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Tim_3在抗感染免疫中的作用研究进展_王智鼎_韩根成_孙德军

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Tim-3抗肿瘤免疫的研究进展

Tim-3抗肿瘤免疫的研究进展

董頔等Tim-3抗肿瘤免疫的研究进展第23期-2933-doi：10.3969/j.issn.l000484X.2020.23.023Tim-3抗肿瘤免疫的研究进展①董頓陈志芳(新疆医科大学第一附属医院，乌鲁木齐830054)中图分类号R392文献标志码A文章编号1000484X(2020)23-29334)6[摘要]免疫疗法逐渐成为治疗癌症的关键方式，而且已经彻底改变了一部分癌症患者的治疗结果。

由于现有的免疫治疗方法的成功率较低，这为我们研究其他共抑制受体提供了动力。

目前已经发现Tim-3与其配体之间的结合抑制Th1细胞和Th17细胞并诱导外周免疫耐受，这证明了Tim-3在T细胞介导的免疫应答中的抑制作用。

本文将总结Tim-3在抗肿瘤免疫中的最新进展，它与不同配体结合所起的作用以及将Tim-3用于有效的癌症免疫疗法的基本原理。

[关键词]Tim-3；配体;肿瘤Research progress of anti-tumor immunity of Tim-3DONG Di,CHEN Zhi-Fang.The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi830054,China[Abstract]Immunotherapy has gradually become a key way to treat cancer，and it has completely changed the treatment outcomes of some cancer patients.Because of the low success rate of existing immunotherapeutic methods，this provides us with the motivation to study other co-repressor receptors.It has now been found that binding between Tim-3and its ligand inhibits Th1cells and Th17cells and induces peripheral immune tolerance，demonstrating the inhibitory effect of Tim-3in T cell-mediated immune responses.This article will summarize the recent new findings of Tim-3in anti-tumor immunity,its role in binding to different ligands, and the rationale for using Tim-3for effective cancer immunotherapy.[Key words]Tim-3；Ligand；Tumor免疫细胞和分子是肿瘤生物学的关键调节点，具有支持或抑制肿瘤发展、生长、侵袭和转移的能力。

Tim-3抑制巨噬细胞抗李斯特菌感染的机制及意义研究

Tim-3抑制巨噬细胞抗李斯特菌感染的机制及意义研究

Tim-3抑制巨噬细胞抗李斯特菌感染的机制及意义研究Tim-3于2001年被发现,属于Tim(T-Cell-Ig-mucin)家族的一员。

Tim-3起初被发现表达于活化的T细胞表面。

Tim-3与其配体Gal-9结合后,能抑制T细胞功能。

Tim-3在T细胞的高表达导致肿瘤及感染性疾病的免疫耐受,被认为是继CTLA-4,PD-1之后的新一代免疫干预靶点。

我们前期研究发现,Tim-3不只作用于T细胞,也抑制巨噬细胞等天然免疫细胞的功能。

Tim-3能通过结合STAT1,抑制STAT1-miRNA155通路,从而抑制巨噬细胞向M1方向极化。

Tim-3还能抑制LPS诱导的NF-kB活化,负性调控巨噬细胞的功能。

单核细胞增生李斯特菌是一种人畜共患病的病原菌。

李斯特菌因为具有危害相对较低,易于体外培养等特点而成为研究胞内菌感染的模型。

它主要以食物为传染媒介,能引起人、畜李斯特菌病,感染后主要症状为败血症和脑膜炎。

单核细胞增生李斯特菌是一种胞内寄生菌。

胞内寄生菌是指能侵入细胞繁殖、随细胞播散,并逃避抗体攻击的一类致病菌。

其中包括鼠疫杆菌、布鲁氏菌和结核杆菌等烈性传染病。

单核细胞增生李斯特菌进入体内首先在模式识别受体的协助下被巨噬细胞吞噬。

然后巨噬细胞启动呼吸氧爆发等多种应激机制,介导对李斯特菌的杀伤。

最后抗原表位经加工、处理,由MHC-I类分子呈递至CD8+T细胞后,CD8+T细胞分化成CTL细胞杀伤感染李斯特菌的细胞,来消灭李斯特菌感染。

Tim-3在巨噬细胞中发挥抑制作用,巨噬细胞在抗李斯特菌感染中发挥重要作用。

在巨噬细胞中通过基因芯片发现,Tim-3能抑制抗感染免疫相关分子CD36和MHC-I类分子的表达。

那么提出假设,Tim-3可能通过影响巨噬细胞,进而抑制机体抗感染功能。

如果能,那Tim-3又是通过什么机制来影响巨噬细胞的抗感染功能的?为了探索这个问题,在转基因高表达Tim-3和阻断Tim-3信号的小鼠中发现,Tim-3能抑制小鼠防御单核细胞增生李斯特菌的感染。

