免疫缺陷动物
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免疫缺陷小鼠模型品系介绍免疫缺陷动物,是指先天性遗传突变或用人工方法造成一种或多种免疫系统组成成分缺陷的动物。
免疫缺陷大小鼠是研究肿瘤、癌症干细胞、造血、人源化和传染病的强大异种移植模型的工具鼠。
以前高度免疫缺陷小鼠由于缺乏完整的人体免疫系统的相关因素,如小鼠与人MHC不相容性,以及缺乏人特异的生长因子、细胞因子和趋化因子,不能完全重现人体免疫系统。
现在小鼠模型主要通过基因改造高度免疫缺陷小鼠的方式,以期降低小鼠微环境的干扰,或者表达人的生长因子使人的某些免疫细胞亚群更成熟,或者转入人的HLA 解决组织相容性问题。
这些改造包括:(1)敲除小鼠造血分化相关基因,为人的HSC分化提供更好的微环境,如小鼠KIT受体突变,可以改善红细胞生成、血小板形成和HSC植入。
敲除小鼠Flt3L配体(FMS-related tyrosine kinase 3 ligand,介导小鼠树突状细胞扩增),可以促进人单核和树突状细胞发育。
(2)导入人的细胞(生长、趋化)因子,如SCF、M-CSF 、GM-CSF、IL-2、IL-3、IL-7、IL-15、TPO等,这些可以促进人的某些免疫细胞亚群更成熟。
(3)解决组织相容性问题,如转入人的HLA-A2和DR1,敲除小鼠的H2-B2m等。
通过以上一种或者多种基因修饰方式,以期提高人源化小鼠PBMC和HSC细胞定植和分化能力,并减小异源免疫排斥(Xeno-GvHD),更好的重建人免疫系统。
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(重度免疫缺陷小鼠)BRGSF小鼠是赛业与genOway合作引进的精选成品鼠之一。
免疫缺陷小鼠在白血病研究中的新进展作者:李仲霞(综述) 王跃嗣贾秀红(审校) 作者单位:滨州医学院附属医院儿科滨州市256603【关键词】免疫缺陷小鼠,模型;白血病免疫缺陷动物(immunodeficient animal)是指由于先天性遗传缺陷或用人工方法造成一种或多种免疫系统组成成分缺陷的动物。
它源于1962年苏格兰医师Issacson等首先发现的无胸腺裸小鼠。
1969年,丹麦学者Rygaard首次成功的将人类恶性肿瘤移植于裸小鼠体内,在裸小鼠体内存活并生长,开创了免疫缺陷动物研究和应用的新里程碑。
近三十多年来对免疫缺陷小鼠有了深入的研究,相关品系因此建立,并广泛应用于医学生物学研究,尤其在肿瘤学、免疫学中的应用。
笔者综述了免疫缺陷动物的发展现状以及其在白血病研究中的应用新进展。
1 免疫缺陷小鼠的概况1.1 SCID 小鼠(严重联合免疫缺陷小鼠) 1983年Bosma 等[1]发现C.B217 纯系小鼠16 号染色体上的重症联合免疫缺陷(SCID) 基因发生隐性突变后,小鼠缺乏功能成熟的T和B淋巴细胞而称为SCID小鼠。
该小鼠胸腺、脾、淋巴结的重量不及正常的30% ,体内T和B淋巴细胞联合缺陷, 是建立急性淋巴细胞白血病(ALL)的有效模型,应用广泛。
另外,Ohsugi等[2]使用5、7、9、11 周的B17 scid/scid (SCID) 小鼠来建立模型, 结果5周龄的小鼠100% 有肿瘤形成,7周龄小鼠肿瘤形成率为50%,9周龄小鼠为20%,11周龄的小鼠没有大体肿瘤形成。
说明小鼠周龄对模型的建立也有重要影响。
1.2 NOD/ SCID 小鼠(非肥胖糖尿病型重症联合免疫缺陷小鼠) SCID小鼠NK细胞及巨噬细胞功能正常。
有2%~23%的小鼠出现淋巴细胞免疫功能恢复(渗漏现象),这明显影响了SCID 小鼠的更广泛应用。
为提高人类肿瘤异种移植的成功率,人们将SCID小鼠与不同遗传背景品系小鼠杂交,NOD/ SCID由此产生。
一、裸鼠的特点及研究历史免疫缺陷动物(immunodeficient animal)是指由于先天性遗传突变或用人工方法造成一种或多种免疫系统组成成分缺陷的动物。
1962年,苏格兰医师Issacson等首先发现无胸腺裸小鼠。
裸小鼠是一种小鼠突变系,此种小鼠先天无毛、无胸腺、T淋巴细胞功能完全缺乏、对异种移植不产生排斥反应。
因此,特别适用于异种动物组织的移植和人类肿瘤异种移植。
Flanagan 首次报告报告一钟小鼠变异株―无胸腺小鼠(裸鼠,athymicmouse,nudemouse)。
1968年Pantelouris 发现这种小鼠无胸腺。
1969年,丹麦学者Rygaard和Povlsen首次成功地将人类恶性肿瘤结肠癌移植于裸小鼠体内,在裸小鼠体内肿瘤存活并生长,开创了免疫缺陷动物研究和应用的新局面。
1969年Rygarrd首次将人成功地移植于裸小鼠体内,建成了裸鼠移植瘤动物模型,报告将人体恶性肿瘤给无胸腺小鼠异种移成功。
此后,人们相继将人类结肠癌、乳癌、肺癌、卵巢癌、黑色素瘤、胃癌、宫颈癌、肾癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、淋巴瘤和白血病等肿瘤移植于裸鼠,并且能够良好生长和传代,肿瘤移植成活率为35.7%。
至此以后这种小鼠引起国际上的广泛注意。
人们认识到无胸腺小鼠是肿瘤及免疫学研究的重要工具。
如果用已建成的人类肿瘤细胞系作移植材料,接种后的成活率更高(41%—100%).异种移植后的人体肿瘤在裸小鼠体内仍保持其原有的组织形态、免疫学特点及特有的染色体组型以及对抗癌药和电离辐射的原有特性。
移植后的人体功能性肿瘤也能保持其原有的功能,如移植后的绒毛膜上皮癌仍产生人绒毛膜促性腺激素,结肠癌仍产生癌胚抗原、肝癌产生甲胎球蛋白、恶性黑素瘤产生黑色素。
大量研究结果表明,人体肿瘤/裸小鼠系统是研究人体肿瘤的一种较为理想的模型系统。
近年来,裸鼠移植瘤动物模型已广泛用于:①体外培养瘤细胞株的鉴定;②在裸鼠体内连续接种传代人体肿瘤组织提高体外培养的成功率;③研究肿瘤在体内的生物学行为,探讨肿瘤与宿主免疫间的相互关系;④人癌浸润及转移生物学特性及调控机理的研究;⑤人癌放射生物学的研究,等等。