晚期非小细胞肺癌患者肿瘤突变负荷与靶向治疗疗效相关性

2023关注基于临床需求的肺癌病理诊断避展（金支）摘要为满足肿瘤精准治疗时代的临床需求，肺癌的病理诊断也在不断重新和发展，主要体现在肺癌组织学分类的不断重新、用于指导靶向药物治疗的分子检测、免疫治疗相关标志韧的检测及新辅助治疗后病理评估方面的进展。

新时代肺癌病理诊断体现了临床－影像－病理等多学科诊断模式，正在逐步走向规范化、精准化，以期更好地为临床提供治疗及预后指导。

正文国家癌症中心统计数据显示，肺癌仍是我国总体发病率和癌症相关病死率最高的恶性肿瘤。

目前，肿瘤治疗己迈入个体化治疗的时代，新时代的病理诊断模式也体现了形态与分子相结合的特点。

肺癌的病理诊断在坚持以临床需求为导向的前提下也在不断更新和进展，主要体现在肺癌组织学分类的不断重新、用于指导靶向药物治疗的分子检测、免疫治疗相关标志物的检测及新辅助治疗后病理评估方面的进展。

一、肺肿瘤分类的重新对临床和病理诊断产生的影响1肺腺癌分类的更新为术中冷冻切片诊断带来的挑战：自2015年第4版WHO肺肿瘤分类（简称第4版分类）出版，肺腺癌分类发生了重大变化。

随着低剂量螺旋CT在肺部疾病筛查的应用，以磨玻璃结节为主的肿瘤性肺小结节检出率逐渐升高，第4版分类中组织学主要表现为不典型腺瘤样增生、原｛立腺癌、微浸润性腺癌及附壁型为主的浸润性腺癌。

肺腺癌分类的调整已被证实能够为临床提供更准确的预后依据，研究显示原｛立腺癌和微浸润性腺癌5年生存率接近100%。

｜｜备床也逐步在探索对于原位腺癌或微浸润性腺癌等阜期病变采取亚肺叶切除的可行性。

虽然尚未纳入各种标准指南，多项研究己显示亚肺叶切除的优势。

因此，临床医师对肺腺癌术中冷｝芽、切片病理诊断提出了更高的要求，如要求区分微浸润性腺癌与浸润性腺癌。

因两者术式不同，前者可采用亚肺叶切除，而后者即使较小的浸润性腺癌优先采用肺叶切除。

微浸润性腺癌与浸润性腺癌鉴别诊断主要涉及浸润范围和浸润成分的判断。

由于冷｝芽、切片取材高限，容易造成浸润范围判断不准确，这使得术中冷冻切片诊断微浸润性腺癌更为困难。

如何看懂基因检测报告之肿瘤突变负荷（TMB）？作者大乘我们在看一份基因检测报告时，常常会看到有对肿瘤突变负荷（TMB）的描述。

那么，什么是TMB？这个TMB 检测有什么临床意义？肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden, TMB）通常指一份肿瘤样本中（肿瘤组织或外周血）全外显子测序或靶向测序所检测基因区域每兆碱基中发生的体细胞非同义突变或所有突变的数目（计算公式即：突变个数/检测的外显子Mb长度)。

TMB计算的体细胞突变包括点突变和插入/缺失突变，去除驱动突变（与肿瘤治疗、诊断、预后密切相关的突变，包括热点突变、药物靶点突变、癌基因功能激活突变和抑癌基因功能失活突变）。

由于TMB计算去除了可能影响免疫治疗效果的驱动突变，在极端情况下不排除出现TMB=0 的可能。

因而TMB = 0 仅表示检测样本在本产品的TMB 分析方法的结果，并不等同于检测样本中没有突变。

TMB 受多种因素的影响，包括外源性诱变因素，如吸烟、日光照射、接触容易导致基因变异的有毒有害物质/放射性物质等，以及内源性因素。

高度微卫星不稳定性（MSI- H）、DNA 错配修复缺陷（dMMR）以及含有 POLE 和 POLD1 基因编码的 DNA聚合酶校正域突变的患者往往TMB高。

与不吸烟的人相比，吸烟的肺癌患者有更高的TMB值。

TMB 在不同瘤种，生物特征和患者特征都有不同。

最高见于皮肤鳞癌，黑色素瘤，NSCLC，最低见于葡萄膜肿瘤，胰腺癌；吸烟患者 TMB 常较高；不同种族和性别中 TMB 也不同。

TMB与免疫治疗客观反应率(ORR)相关性的换算公式为ORR = 10.8 × ln(TMB)－0.7（上图中，横坐标为TMB，纵坐标为对应的预期ORR。

TMB 可以间接反映肿瘤产生新抗原的能力和程度，预测多种肿瘤的免疫治疗疗效TMB 水平分为：TMB 低 (1-10mutations/MB)，TMB 中等(10-19 mutations/MB)，TMB 高(≥ 20 mutations/MB)。

EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）是一种较为常见的肺癌亚型，约占NSCLC患者的15％。