Tim－3／Gal－9通路在免疫相关疾病中的研究进展

Tim－3／Gal－9通路在免疫相关疾病中的研究进展

Tim－3／Gal－9通路在免疫相关疾病中的研究进展曾放;刘顺;孙科明;吴红学(综述);孙华文(审校)【摘要】The immune response plays an important role in the occurrence,development and outcome of various diseases.The T-immunoglobulin and mucin-3(Tim-3) is a newly found surface molecule of immune cell type-1 in recent years.It can alter the normal immune function of body,delay or promote the occurrence of related diseases due to its combination with a widely distributive ligand Galectin-9(Gal-9),influencing the orientation,the differentiation tendency and the secretion function of the immune cells,especially Th1 cell. Here is to make a review of the impact of Tim-3/Gal-9 on autoimmune diseases,transplantation immunity, anti-infection immunity and tumor immunity.%免疫反应在各种疾病的发生、发展以及转归中发挥着重要作用，T免疫球蛋白及黏蛋白分子3（Tim－3）是近年来新发现的一种免疫细胞1型细胞表面分子，与配体 Galectin－9（Gal－9）结合后对机体的免疫细胞尤其是辅助性T细胞1（ Th1）的定位、分化趋势及分泌功能等产生影响，从而改变机体正常的免疫功能，对相关疾病的发生起到延缓或促进作用。

Tim-3在预防、治疗或减轻疼痛中的应用[发明专利]

Tim-3在预防、治疗或减轻疼痛中的应用[发明专利]

专利名称：Tim-3在预防、治疗或减轻疼痛中的应用专利类型：发明专利
发明人：韩根成,王智鼎,郝莹,李宇翔,李葛,高振芳
申请号：CN202210531596.2
申请日：20220517
公开号：CN114632156A
公开日：
20220617
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了Tim‑3在预防、治疗或减轻疼痛中的应用。

在本发明的具体实施例中，应用Tim‑3Ab对NTG小鼠模型进行干预，发现Tim‑3Ab的预干预能有效减缓足底痛阈的下降，提示Tim‑3可用于预防、治疗或减轻疼痛。

本发明为疼痛治疗提供了新手段。

申请人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院
地址：100850 北京市海淀区太平路27号
国籍：CN
代理机构：北京预立生科知识产权代理有限公司
代理人：高倩倩
更多信息请下载全文后查看。

Tim-3、PD-1在慢性HBV感染中的免疫调节作用

Tim-3、PD-1在慢性HBV感染中的免疫调节作用

Tim-3、PD-1在慢性HBV感染中的免疫调节作用赵小瑜;朱坚胜【摘要】慢性HBV感染者体内免疫细胞存在功能障碍,免疫功能无法发挥正常作用;其CD4+、CD8+T淋巴细胞、NK细胞等免疫细胞表面存在Tim-3、PD-1的过度表达.大量文献表明该现象与HBV持续感染、疾病的发生发展以及预后密切相关,推测Tim-3、PD-1或许可作为新的免疫靶点治疗慢性乙型肝炎.【期刊名称】《浙江医学》【年(卷),期】2017(039)001【总页数】4页(P65-68)【关键词】HBV;免疫调节;Tim-3;PD-1【作者】赵小瑜;朱坚胜【作者单位】317000 温州医科大学附属台州医院感染科;317000 温州医科大学附属台州医院感染科【正文语种】中文慢性HBV感染在全世界范围内流行，据WHO报道全球约20亿人曾感染过HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者[1]；每年死于慢性HBV感染引起的并发症如肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌的人数高达65万[2]。

慢性乙型肝炎（CHB）的病原体是HBV，它通过诱发被感染机体发生一系列免疫应答来影响病情发展，其中树突状细胞、NK细胞、单核/巨噬细胞、CD8+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞等免疫细胞所介导的免疫反应在慢性HBV感染中起着重要作用。

有研究表明在CHB患者体内，以上免疫细胞存在不同程度的功能障碍，但引起该现象的机制尚未明确[3-6]。

近年来，一些免疫分子在上述免疫细胞上的表达成为研究热点，其中CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、NK细胞等免疫细胞上的T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（Tim-3）、程序性死亡受体-1（PD-1）的过度表达与慢性HBV感染密切相关，本文就以上2种免疫分子在慢性HBV感染过程中的免疫调节作用作一综述。

