从普通肝素到磺达肝癸钠肝素类抗凝药物研发历程课件

肝素钙更有利. 5、钙盐注射部位不疼痛，钠盐疼痛较剧烈,病人耐受性差. 6、不含防腐剂. 7、抗Xa因子、抗IIa因子比值最大（3.2 ：1）,具有更大的抗
血栓形成作用，更小的危险性. 8、钙盐较少出现皮肤瘀斑,钠盐用后瘀斑,病人依从性差.
Xa因子抑制剂----璜达肝癸钠
1982：戊糖被首次化学合成 (Toulouse, France) 1988: 获得化合物专利（专利号：EP0084999B1） 2019: 璜达肝癸钠被批准用于骨科大手术后的VTE预防 2019: 璜达肝癸钠被批准用于VTE的治疗 2019: 璜达肝癸钠被批准用于腹部手术VTE的预防 2019: 璜达肝癸钠被批准用于内科病人的VTE预防 2019: 璜达肝癸钠被批准用于ACS 2019: 璜达肝癸钠在中国上市(2019年10月)
测，即使在门诊治疗也非常安全 出血危险性小
其他抗凝药物
华法林钠 VitK拮抗剂。Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和 蛋白C、蛋白S等。
水蛭素 TFPI 蛇毒类 如蝮蛇抗栓酶
与UFH比较LMWH的优势
LMWH成分均匀，分子量分布相当接近4500Dlt. :
• 对因子Xa具有高度特异性的作用 • 与血浆蛋白和血小板的相互作用少
新一代的抗凝药物,有别于肝素和低分子肝素， 具有新的里程碑意义.
临床效果和安全性又向前跨了一大步. Ⅻ因子 即接触因子，内源性凝血的启动因子。
当血管腔内滤器或支架植入，或血管旁路手术， 或者血管腔内操作时，必然招致Ⅻ因子激活， 此时建议应用UFH。
璜达肝癸钠（安卓）有何优势
新一代的抗凝药物,有别于肝素和低分子肝素，具有新的里程碑意 义.
血栓栓塞事件的处理策略
血栓形成
血栓溶解

HR: 0.86 95% CI: 0.77-0.96 p=0.008
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
天
磺达肝癸钠: 9.7% (585 事件) UFH 或 空白对照: 11.2% (677 事件)
The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30
肝素的首次临床应用
1938, Dr. Wright first treated a patient of
thrombophlebitis with an experimental natural anticoagulant called heparin, isolated from animal organs. The condition of
5.
在接受PCI的患者中以及其它各亚组患者中，所观察到的结果与上述结
果一致
OASIS-6试验设计: 随机, 双盲,双模拟
12,000 STEMI 患者 < 症状出现12 h 以内
入选: ST 2 mm 胸前导联 或 1 mm 肢体导联 排除: 抗凝禁忌, INR>1.8, 妊娠, ICH<12 mo.
Dr. Wright's patient improved in two weeks.
肝素作用机制的研究历程
1968-73 1976 1976 肝素通过AT发挥作用 （肝素纯化 凝血瀑布） 肝素只有部分与AT结合(30-50%) 抗IIa活性与肝素分子长度有关 抗Xa活性与肝素分子长度无关 1976 1981-82 低分子量肝素发明 特殊的戊糖序列是肝素与 AT的结合位点
低分子肝素
低 90% 弱 弱 0.1% 非常规

口服 IIa 抑制剂 2004
口服Xa 抑制剂
2008
1980s 1940s
1930s 抗凝药物的趋势：单靶点，有效，简便，安全
3
抗凝药物概述
目前临床常用抗凝药物
项目
注射用抗凝药物
口服抗凝药物
代表药物
低分子 肝素
磺达 肝癸钠
华法林钠
达比加群
依度沙班
阿哌沙班
利伐沙班
作用靶点
II、X
X
II、VII、IX、 X、蛋白C、 蛋白S
新型口服抗凝药物进展
1
主要内容


抗凝药物概述
传统口服抗凝药物 （华法林） 新型口服抗凝药物 （NOAC）

NOAC vs 华法林
达比加群 利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班

NOAC在房颤患者中的指南推荐 NOAC的潜在局限性
2
抗凝药物概述
抗凝药物的发展历程：
静脉间接Xa 抑制剂
VKA 普通肝素 低分子肝素 2002

2015年1月份，依度沙班（Edoxaban）获得FDA批准在美国上 市，适用于降低非瓣膜性心房颤动患者的中风和全身性栓塞的风 险。
28
NOAC vs 华法林

4种NOACs vs 华法林的荟萃分析
将4种NOAC vs 华法林的大型III期临床研究纳入进行荟萃分析，探索其预
防房颤卒中的有效性及安全性
达比加群 dabigatran (Pradaxa® )


利伐沙班 rivaroxaban (Xarelto® )
阿哌沙班 apixaban (Eliquis® ) 依度沙班 edoxaban (Savaysa® )