EGFR基因突变可以导致细胞信号传导通路的异常激活，促进肿瘤细胞增殖和进一步发展。

因此，针对EGFR基因突变的治疗策略可以有效地延长患者的生存期和改善其生活质量。

目前，EGFR基因突变晚期NSCLC患者的治疗策略主要包括靶向治疗和免疫治疗。

靶向治疗是针对肿瘤细胞的特定分子或信号通路进行干预的治疗方法。

EGFR基因突变是EGFR抑制剂治疗的关键预测因子。

对于EGFR基因突变阳性的患者，口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂是一种常用的靶向治疗方法。

常见的EGFR抑制剂包括吉非替尼（gefitinib）、埃克替尼（erlotinib）和阿法替尼（afatinib）。

这些药物主要通过干扰EGFR激活的酪氨酸激酶活性来抑制肿瘤细胞的增殖和存活。

研究表明，EGFR抑制剂可显著延长EGFR基因突变晚期NSCLC患者的生存期，并且具有较好的耐受性。

然而，EGFR基因突变晚期NSCLC患者在接受EGFR抑制剂治疗过程中常常会出现耐药问题。

目前，一种常见的耐药机制是T790M二次突变。

为了克服这种耐药问题，第三代EGFR抑制剂奥希替尼（osimertinib）已被研发出来。

奥希替尼不仅可以抑制原有的敏感突变，还可以有效抑制T790M突变，从而延缓疾病进展并提高生存率。

因此，对于EGFR基因突变晚期NSCLC患者，奥希替尼是一种理想的治疗选择。

除了靶向治疗，免疫治疗也在EGFR基因突变晚期NSCLC患者中显示出潜力。

免疫治疗通过激活宿主免疫系统来打击肿瘤细胞。

目前，免疫检查点抑制剂是免疫治疗的主要代表，例如抗PD-1抗体（如帕博利珠单抗）和抗PD-L1抗体（如露珠单抗）。

研究显示，免疫检查点抑制剂在EGFR 基因突变阳性的晚期NSCLC患者中具有一定的疗效。

然而，与EGFR抑制剂相比，免疫治疗在EGFR基因突变晚期NSCLC患者中的应用仍然较为有限，需要进一步的研究和临床实践。

2015年，中国新增肺癌患者73.3万人，约占所有癌症患者中的17%。

在这个冰冷的数字背后，也许你并不知道，约60%的肺癌患者一经确诊就已属晚期，不经意间，癌细胞早已全身转移。

更不幸的是，超过10%患者在确诊肺癌时存在脑转移，而基因突变患者更高。

即使初诊时没有脑转移，约有30%的晚期患者在病程中也会发生脑转移。

这一事实对于肺癌患者来说更是雪上加霜。

碰上脑转移这个“倒霉鬼”，无论是患者还是医生都不愿见到的。

脑转移恼人的并发症，无论哪一个，都是患者不可承受之痛。

而对医生而言，脑转移更是一块“烫手的山芋”，一旦患者出现脑转移，就意味着其预后可能会极为糟糕，因此，脑转移的预防和治疗就成为肺癌全程管理中极其重要的一环。

流行病学脑转移分为脑实质转移和脑膜转移。

实质转移最常见部位为大脑半球，随后依次为小脑、脑干。

脑膜转移少见，预后更差。

肺癌脑转移发生率较其他恶性肿瘤高，约20-65%的患者会在病程中出现。

SEER数据称，非转移性腺癌、鳞癌、大细胞癌脑转移发生风险分别为11%、6%、12%。

小细胞肺癌首诊时发病率即为10%，存活2年以上患者发生率达60-80%。

临床表现（1）颅内压增高主要为头痛、呕吐、视神经乳头水肿三大主征；还可出现复视、黑朦、视力减退、头晕、淡漠、意识障碍、二便失禁、脉搏徐缓、血压增高等。

（2）局灶性症状精神症状（性情改变、反应迟钝、痴呆等）常见于额叶转移；癫痫多见于额叶，其次为颞叶、顶叶；感觉障碍多见于顶叶肿瘤；运动障碍表现为肿瘤对侧肢体肌力减弱或完全瘫痪；失语症多见于优势大脑半球语言中枢转移瘤；视野损害多见于枕叶、顶叶、额叶深部；丘脑转移可产生丘脑综合征（对侧感觉缺失和/或刺激症状、对侧不自主运动）；小脑半球肿瘤易出现爆破性语言、眼球震颤、患侧肢体协调动作障碍、同侧肌张力减低、腱反射迟钝、易向患侧跌倒；小脑蚓部肿瘤易引发步态不稳、行走困难、站立后向后倾倒；第四脑室可早期出现积水、颅内压增高。

原１２５、血清细胞角蛋白１９片段属于肺癌诊断特异性指标，水平高低可反映疾病程度；而癌胚抗原可用于判定肿瘤预后情况［１５－１６］。

本研究中，治疗４周后，研究组较对照组ＣＤ３＋、ＣＤ４＋、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋水平与总有效率更高，血清肿瘤标志物水平与ＣＤ８＋水平更低，差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５），提示肺癌合剂联合吉非替尼治疗ＥＧＦＲ敏感突变的非小细胞肺癌的疗效显著。