1.1 概述Tim-3是近几年慢性病毒感染以及肿瘤免疫研究的热点。

Tim-3属于Tim家族，最早是McIntire等[7]在研究与哮喘相关的基因时发现，它是一段编码免疫球蛋白可变域和黏蛋白域的T细胞膜蛋白的基因。

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［10 ］ + 在 HBV 特异性 CD8 T 细胞表面高表达。 Ｒeddy 等 发现，
3 的表达都升高， 细胞在急、 慢性 LCMV 感染的第 8 天 Tim3 更高且在感染后 90 d 一直保持 但慢性 LCMV 感染的 Tim70% ～ 80% 的表达。 相比之下， 急性 LCMV 感染在第 30 天 Tim3 的表达快速降至 10% 。该实验可能表明 Tim3 随着感 染出现而上升， 随着感染清除而下降 ， 它指示了 T 细胞的活 性状态。 2 Tim3 在感染中是一种免疫细胞衰竭的表面标志物 Tim3 高表达的细胞功能逐 渐 衰 在慢性感染过程中，
The role of Tim3 in infection immunity
2 WANG Zhiding1， ， HAN Gencheng2* ， SUN Dejun1*
（ 1． Department of Biomedicine，Institute of Frontier Medical Sciences，Jilin University School of Pharmaceutical Sciences， Changchun 130021，China； 2． Department of Immunology，Institute of Basic Medical Science，Academy of Military Medical Sciences， Beijing 100850， China）
+ 枝杆菌（ Mycobacterium tuberculosis ） 后， 小鼠肺部的 CD4 和
和巨噬细胞
3 也发挥着重要作用。 近年来不 内 Tim-
3 在 T 细胞的高表达与 T 细 断有研究发现， 感染过程中 Tim胞的功能耗竭密切相关 ， 另发现其在巨噬细胞上的表达出现 上调
［6 ～ 8 ］
达都显著增加， 且增加的水平与肝的损伤程度呈正相关 。 与
+ 3表 此相比， 急性 HBV 患者康复后 CD8 T 细胞表面的 Tim-
CD4+ 细 达由原来的（ 25． 27 ± 1． 85 ） % 降到（ 3． 98 ± 1． 62 ） % ， 3 表达由原来的（ 3． 97 ± 2． 14 ） % 降到 （ 1． 93 ± 胞表面的 Tim1． 18） % ， 3 水平能反映体内的感染状态。Jin 等［21］ 表明 Tim发现， 在 C57BL /6J 小鼠通过感染淋巴细胞脉络膜脑膜炎病毒 （ lymphocytic choriomeningitis virus， LCMV） 第 8 天后， 在脾、 肺
+ + TNF2的 竭。其中 CD4 和 CD8 T 细胞分泌 IFNγ、 α 和 IL-
C57BL /6J 小鼠 感 染 单 纯 疱 疹 病 毒 （ Herpes simplex virus， HSV） 8 ～ 32 d， 65% 的三叉神经节中的 CD8 T 细胞表达 Tim+ 3， 1 特异性并且 Tim其中 40% ～ 50% 的 CD8 T 细胞属 HSV+
。因此， Tim3 是一个潜在的用于抗感
染免疫的干预靶点。
时脾中的 T 细胞表达也增高。 Wang 等
+
［11 ］
Tim3 在结 发现，
核患者的 CD8 T 细胞中的百分比明显升高 。通过 T 细胞抗 原特异性分析肽 － 主要组织相容性复合体四聚体 （ peptideMHC tetramer ） ， 3 升高的 CD8+ T 细胞主要是抗原 发现 Tim［基金项目］ 国家自然科学基金资助项目 （ 81072475 ） ； 国家 973 计 划资助项目（ 2013CB530506 ） ［作者简介］ 王智鼎， 男， 博士研究生， 研究方向： 再生医学 ［作者单位］ 1． 吉林大学药学院再生医学研究所生物药物室 ， 长春 130021 ； 2． 军事医学科学院基础医学研究所天然免疫研究室 ， 北京 100850 ［通讯作者］ 韩 根 成， Tel： 010669313261 ，Email： genchenghan @ 163． com； 孙德军，Tel： 043185619233 ，Email： sundjjl@ 126． com
3 在慢性感染过程中可能为一种免疫细 的能力下降。 Tim胞衰竭的表面标志物。 Wang 等［11］发现， 3+ 的 CD8+ T 细胞 结核菌感染中表达 Tim功能降低。取结核病感染患者外周血单核细胞， 用结核菌的抗 6 刺激。与 Tim3－ CD8 + T 细胞相比 Tim3+ CD8+ T 细胞 原 ESAT3 产生的 IFN- γ 明显减少。流式细胞术测定 CD107a 在 Tim+