XII因子缺乏患者 无出血倾向
XIa
外源性凝血途径
VIIa 组织因子
IXa
VIIIa
Xa Va
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832
修订的凝血模式
内源性凝血途径
XIa
外源性凝血途径
纤维蛋白
凝血级联反应及抗凝治疗靶点
普通肝素的发现
1916年 The Johns Hopkins University Jay Mclean ：狗肝脏中提取出脂溶性 抗凝物质
1918 William Henry Howell：Heparin
普通肝素抗凝机制
内源性凝血途径
XIIa
XIa
肝素
抗凝血酶III
VIIa 组织因子
IXa
VIIIaຫໍສະໝຸດ XaVaIIa纤维蛋白原
纤维蛋白
Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832 Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48
抗凝药物机制及发展
阜外医院 药剂科 丁征
E-mail：409883075@
血栓的构成
Fibrin RBCs Platelets
血栓是机体维护血管壁结构完整的一种防护性反应
动脉血栓形成
高流速、高度依赖血小板
动
TM
脉
PGI2
预防和治疗动脉系统血栓 抗血小板+抗凝治疗

文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
普通肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠Leabharlann 1. 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞
高
低
无
2. 生物利用度(SC)
15-30%
90%
100%
3. 激活血小板
强
弱
无
4. 血小板4因子中和
强
弱
无
5. 肝素诱导的血小板减少症（HIT) 1%
0.1%
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
作用机制
1.第一个人工合成的Xa因子选择性抑制 剂，化学合成，不含来源于动物的成 分
2.以1：1的比例与抗凝血酶（AT）上的 戊糖结构结合而抑制因子Xa，但这种 结合是可逆的，磺达肝癸钠活化一个 分子的AT后，以原型释放并结合其他 的AT分子。磺达肝癸钠与AT结合后， 使AT抑制因子Xa的速率增加约300倍
磺达肝癸钠 Fondaparinux Na
急性冠脉综合征(ACS)是以冠状动脉粥 样硬化斑块不稳定为基本病理生理特 点，以急性心肌缺血为共同特征的一 组临床综合征 ACS发病急，病情危重，病死率高。据 统计，全球每年有1700万人死于心血 管疾病，其中一半以上死于急性心肌 梗死。近十年来，我国急性心肌梗死 的发病率一直呈明显上升趋势
治疗VTE
治疗DVT和PE REMBRANDT MATISSE-DVT MATISSE-PE
治疗ACS
治疗NSTEMI和STEMI PENTALYSE PENTUA ASPIRE OASIS 5 OASIS 6
OASIS5 研究设计：随机、双盲 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。

艾卓肝素是磺达肝素超甲基化的衍生物，与磺达肝素作用机理 相同，皮下注射生物利用度也为 100%，但半衰期更长130h，可 以 1周给药 1次，较磺达肝素使用更方便，但是也因此可能会导 致出血。因此，对艾卓肝素的研究已经终止，研究者把目光转 向了生物素修饰后的艾卓肝素。
SSR1257E是艾卓肝素的生物素化衍生物,与艾卓肝素有着相似的
纤维蛋白
4
内源性途径
异物
外源性途径 组织损伤
Ⅻ
Ⅻa
Ⅺ
Ⅺa
Ⅸ Ⅷ因子复
合物
Ⅸa Ca2+ Ⅷa PL
Ⅲ Ca2+ Ⅶ a PL
Ⅹ
Ⅹa Ca2+
Ⅹ
凝血酶原酶 Va PL
ⅫⅠ
复合物
Ⅱ
Ⅱa
ⅫⅠa
Ⅰ
抗凝药分类及作用机制
纤维蛋白 单体
纤维蛋白
多聚体
5
抗凝药物发展史
1930s
普通肝素
1940s
华法林
2002
2004
抗血栓作用强。
缺点： • 只能注射给药 • 仍然有HIT风险 • 无有效拮抗剂
抗凝药分类及作用机制
12
三、超低分子量肝素
超低分子量肝素（ULMWH）是肝素经过化学法或酶 法降解而得的分子质量2000-3600的寡糖片段，其主 要4-12个单糖构成。优点：
• 具有较高的抗Fxa/FIIa活性比，抗栓作用较低分子肝 素强。
肝素类似 物
抗凝药分类及作用机制
9
内源性凝血途径
XIIa
XIa
肝素
抗凝血酶III
IXa Xa
肝素抗凝机制
外源性凝血途径
VIIa 组织因子

抗凝治疗-磺达肝癸钠-西安交通大学 第二附属医院
1、 舟 遥 遥 以 轻飏， 风飘飘 而吹衣 。 2、 秋 菊 有 佳 色，裛 露掇其 英。 3、 日 月 掷 人 去，有 志不获 骋。 4、 未 言 心 相 醉，不 再接杯 酒。 5、 黄 发 垂 髫 ，并怡 然自乐 。
▪
26、要使整个人生都过得舒适、愉快，这是不可能的，因为人类必须具备一种能应付逆境的态度。——卢梭
▪
27、只有把抱怨环境的心情，化为上进的力量，才是成功的保证。——罗曼·罗兰
▪
28、知之者不如好之勇猛、大胆和坚定的决心能够抵得上武器的精良。——达·芬奇
▪
30、意志是一个强壮的盲人，倚靠在明眼的跛子肩上。——叔本华
谢谢！
39