主要在于吉非替尼是一种ＥＧＦＲ抑制剂，可对ＥＧＦＲ催化位置结合点予以侵占，以将信号传递阻断，进而对肿瘤血管生成与蛋白激酶活化形成产生抑制，加快癌细胞凋亡。

而肺癌合剂作为一种中医方剂，含有天竺黄、浙贝母、当归、女贞子、麦冬、沙参、石见穿、生牡蛎、石上柏及黄芪等，其中天竺黄具备镇静止痛、清热化痰功效，浙贝母具备散结解毒、清热化痰功效，当归具备活血止痛、养血和血功效，女贞子具备滋补肝肾功效，麦冬具备润肺清心、养阴生津功效，沙参具备益胃生津、润肺化痰及养阴清热功效，石见穿具备清热解毒、活血化瘀功效，生牡蛎具备软坚散结、平肝潜阳功效，石上柏具备止血、抗癌及清热解毒功效，黄芪具备提升免疫力、利水消肿、敛汗固脱及益气固表功效，诸药联用可发挥养阴化痰、活血止痛、扶正固本及清热解毒之效，且与吉非替尼相比较而言，肺癌合剂的不良反应明显更小，患者接受度高，２种药物联用具有协同效应，可进一步抑制肿瘤生长，提升抗肿瘤作用与增强免疫力。

本研究中研究组患者不良反应发生率与对照组比较差异并无统计学意义，提示吉非替尼联合肺癌合剂治疗ＥＧＦＲ敏感突变的非小细胞肺癌安全性较高，并未增加不良反应。

４　结论综上所述，肺癌合剂联合吉非替尼治疗ＥＧＦＲ敏感突变的非小细胞肺癌的疗效显著，可提升患者免疫功能，改善肿瘤标志物水平，且并未增加不良反应，用药安全性较高。

但由于本研究采用回顾性研究方式，在病例选择中无法排除信息偏倚与选择性偏倚，且因病例数较少、观察时间短等多种因素影响，结果还需进一步验证。

肺癌的靶向药物耐药机制研究肺癌是一种常见且具有高度致死性的恶性肿瘤，迅速成为全世界最常见的癌症之一。

尽管过去几十年来肺癌的治疗取得了一些进展，但其治愈率仍然较低。

靶向治疗作为肺癌治疗的一种新型手段，具有明显的优势，但在实践中，研究人员发现患者往往会出现药物耐药的情况，限制了靶向药物的应用。

本文将对肺癌的靶向药物耐药机制进行研究。

一、肺癌的靶向药物肺癌的靶向药物是一类能够针对肺癌细胞上特定基因改变或表达异常的分子靶点的药物。

这些靶向药物通过抑制癌细胞增殖、诱导细胞凋亡或抑制血管生成等机制，达到治疗肺癌的效果。

目前常用的肺癌靶向药物主要包括表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、ALK抑制剂、KRAS抑制剂等。

二、靶向药物耐药机制1. 基因突变肺癌细胞中的基因突变是导致靶向药物耐药的主要原因之一。

EGFR基因突变是EGFR抑制剂治疗有效的预测因子，但耐药突变（如T790M突变）的出现会导致对EGFR抑制剂的耐药。

类似地，ALK基因突变也与ALK抑制剂的耐药存在密切关联。

2. 激活替代信号通路肿瘤细胞可以通过激活替代信号通路来绕过靶向药物的抑制作用。

例如，EGFR抑制剂对于上皮生长因子表达不活跃型的细胞有效，但对KRAS突变细胞则无效，因为KRAS突变使肿瘤细胞通过激活其他信号通路来获得增殖能力。

3. 癌细胞异质性癌细胞异质性是指肿瘤内部存在不同亚克隆的现象。

在靶向治疗中，某些亚克隆具有耐药突变，从而导致在治疗过程中出现耐药。

此外，亚克隆间的细胞竞争和发生突变的概率也是影响治疗效果的因素。

4. 肿瘤微环境肺癌微环境的改变也可能导致靶向药物的耐药。

例如，肿瘤微环境中的细胞因子和生长因子的变化可能使癌细胞对药物产生耐药。

此外，肺癌细胞与免疫细胞之间的相互作用也可能影响靶向药物的疗效。

三、克服靶向药物耐药的策略为了克服肺癌靶向治疗中出现的耐药问题，研究人员采取了一系列策略，包括：1. 多靶点抑制：通过同时抑制多个信号通路，以避免肿瘤细胞通过替代通路逃避靶向治疗的作用；2. 药物联合应用：将靶向药物与放疗、化疗或免疫治疗等其他治疗手段结合，以增强治疗效果；3. 新型靶向药物的开发：研究人员不断探索新的靶向药物，以应对现有药物的耐药问题；4. 基因编辑技术：利用CRISPR/Cas9等基因编辑技术，修复或改变肺癌细胞中的耐药突变，以恢复对靶向药物的敏感性。