3 在感染免疫的过程中也具有重要的作 ， 提示 Tim-
3 抗体或融合蛋白阻断 用。其中一部分研究显示 ， 通过 Tim其信号通路能在体内和体外逆转免疫细胞功能 ， 从而增强机 体的抗感染能力
［9 ～ 11 ］
CD8+ T 细胞的 Tim3 表达百分比由原来的 1% ～ 2% 逐渐上
+ + 升到后来的 CD4 细胞表达 20% 和 CD8 细胞表达 40% ， 同
3 持续高表达。 表达高于无症状的感染者， 且在感染过程中 Tim1． 2 3 在免疫细胞表面下调 感染过后 Tim+ Gorman 等［7］ 发现， 在正常 C57BL /6J 小鼠 CD8 T 细胞
3 的表达率约 2% ， 中 Tim在注射单核细胞增生性李斯特菌 （ Listeria monocytogenes ） 减 毒 株 （ actA ） 后 7 d，CD8a
特异性 T 细胞。 GoldenMason 等［12］ 发现， 在人慢性丙肝病毒（ hepatitis C virus， HCV） 感染过程中 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的 Tim3 表达水 Tim3 在 HCV 特 平升高。通过流式细胞术检测 HCV 患者， 异性 CTLs 细胞中表达量增高。 Moorman 等
［1 ， 2 ］ ［4 ］ ［3 ］ ， DC 细 后来发 现 在 天 然 免 疫 细 胞 中 的 NK 细 胞 、 ［5 ］
1
3 的表达反映感染的进程 免疫细胞表面 Tim近期研究发现， 在一些细菌和病毒感染机体初期 ， 机体
T 细胞和单核巨噬细胞表面 Tim3 分子表达升高， 且病原微 生物特异性的免疫细胞表达量更多 。 在机体急性期感染时 Tim3 表达维持较高 水 平， Tim3 的表达下 当 感 染 结 束 后， Tim3 的表达量与感染的严重程度呈正相关 ， 调。此外， 即当 3 的表达量更高， 感染加重时 Tim说明其可能是反映机体正 在进行免疫应答的标志分子 。 1． 1 3 在免疫细胞表面上调 感染初期 TimJayaraman 等［6］ 发现， C57BL /6J 小鼠呼吸道感染结核分
b
+
+
C57BL /6J 发现，
小鼠感染流感病毒 influenza A / Puerto Ｒico /8 /34 （ PＲ8 ） 后， 3 表达， 原来喉部淋巴结和肺中几乎没有 Tim到第 7 天达到
［19 ］ + 最高， 肺部的 CD8 T 细胞表达量达到 40% 。 Lanteri 等 发
能力下降， 细胞表面 CD107a 的表达下调， 说明其杀伤能力
+ + + ［13 ］
Tim3 发现，
CD4+CD25+ 在 HCV 患者的 CD4 和 CD4 CD25 T 细胞中高表达，
+ Foxp3+ Tregs 细胞中表达量更高。Ji 等［14］ 发现， 在体外 CD4 T
军事医学 2016 年 2 月 第 40 卷 第 2 期
Mil Med Sci， Vol 40 ，No 2 ， Feb， 2016
+ + 3 表达显著升高。 尽管该类 和肝中GP33 CD8 T 细胞的 Tim-
3 表达也有升高。 Wang 等 胞的表面 Tim+ +
与对照组 发现，
HBV ） 后的治疗组 相比感染慢性乙肝病毒 （ hepatitis B virus， 3 在 CD4 和 CD8 T 细 胞 的 表 达 均 上 升。 和非治疗 组 TimNebbia 等［16］ 通过流式细胞术检测慢性 HBV 患者， 发现患者 3 表达增加， 感染慢性 HBV 后在 T 细胞表面的 Tim且主要
155
3 的表达， 细胞与 HCV 感染的人肝细胞共培养 ， 能增加 Tim其中 CD4 CD25 Foxp3 Tregs 细胞增加更为突出且它们能使 TGF10 分泌增加。 除经典的 T 细胞功能外， Zhang β 和 IL等
［15 ］ + 慢性 HCV 感染患者外周血中 CD14 单核巨噬细 发现， ［9 ］ + + +
+ + 下降。CD4 和 CD8 T 细胞减缓增殖开始衰老 ， 并且表面表 + 12 达抑制分子 LAG3 和 B4 增多。 CD14 单核细胞分泌 IL-
WNV） 后有症状的患者 现， 感染西尼罗病毒（ West Nile virus， 3 表达升高。 在 WNV 的 外周血 CD4 和 CD8 T 细胞的 Tim+ 3 感染者中发现有症状的感染者外周血 CD4 T 细胞的 Tim+ +
3 表达率为 85% 。 随着时间的推移， K gB tetramer CD8 T 3 表 达 率 为 95% 。Sehrawat 等［17］ 发 现， 细胞 第 7 天 57BL /6J 小 鼠 感 染 HSV 后， Tim3 在眼和三叉神经节中 CD4+ T 细胞表面表达增加到 50% 。 在第 8 天， 小鼠的淋巴 3 CD4 T 细胞增多。 Cho 等 结和脾中 Tim+ + ［18 ］