03doi：10.3969/j.issn.1674-3806.2020.12.21肺癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一,非小细胞肺癌（non-smal l cell lung cancer,NSCLC）属其中一种，具有较高的病死率，预后普遍较差。

大量数据表明，约75%的患者就诊时已处于中晚期，耽误了最佳的治疗时机［1］&近年来，肺癌的传统化疗未见突破性进展。

在21世纪初随着吉非替尼的上市，靶向治疗已成为NSCLC最重要的治疗手段之一'2（&克唑替尼是一种高度选择性的酪氨酸激酶受体抑制剂,可阻断酪氨酸激酶的活性,通过抑制细胞信号转导抑制肿瘤细胞的生长、增殖，并促进肿瘤细胞凋亡，达到抗癌的目的［3］&《NCCN临床实践指南:非小细胞肺癌》推荐克唑替尼用于间变淋巴瘤激酶（anaplastic lymphomv kinase,ALK）基因重排患者的一线治疗⑷&克唑替尼主要通过肝微粒体酶进行代谢，酶的代谢活性直接影响克唑替尼在体内的血药浓度&临床用药过程中会产生肝毒性，使患者血清中氨基转移酶严重升高,从而导致停药，影响患者正常治疗，可能导致疾病进展&1病例介绍患者，女,41岁，因患NSCLC,2019-08下旬开始口服克唑替尼胶囊（生产厂家:POzer Manufacturing Deuts­chland GmbH,Betoebsstat t a Freibury,批号：AW8335）250my,2次/d,服用后出现恶心呕吐不适，服药半月后减量为250my,1次/d,仍有恶心不适，服药1个月后全面复查病情稳定&2019-10-28门诊复查，化验肝功能提示天门冬氨酸转移酶354.30U/L,丙氨酸转移酶1225.00U/L,总胆红素40.20.mol/L,直接胆红素21.20.mol/L,立即停止服用克唑替尼胶囊并住院治疗&患者自发病以来精神睡眠可，饮食可，二便如常，体重无显著变化&入院后彩超显示肝多发囊肿、胆囊息肉、左肾囊肿&予注射用还原性谷胱甘肽1.8y,静脉点滴1次/d,注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1000my,静脉点滴1次/d,同时口服双环醇片50my,3次/d,保肝治疗，监测肝功能变化&11月2日复查肝功能:天门冬氨酸转移酶21.00U/L,丙氨酸转移酶182.60U/L,总胆红素35.30.mol/L,直接胆红素16.80.mol/L,继续保肝治疗&11月6日再次复查肝功能:天门冬氨酸转移酶235.40U/L,丙氨酸转移酶593.90U/L,总胆红素35.30.mol/L,直接胆红素16.80.mol/L&患者丙氨酸转移酶较前下降，胆红素无明显变化，继续保肝治疗&11月8日患者要求出院回当地治疗,停用注射用还原性谷胱甘肽和注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸，嘱患者继续口服双环醇片，同时服用复方甘草酸苷片2片,3次/d,嘱患者继续规律治疗后监测肝功能变化情况，指标允许继续靶向治疗，不适随诊&2讨论患者2019-07-00化验肝功能正常&8月下旬开始使用克唑替尼胶囊单药治疗&患者于10月28日复查时自述近1个月食欲减退、厌油、恶心&查肝功能天门冬氨酸转移酶、丙氨酸转移酶、总胆红素、直接胆红素均显著升高，立即停止使用克唑替尼并住院治疗，治疗11d后丙氨酸转移酶较前显著下降& 2.1患者肝功能异常原因分析患者开始使用克唑替尼胶囊前，肝功能正常，且患者未服用其他药物进行治疗&患者使用克唑替尼胶囊治疗2个月内出现肝功能异常，与文献［5］报道克唑替尼肝毒性一般在服药的前2个月出现相符&克唑替尼胶囊最常见的不良反应（"25%）为视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、便秘、水肿、转氨酶升高及疲乏&克唑替尼致死性肝毒性的发生率为0.2%，一般在服药的前2个月出现,因此建议使用克唑替尼胶囊的前2个月应每2周监中国临床新医学2020年12月第13卷第12期-1269-测1次肝功能[6]&综合评价,该患者的肝功能异常很可能与服用克唑替尼胶囊相关。