癌症基因突变与抗癌药物耐药性关联分析引言：癌症是一种严重的疾病，而抗癌药物的使用被广泛运用于治疗癌症。

然而，抗癌药物治疗的成功与否往往受到基因突变的影响。

近年来，研究者们对癌症基因突变与抗癌药物耐药性之间的关联进行了深入研究，以期能够加深对该领域的了解，从而提供更加有效的抗癌治疗策略。

癌症基因突变的意义：基因突变是癌症发生和发展的关键因素之一。

癌症细胞的基因突变可导致癌细胞的失控增殖和侵袭，并且增加了肿瘤对抗癌药物的耐药性。

研究发现，不同类型癌症的突变基因不同，且突变的基因类型与抗癌药物耐药性之间存在着一定的关联。

通过对癌症基因突变进行综合分析，可以筛选出治疗特定癌症的靶向药物和最佳治疗方法，提高患者的生存率和生活质量。

抗癌药物耐药性的机制：抗癌药物耐药性是癌症治疗中一个常见而严重的问题。

抗癌药物耐药性通常分为内源性耐药性和获得性耐药性两种类型。

内源性耐药性是指癌细胞天生就对某些抗癌药物具有耐药性，而获得性耐药性则是在治疗过程中逐渐产生的耐药性。

多种机制可导致抗癌药物耐药性的发生，包括基因突变、药物靶点的改变、药物外输、修饰药物代谢的酶等。

而基因突变被广泛认为是癌症药物耐药性的一个重要机制，因为它可导致抗癌药物的靶向效应丧失或减弱，从而降低抗癌药物的疗效。

癌症基因突变与抗癌药物耐药性关联的研究：越来越多的研究对癌症基因突变与抗癌药物耐药性之间的关联进行深入研究，为针对不同癌症的个体化治疗提供了理论依据。

1. EGFR突变与EGFR抑制剂耐药性：EGFR（上皮生长因子受体）突变与肺癌患者中EGFR抑制剂的临床反应密切相关。

然而，长期治疗后，一部分患者出现了EGFR抑制剂耐药性。

研究发现，通过在EGFR突变基因中检测次级突变，可以更好地预测患者对抑制剂治疗的耐药性，为肺癌患者提供更加精确的治疗方案。

2. BRCA突变与PARP抑制剂耐药性：BRCA（乳腺癌易感基因）突变是乳腺癌和卵巢癌患者中常见的基因突变之一。

肺癌的免疫治疗方法肺癌是全球范围内最常见且致命的恶性肿瘤之一。

传统的治疗方法，如手术、放疗和化疗，在一定程度上改善了患者的生存状况，但对于许多晚期肺癌患者来说，效果仍然有限。

近年来，免疫治疗的出现为肺癌治疗带来了新的希望，显著提高了患者的生存率和生活质量。

免疫治疗是一种通过激活或增强人体自身免疫系统来对抗肿瘤的治疗策略。

它的作用机制与传统治疗方法有很大的不同。

在正常情况下，人体的免疫系统能够识别并清除异常细胞，包括癌细胞。

然而，癌细胞往往会通过各种机制逃避免疫系统的监视和攻击，从而得以生长和扩散。

免疫治疗的目的就是打破这种免疫逃逸，重新激活免疫系统对癌细胞的识别和杀伤能力。

目前，用于肺癌治疗的免疫治疗方法主要包括免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗和细胞免疫治疗等。

免疫检查点抑制剂是目前应用最为广泛的免疫治疗药物。

其中，最为常见的是 PD-1/PDL1 抑制剂和 CTLA-4 抑制剂。

PD-1（程序性死亡受体 1）和 PDL1（程序性死亡配体 1）是一对免疫检查点分子。

当PD-1 与 PDL1 结合时，会抑制 T 细胞的活性，使免疫系统无法有效地攻击癌细胞。

PD-1/PDL1 抑制剂通过阻断 PD-1 与 PDL1 的结合，解除T 细胞的抑制状态，从而激活免疫系统对肿瘤的攻击。

CTLA-4（细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4）也是一种免疫检查点分子，主要作用于免疫反应的早期阶段。

CTLA-4 抑制剂可以促进 T 细胞的活化和增殖，增强免疫系统的抗肿瘤能力。

在肺癌治疗中，PD-1/PDL1 抑制剂已经显示出了显著的疗效。

对于晚期非小细胞肺癌患者，尤其是那些没有驱动基因突变（如 EGFR、ALK 等）的患者，PD-1/PDL1 抑制剂可以作为一线治疗方案，或者在化疗后作为二线治疗。

多项临床研究表明，与传统化疗相比，PD-1/PDL1 抑制剂能够显著延长患者的总生存期和无进展生存期，提高患者的生活质量。

而且，PD-1/PDL1 抑制剂的副作用相对较小，主要包括疲劳、皮疹、腹泻等，多数患者可以耐受。

TP53及KRAS突变对晚期肺腺癌患者抗PD-1免疫治疗潜在的预测价值背景近年来,针对程序性死亡因子1(PD-1)及其配体1(PD-L1)的免疫治疗在非小细胞肺癌中获得了突飞猛进的进展。

尽管免疫治疗疗效显著,但仅仅只有一小部分患者可以从中获益,如何选择有效的生物标志物筛选出潜在的获益人群是目前面临的主要问题。

值得欣喜的是,近年来研究发现肿瘤突变负荷、DNA错配修复缺陷、肿瘤浸润淋巴细胞数量及肿瘤/免疫细胞PD-L1表达水平可以有效预测PD-1抑制剂的疗效。

并且,这些因素之间也存在着彼此相互影响的关系。

这些发现给我们提出来另一个问题:是否存在其他生物标志物可以同时影响上述两个或多个预测因素从而可以达到更强的预测价值?方法我们通过利用公共数据库(TCGA、GEO及broad)作为探索集,并用我中心二代测序数据作为验证集,从基因组、转录组及蛋白组进行系统分析。