肝素与抗凝
2
肝素与抗凝学习交流
1
2020/4/8
肝素与抗凝
6
肝素是什么
• 因最初得自肝脏而得名 • 是分子量大小各异的一种硫酸化的葡萄糖胺聚糖的统称 • 肝素广泛存在于哺乳动物肝、肺、肠黏膜中，多与蛋白质结合成
复合体存在
2020/4/8
肝素与抗凝
7
肝素的结构
2020/4/8
肝素与抗凝
8
肝素的发现及发展
• 高出血风险的患者，如存在活动性出血、血小板<60×109/L、 INR>2.0、APTT>60s或24 h内曾发生出血者在接受RRT治疗时， 应首先考虑局部抗凝
2020/4/8
肝素与抗凝
29
危重病患者的凝血状况的特殊性
• 脓毒血症患者凝血障碍特点与抗凝 • 创伤患者凝血障碍特点与抗凝
2020/4/8
不利之处：个体之间差异很大，无法预测，容易引发出血。 肝素很少被滤器清除 • 选择普通肝素作为血液透析的抗凝剂，推荐在血滤器前给药以达
到体外抗凝作用强于患者体内抗凝作用的效果。
2020/4/8
肝素与抗凝
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肝素全身抗凝
2020/4/8
肝素与抗凝
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推荐意见
• 无活动性出血且基线凝血指标基本正常患者的RRT，可采用普通 肝素全身抗凝，并依据APTT或ACT调整剂量。(E级）
2020/4/8
肝素与抗凝
34
肝素抗凝的优势
• 文献报道，UFH全身抗凝占所有抗凝方法的42.9% • 有拮抗剂 • 可靠的监测指标
2020/4/8
肝素与抗凝
35
普通肝素（UH）的优缺点
UH的最大优点是相关临床经验多，半衰期短，约为0.5-2h，有拮 抗剂，常规实验室检查能监测其作用，价钱便宜。

R
Double-blind
* 5 mg if body weight <50 kg 10 mg if body weight >100 kg
5 days SC enoxaparin (1 mg/kg bid) + OAC (INR 2-3)
90 ± 7 days
Primary Efficacy Outcome (3 months) • Fatal PE/unexplained death • Recurrent symptomatic nonfatal PE or DVT
* Hirsh J, et al. Low Molecular Weight Heparins. Fourth Edition
UFH-LMWH-戊糖
混和物 or 化合物 作用靶点
蛋白结合
激活血小板
UFH 混和物
Xa, IIa 高 强
LMWH
安卓
混和物
化合物
Xa为主，IIa 低 弱
只作用于Xa 无 无
安卓比依诺肝素更可靠的预防骨科大手 术后的深静脉血栓的形成：荟萃分析
Ephesus试验 N = 1817
磺达肝癸钠更好
58.5%
依诺肝素更好
Pentathlon 2000试验 N = 1584
Penthifra试验 N = 1250
Pentamaks试验 N = 724
28.1% 61.6% 63.1%
15 (1.4%) 41 (3.6%) 56 (5.0%)
-3.0%
-1.2%
0 0.5%
Fondaparinux - UFH (95% CI)
MATISSE DVT2
Fondaparinux (n=1,098)

4
磺达肝癸钠——抗凝治疗“后低分子肝素时代” 的先行者
选择性间接抑制Xa因子，抗凝作用更易掌控
– 独特的饱和效应，不易增加出血风险
全球临床经验丰富
– 2001已被批准用于临床，数百万患者获益
各大指南强烈推荐
– ESC，ACC/AHA，ACCP8
2021/3/10
授课：XXX
5
磺达肝癸钠作用机理
磺达肝癸钠与AT结合作用于Xa因子，可循环利用
6
Prescribing Information for 磺达肝癸钠.
NSTEMI患者的治疗
2021/3/10
授课：XXX
7
NSTEACS治疗策略
高危患者:早期介入治疗 低危患者:先保守治疗或择期介入治疗 无论选择何种治疗策略，所有患者应该尽早开 始抗凝治疗 药物选择：UFH、LWMH、磺达肝癸钠或比伐 卢定
T急im性2o0冠t2h脉1y/综3R/o合1lf0征统的计疗报效告和：安一全项性评的价国评际价多磺中达心肝、癸随钠机/依双诺盲授肝研素课究紧：：急中X治X国X疗人不亚稳组定分心析绞。痛/非ST段抬高心肌梗死的
12
指南建议
ESC指南：在非急症情况下如果尚未决定是否 采用早期有创性治疗策略均推荐磺达肝癸钠 （IA）1 ACC/AHA指南：对保守策略推荐推荐磺达肝癸 钠（IB）并对出血风险增加的患者更推荐使用 （IB）2
13
NSTEACS治疗建议
如患者选择保守治疗，建议优选磺达肝癸钠 如患者拟进行早期介入治疗，也可以选择磺达 肝癸钠 对于出血危险较高的患者，应该首选磺达肝癸 钠，优于LMWH和UFH 如患者拟行冠状动脉旁路移植术(CABG)，应在 术前至少24小时停药，可于术后48小时重新开 始