劳拉替尼（ Lorlatinib）是一种治疗肺癌的靶向药物，属于第三代肺癌酪氨酸激酶抑制剂。

以下是劳拉替尼的使用经历：
*适应症：劳拉替尼主要适用于治疗晚期非小细胞肺癌，特别是ALK和ROS1基因重排的肺癌患者。

大约5%的非小细胞肺癌患者存在ALK基因重排，这些患者通常对第一代ALK抑制剂（如克唑替尼）敏感。

然而，随着病情进展，很多患者会出现耐药性，这时可以考虑使用劳拉替尼等第三代药物。

*疗效：劳拉替尼在临床试验中显示出了较好的疗效，对于晚期肺癌患者的生存期和生活质量有一定的改善作用。

根据多项临床试验的结果，劳拉替尼对约60%的ALK阳性肺癌患者有效，并能控制约80%的ROS1阳性肺癌患者。

*副作用：劳拉替尼的副作用相对较小，但仍有一些常见的副作用，如水肿、呼吸困难、咳嗽、恶心、呕吐、腹泻等。

此外，劳拉替尼可能对心脏功能产生影响，因此在治疗前和治疗期间需要进行心电图和心脏超声等检查。

*服用方法：劳拉替尼的服用方法是每日一次，每次100毫克，口服给药。

患者应在每天同一时间服用药物，以确保药物在体内的浓度保持稳定。

*注意事项：在使用劳拉替尼前，患者需要进行基因检测，确定是否存在ALK或ROS1基因重排。

此外，患者还需要注意保持良好的生活方式和饮食习惯，避免过度疲劳和情绪压力。

总之，劳拉替尼是一种有效的肺癌靶向药物，对于ALK和ROS1基因重排的肺癌患者具有一定的疗效和优势。

在使用劳拉替尼时，患者应保持积极的心态，遵医嘱治疗，并注意药物的副作用和注意事项。

肺腺癌常见的靶向药物肺癌的靶向治疗和以前的化疗是完全不同的，所谓的靶向治疗主要是针对肿瘤特异性的发病机制或者是信号传导通路。

下面店铺和大家一起学习肺腺癌常见的靶向药物。

肺腺癌常见的靶向药物EGFR基因突变在肺腺癌里频率较高，非亚裔的频率是10-20%，而亚裔非吸烟患者的频率在40%左右，也有文献统计说50%，这也是为何很多患者盲试易瑞沙和特罗凯也有效的原因，频率几乎一半。

EGFR基因在鳞状细胞癌里偶尔出现，没有特别高的频率，因此鳞癌患者谨慎盲试EGFR靶点的靶向药物，最好做基因检测确定突变情况。

EGFR基因90%以上的突变发生在19号外显子缺失和21号外显子的L858R。

这两种突变位点适用于第一代EGFR靶向药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。

19外显子缺失和L858R突变之外的称之为罕见突变，如L861Q，G719X，S768I等，这些突变位点适合使用第二代靶向药物阿法替尼，即不可逆的EGFR和HER2双重抑制剂。

虽然有临床研究表明，阿法替尼相比吉非替尼可改善PFS和客观响应率，但是副作用较大，目前阿法替尼优势还是在EGFR的罕见突变位点，或Her2突变导致的耐药。

一般而言靶向药物总是存在耐药的问题，一代EGFR靶点药物耐药的主要原因是EGFR基因的二次突变，即产生了T790M突变，频率为50-65%，存在T790M突变的患者适用的靶向药物是奥希替尼(AZD9291)，临床阶段的靶向药物还有Rociletinib(CO-1686)。

当然奥希替尼也会耐药，耐药的原因可能是EGFR基因的C797S突变，或者Her2，或者c-MET扩增等。

C797S突变如果和T790M突变在同一条染色体则称为顺势构型，目前没有靶向药物，如果C797S和T790M在不同的染色体上，即反式构型，则可以使用一代和三代靶向药物联合来治疗。

存在脑转移的EGFR患者，现有的研究表明如果可以使用靶向药物控制就不进行放疗，全脑放疗仅有一次机会。

二代药提前用，疗效竟不如一代药！阿来替尼的一线之路就此终结？以突变基因为治疗靶点的精准靶向治疗，为肺癌患者的疗效提升做出重要贡献，而其中，ALK融合靶点以其绝对的中位长生存时间而被称为“钻石突变”，目前，ALK抑制剂已经发展至三代。

而后上市的二代、三代TKI在获得后线适应症后纷纷冲击一线。

对于国内ALK 阳性的肺癌患者而言，一线治疗药物集中在克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼。

二代TKI已成一线首选从疗效上看，一代克唑替尼的中位PFS仅为10.9个月，二代塞瑞替尼和阿来替尼疗效远高于一代克唑替尼，阿来替尼中位OS能达到27.8个月，而塞瑞替尼随访3年的OS率高达 93.1%,即一线使用塞瑞替尼，93%的患者均能活过3年，且随访38个月，中位PFS依然没有达到。

此外一线使用克唑10.9个月后耐药，耐药后序贯二代ALK-TKI，一般8个月的无进展生存期，可能并不及一线直接使用二代塞瑞替尼或阿来替尼可以获得30个月以上的PFS。

对于患者而言，除了疗效，还会考虑价格。

对于患者而言，也有更多的选择性。

这3款药物都已经进入医保。

其中塞瑞替尼医保报销后的价格约为3672元，更亲民，阿来替尼为4896元，相对贵一些。

克唑替尼价格介于二者之间，4118.4元。

01五年随访，阿来替尼和克唑替尼一线OS没有差别J-ALEX（JapicCTI-132316）研究是一项III期临床研究，评估阿来替尼和克唑替尼一线治疗ALK+ NSCLC患者的疗效差异，针对日本人群。

本次ASCO报告了该研究的最终数据。

阿来替尼的中位随访时间为68.8个月，40.8%的患者死亡。

克唑替尼的中位随访时间为68.0个月，39.4%的患者死亡，所以OS没有具体数值，但两组的5年生存率差别不大，阿来替尼VS 克唑替为60.85%vs. 64.11%，HR 1.03 （95% CI ,0.67-1.58），没有统计学差异。

可能因为78.8%克唑替尼组的患者接受了阿来替尼第一序贯治疗，可能混杂影响了最终OS结果。