临床免疫治疗疗效与基因突变的相关性分别从既往临床试验结果(MSKCC)和我中心(GLCI)免疫治疗数据进行分析。

免疫组化及sanger测序用于相关分子检测。

基因富集法(GSEA)对相关信号通路进行分析。

结果本研究首先通过运用TCGA及GEO数据库相关信息对肺腺癌常见基因突变(TP53/KRAS/EGFR/STK11)与肿瘤免疫微环境中免疫检查点蛋白PD-L1及肿瘤浸润淋巴细胞进行相关性分析。

我们发现了 TP53突变及TP53/KRAS双突变促进肺腺癌组织PD-L1表达、肿瘤淋巴细胞浸润及效应T细胞-IFN-γ信号通路的激活。

初步确立了上述突变对肿瘤免疫微环境的影响。

进而我们对肿瘤突变负荷及突变谱进行分析,通过从公共数据库的探索集(TGCA和Broad)到我中心二代测序的验证集(GLCI)初步证明了 TP53及KRAS突变与肺腺癌肿瘤突变负荷增加及碱基颠换发生频率增加相关。

同时利用基因富集分析发现TP53及KRAS突变通过干扰肿瘤细胞细胞周期调控、DNA复制及DNA损伤修复等过程从而增加肿瘤基因突变发生风险。

晚期非小细胞肺癌患者肿瘤突变负荷与靶向治疗疗效相关性童琳;周建;白春学;胡洁;丁宁;李佳旻;徐晓波;张勇;叶茂松;李春;张新;洪群英【摘要】目的:探讨晚期非小细胞肺癌肿瘤突变负荷(TMB)与肿瘤靶向治疗疗效的相关性.方法:纳入2016年1月至2018年1月在复旦大学附属中山医院行靶向治疗的51例晚期非小细胞肺癌患者,采用靶向二代测序技术检测其肿瘤组织标本的TMB水平,并分析TMB与靶向治疗疗效的相关性.结果:51例非小细胞肺癌患者的中位TMB水平为6.2个突变/Mb,其中吸烟患者的TMB水平较不吸烟患者升高(P=0.046).将所有入组患者分为高TMB组和中低TMB组,生存分析显示:与高TMB组相比,中低TMB组患者的无进展生存期(PFS)更长(410 d vs 217d,HR=0.331,95％CI 0.165～0.665,P=0.0012).亚组分析显示:在男女性、有无吸烟史、合并TP53基因突变与否患者中,中低TMB组者的中位PFS均长于高TMB 组患者(P<0.05);在腺癌、表皮生长因子受体(EGFR)突变、EGFR 19外显子缺失、EGFR L858R患者中,中低TMB组患者的中位PFS也长于高TMB组患者(P<0.05).结论:对于具有驱动突变的晚期非小细胞肺癌患者,肿瘤组织TMB水平对靶向治疗疗效具有预测作用,高TMB水平提示靶向治疗患者的PFS更短.【期刊名称】《中国临床医学》【年(卷),期】2019(026)004【总页数】5页(P538-542)【关键词】肿瘤突变负荷;晚期非小细胞肺癌;靶向治疗;无进展生存期【作者】童琳;周建;白春学;胡洁;丁宁;李佳旻;徐晓波;张勇;叶茂松;李春;张新;洪群英【作者单位】复旦大学附属中山医院呼吸科 ,上海市呼吸病研究所 ,上海 200032;复旦大学附属中山医院呼吸科 ,上海市呼吸病研究所 ,上海 200032;复旦大学附属中山医院呼吸科 ,上海市呼吸病研究所 ,上海 200032;复旦大学附属中山医院呼吸科 ,上海市呼吸病研究所 ,上海 200032;复旦大学附属中山医院呼吸科 ,上海市呼吸病研究所 ,上海 200032;复旦大学附属中山医院呼吸科 ,上海市呼吸病研究所 ,上海200032;复旦大学附属中山医院呼吸科 ,上海市呼吸病研究所 ,上海 200032;复旦大学附属中山医院呼吸科 ,上海市呼吸病研究所 ,上海 200032;复旦大学附属中山医院呼吸科 ,上海市呼吸病研究所 ,上海 200032;复旦大学附属中山医院呼吸科 ,上海市呼吸病研究所 ,上海 200032;复旦大学附属中山医院呼吸科 ,上海市呼吸病研究所 ,上海 200032;复旦大学附属中山医院呼吸科 ,上海市呼吸病研究所 ,上海200032【正文语种】中文【中图分类】R734.2肿瘤突变负荷(tumor mutational burden, TMB)是免疫检查点(如PD-1/PD-L1)抑制剂治疗晚期肺癌疗效的预测生物标志物之一[1-4]。

基因突变与肿瘤治疗效果及预后的相关性研究近年来，随着基因突变技术的发展和应用，人们越来越关注基因突变与肿瘤治疗效果及预后之间的相关性。

本文将探讨基因突变对肿瘤治疗效果和预后的影响，并分析现有研究成果，旨在为临床医生和研究人员提供有益的参考。

一、基因突变与肿瘤治疗效果的关系1.1 某些基因突变可影响药物敏感性近年来，越来越多的研究表明，某些基因突变可以影响肿瘤细胞对特定药物的敏感性。

例如，EGFR基因突变与肺癌患者对靶向治疗药物吉西他滨的反应密切相关。

研究发现，带有EGFR突变的非小细胞肺癌患者对吉西他滨的治疗反应更好，生存期也较长。

这一发现为临床选择合适的药物和制定个体化的治疗方案提供了依据。

1.2 基因突变与免疫治疗的响应性免疫治疗作为肿瘤治疗的新突破，通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。

然而，并非所有患者对免疫治疗都有良好的响应。

研究显示，肿瘤细胞中的基因突变可以影响免疫治疗的效果。

例如，肿瘤细胞中的MSI-H突变与肠癌患者对免疫检查点抑制剂的治疗反应呈正相关。

因此，检测肿瘤细胞中的基因突变，可以帮助医生预测患者对免疫治疗的响应性,并制定个体化的治疗方案。

二、基因突变与肿瘤预后的关系2.1 某些突变与肿瘤的侵袭与转移有关许多研究表明，某些基因突变与肿瘤的侵袭和转移能力密切相关。

例如，TP53基因突变在多种肿瘤中都与恶性程度和预后不良有关。

这是因为TP53基因突变可以导致细胞凋亡受损，促进肿瘤细胞的生长和转移。

因此，对于携带TP53突变的肿瘤患者，通常预后较差。

2.2 基因突变与肿瘤治疗抵抗性的发展肿瘤治疗中常常会出现耐药性的发展，导致治疗效果不佳和预后恶化。

越来越多的证据表明，基因突变在肿瘤治疗抵抗性中起着关键作用。

例如，BRCA1/2基因突变在乳腺癌和卵巢癌患者中广泛存在，并且与治疗抵抗性紧密相关。

这一发现使得针对BRCA1/2突变的靶向治疗成为乳腺癌和卵巢癌治疗的重要策略。

三、基因突变与肿瘤治疗个体化的前景随着基因突变与肿瘤治疗效果和预后之间关系的不断深入研究，个体化治疗策略逐渐崭露头角。

TMB：肿瘤突变负荷简介肿瘤的免疫疗法是即手术，放疗，化疗等传统治疗手段之后兴起的一种新型的治疗手段，以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂在黑色素瘤，非小细胞肺癌等实体瘤的临床治疗中取得了不错的进展。

然而该疗法也存在响应率低的问题，只有10-30%的肿瘤患者可以从该疗法中获益，为了精确筛选出免疫疗法的目标群体，科学家先后尝试了多种marker。

最直接的想法是将肿瘤组织中PD-L1的表达水平作为marker, 应用免疫组织化学法检验患者肿瘤组织PD-L1的表达情况，如果高表达，则说明该患者有可能从免疫疗法中获益。

然而这里表达水平的高低并没有明确的阈值来区分，而且临床研究发现，低表达或者不表达PD-L1的患者也能从抗PD-L1治疗中获益，这说明PD-L1的表达水平作为marker，其可靠性有待商榷。

肿瘤突变负荷 tumor mutation burden, 简称TMB，代表蛋白编码区的非同义突变分布的密度，用蛋白编码区的非同义突变位点总数除以蛋白编码区的总长度, 单位为mutations/mb。

肿瘤的发生是体细胞突变引起的，体细胞在致癌因子的作用下发生基因突变，部分突变细胞经过DNA自我修饰恢复正常，一部分细胞死亡，还有部分突变细胞在其表面表达出新的抗原。

正常情况下下，机体的免疫系统可以识别这些抗原，然后通过免疫应答反应来清楚这些突变的细胞，但是肿瘤细胞可以通过抗原的异常表达或者肿瘤微环境的调节，来实现免疫逃逸，继续分裂生长，形成肿瘤。

TMB的概念中只针对了蛋白编码区的非同义突变，因为只有这些突变才有可能使得肿瘤细胞产生新抗原。

TMB越高，肿瘤细胞产生的新抗原的种类和数量越多，被免疫系统识别的概率越高，免疫检查点抑制剂激活机体自身的抗肿瘤免疫应答反应后，杀伤这些肿瘤细胞的概率越大。

将TMB划分为以下3个层级1.low TMB : 1-5 mutations/mb2.intermediate TMB : 6-19 mutations/mb3.high TMB : > 20 mutations/mb已经有大量文献报导发现TMB的水平与PD1/PD-L1抗体疗效有关，具有较高TMB的肿瘤细胞更易被免疫系统识别，免疫疗法对该患者有效的概率也更高。

肿瘤突变负荷应用于肺癌免疫治疗的专家共识Cancer Immunotherapy: Expert Consensus on the Application of Tumor Mutation Burden in Lung Cancer TreatmentIntroduction:In recent years, immunotherapy has emerged as a promising treatment option for lung cancer patients. Harnessing the power of the immune system to recognize and destroy cancer cells, this revolutionary approach has shown remarkable success in extending survival rates and improving overall outcomes. One important aspect of lung cancer immunotherapy is the utilization of tumor mutation burden (TMB) as a predictive biomarker. This article will delve into TMB's significance in guiding treatment decisions and explore the expert consensus surrounding its application in lung cancer immunotherapy.Understanding TMB:Tumor mutation burden refers to the number of mutations present within a tumor cell's genome. These mutations can broadly be categorized as either synonymous (not affecting protein function) or non-synonymous (affecting protein function). TMB serves as an indicator of genomicinstability and has been found to correlate with the likelihood of neoantigen creation, which plays a crucial role in triggering an immune response against tumors.Expert Consensus on TMB in Lung Cancer Immunotherapy:1. Predictive Value for Immune Checkpoint Inhibitors (ICI):Immune checkpoint inhibitors have revolutionized lung cancer treatment by targeting proteins that hinder immune responses against tumors. Research studies haveconsistently demonstrated that higher TMB levels are associated with improved response rates and increased efficacy of ICIs such as pembrolizumab and nivolumab. As a result, experts widely agree that TMB can serve as a reliable predictive biomarker for selecting suitable candidates for ICI therapy.2. Combination Therapies:Due to intrinsic heterogeneity within tumors, utilizing a single biomarker might not capture the complexity of tumor-immune interactions accurately. Experts propose combining TMB assessment with other biomarkers, such as programmed death-ligand 1 (PD-L1) expression, to enhance patient stratification and optimize treatment decisions. This approach allows for a more comprehensive understanding of the tumor microenvironment and helps identify patients who are most likely to benefit from immunotherapy.3. Potential Utility in Small Cell Lung Cancer (SCLC):While TMB has been extensively studied in non-small cell lung cancer (NSCLC), its role in SCLC remains under investigation. Preliminary findings show promise, suggesting that TMB may have predictive value in SCLC patients as well. Expert consensus acknowledges the need for further research in this area to establish the true potential of TMB as a biomarker for SCLC immunotherapy.4. Challenges and Future Directions:Though significant progress has been made, challenges remain in standardizing TMB assessment methods, ensuring reproducibility, and defining optimal cutoff values for clinical decision-making. Experts emphasize the importance of collaborative efforts to establish guidelines and validate TMB as a standard biomarker across different laboratories and institutions. Additionally, ongoing research aims to identify additional genomic alterations beyond single nucleotide variants that could enhance the predictive power of TMB.Conclusion:In conclusion, tumor mutation burden has emerged as an important biomarker in lung cancer immunotherapy, particularly when considering immune checkpoint inhibitor therapy. Expert consensus supports its use as a predictive tool for treatment selection and patient stratification. Collaboration among researchers, clinicians, and regulatoryauthorities is crucial in establishing standardized protocols for TMB assessment and refining its application to further improve patient outcomes. With continued advancements in genomic profiling techniques, precise targeting of therapies based on individual tumor characteristics holds great promise for the future of lung cancer treatment.。

细胞突变与肺癌发生和预后的关系研究近年来，肺癌已成为全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，因其高发、高死亡率而备受关注。

细胞突变是肺癌发生和预后的重要因素之一，本文旨在探讨细胞突变与肺癌的关系，并为肺癌治疗提供新的思路。

一、肺癌的定义与分类肺癌是一种恶性肿瘤，起源于肺组织的肿瘤细胞，常常在肺组织内快速增殖并侵犯周围组织和器官，形成多种类型的癌肿。

根据癌细胞的类型，肺癌被分为两种主要类型：小细胞肺癌和非小细胞肺癌。

其中，非小细胞肺癌占肺癌的大多数（约85%），而小细胞肺癌通常进展迅速，较难治疗。

二、细胞突变与肺癌发生和预后的关系肺癌是由某些细胞遭受了基因突变或表观遗传学改变引起的。

一些细胞的基因突变会导致细胞增殖和分化异常，失去了对细胞自我调控和免疫识别的能力，从而形成肿瘤。

早期研究已经证明，细胞基因的突变是肺癌发生和发展的重要原因之一。

1. 细胞增殖和分化异常肺癌细胞的基因变异可以影响细胞增殖和分化，进而导致肺癌的发生。

在非小细胞肺癌中，EGFR基因的突变频率高达15-20%，尤其在亚洲地区肺癌患者中更常见。

EGFR突变可以使肺癌细胞增殖速度加快、分化变低，同时也会影响肿瘤细胞的侵袭和迁移，从而促进肺癌的发生和发展。

2. 免疫逃逸和免疫治疗细胞突变还会影响肺癌的免疫识别和治疗效果。

免疫治疗已经成为肺癌治疗的重要方法，但是肿瘤细胞突变会引起抗原表达改变，使得肺癌细胞逃逸免疫攻击和免疫治疗的效果下降。

一些研究表明，肺癌突变负荷的高低可以预测免疫治疗的有效性，高突变负荷的肺癌患者对免疫治疗的反应也更好。

3. 肺癌的预后肺癌细胞的基因突变和表观遗传学改变可以影响肺癌的预后。

例如ALK基因的突变与非小细胞肺癌的预后和治疗反应密切相关，而TP53基因的突变则会增加肺癌患者的死亡率。

三、细胞突变与肺癌的治疗细胞突变的研究为肺癌治疗提供了新的思路。

当前，常用的肺癌治疗包括手术切除、放疗、化疗和免疫治疗等方法。

随着对肺癌发生和预后的研究深入，精准治疗逐渐成为肺癌治疗的新趋势，细胞基因突变可以为精准治疗提供有力的依据。

晚期非小细胞肺癌维持治疗的研究进展摘要维持治疗分为继续维持治疗和换药维持治疗。

研究证实，培美曲塞是一种既可用于换药维持治疗、也可用于继续维持治疗的晚期非小细胞肺癌化疗药物。

另外，酪氨酸激酶抑制剂亦是一类非常有效的维持治疗选择，其中吉非替尼和厄洛替尼已被有关指南推荐用作维持治疗药物，但目前只能用于换药维持治疗。

关键词晚期非小细胞肺癌维持治疗靶向治疗晚期非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）的传统治疗模式是患者先经4～6个周期的一线化疗，当疗效评估达到缓解或稳定后停止化疗、进入观察等待期，待复发后再接受二线化疗。

但文献报道，50%～60%的患者因疾病进展时体力状态变差而无法接受二线化疗[1]。

对在完成4～6个周期的一线化疗后疾病无进展且可耐受进一步治疗的患者，继续治疗有可能推迟疾病进展、延长生存期和改善生活质量。

不过，以往研究显示，在经4～6个周期的化疗后继续原方案化疗并无生存改善的确切证据，反而会因毒性累积而使患者的生活质量恶化。

那么，如果在延长治疗的同时尽可能不增加毒性是否能使患者获益呢？随着多种有效、低毒药物的出现，尤其是靶向药物的诞生，相关的维持治疗临床试验已经提供了肯定的答案。

根据维持治疗前后所用药物是否相同，维持治疗分为继续维持治疗和换药维持治疗。

前者是指经4～6个周期化疗后疾病未进展的患者使用至少1种在一线方案中使用过的药物进行治疗，后者则指换用另一种不包含在一线方案中的药物进行治疗。

理想的维持治疗药物应具备单药治疗有效、毒（副）反应少、使用方便等特点。

维持治疗还可根据药物的分类分为化疗药物维持治疗和靶向药物维持治疗。

1 化疗药物维持治疗法国学者2005年报告了一项长春瑞滨单药维持治疗的临床研究结果，后者显示长春瑞滨组和观察组的1年生存率分别为42.2%和50.6%、2年生存率分别为20.1%和20.2%，两组数据无统计学差异（P=0.65），疾病无进展生存期（progression-free survival，PFS）也没有差异（P=0.32）[2]。

肿瘤突变负荷应用于肺癌免疫治疗的专家共识1. 引言肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其治疗一直是临床和科学界的重要挑战。

虽然传统的治疗手段如手术、化疗和放疗已在肺癌治疗中取得了一定的效果，但这些方法在提高生存率和减轻副作用方面仍有局限性。

近年来，免疫治疗作为一种新颖而潜力巨大的治疗模式引起了广泛关注。

1.1 肺癌的免疫治疗免疫治疗通过激活或增强患者自身免疫系统来攻击和抑制肿瘤细胞的生长和扩散。

其中，抑制T细胞程序性死亡蛋白1（PD-1）及其配体（PD-L1）通路是当前最为被重视和广泛应用的策略之一。

该策略可以阻断肿瘤细胞与T细胞之间的相互作用，从而释放T细胞对肿瘤进行攻击。

然而，不同个体对于同一种免疫治疗药物的疗效差异很大，其中一个重要的原因就是肿瘤的免疫特性存在显著的个体差异。

因此，为了更好地预测和评估肺癌患者对免疫治疗药物的反应，寻找有效的生物学指标具有重要意义。

1.2 肿瘤突变负荷的概念及意义肿瘤突变负荷是指肿瘤细胞中发生的致癌基因突变数量的总和。

它被认为与肺癌的发展、进展以及治疗效果密切相关。

越高的突变负荷通常意味着存在更多新产生的抗原（neoantigen），这些抗原能够作为T细胞识别和攻击肿瘤细胞的目标。

一系列临床试验和观察研究表明，在PD-1/PD-L1抑制剂治疗中，高突变负荷患者总体反应率更高，并且往往具有更长时间的无进展生存期和整体生存期。

这一发现引起了进一步关注，并在肺癌免疫治疗领域引发了一系列研究和探索。

1.3 共识的重要性然而，尽管肿瘤突变负荷在肺癌免疫治疗中的作用已受到广泛关注，但目前仍存在一些问题和争议。

例如，如何测量和评估肿瘤突变负荷的具体方法、不同技术平台之间的差异以及如何将这些信息应用于临床实践等。

因此，专家们的共识对于明确肿瘤突变负荷与肺癌免疫治疗关系的重要性不言而喻。

本文旨在总结和讨论当前对肿瘤突变负荷与肺癌免疫治疗关系的认知，并通过专家共识形成过程来提供科学指导和建议。