㊃共识解读㊃[收稿日期]2023-02-24[作者简介]胡洋洋(1995-),女,四川成都人,河北医科大学第三医院医师,医学硕士研究生,从事感染肝病临床与基础研究㊂*通信作者㊂E -m a i l :w a n g y a d o n g@h e b m u .e d u .c n ‘原发性肝癌三级预防共识(2022年版)“解读胡洋洋,肖 滢,罗 越,王亚东*(河北医科大学第三医院感染科,河北石家庄050051) [摘要] 原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤及主要肿瘤致死病因之一,其中肝细胞癌(h e pa t o c e l l u l a r c a r c i n o m a ,H C C )占75%~85%㊂早期预防㊁规范监测㊁及时诊断㊁科学治疗㊁预防复发是改善患者预后生存的关键㊂针对H C C 的预防措施包括一级㊁二级和三级预防㊂其中三级预防是采取有效措施以减少H C C 患者肿瘤复发㊁转移,降低病死率和改善生存状况的措施㊂本文从临床角度结合国内外H C C 相关最新循证学证据对2022年版‘原发性肝癌三级预防共识“进行解读,以期为临床医生提供有关H C C 根治性治疗后复发的监测㊁诊断㊁预防的合理建议和决策参考㊂[关键词] 肝肿瘤;三级预防;监测 d o i :10.3969/j.i s s n .1007-3205.2023.11.001 [中图分类号] R 735.7 [文献标志码] A [文章编号] 1007-3205(2023)11-1241-07原发性肝癌(p r i m a r yl i v e r c a n c e r ,P L C )根据病理学类型被划分为肝细胞癌(h e pa t o c e l l u l a r c a r c i n o m a ,H C C )㊁肝内胆管癌(i n t r a h e pa t i c c h o l a n gi o c a r c i n o m a ,I C C )㊁H C C -I C C 混合型肝癌以及其他未分化型肝癌,其中H C C 占75%~85%[1]㊂H C C 发病率和病死率分别居我国恶性肿瘤第五位和第二位㊂目前针对H C C 有多种分期方案,国外如巴塞罗那标准(B a r c e l o n ac l i n i cl i v e rc a n c e r ,B C L C )㊁日本整体分期评分系统㊁意大利肝脏肿瘤评分等㊂国内更多依据患者体力状态㊁肝功能㊁肿瘤特点等制定的Ⅰ~Ⅳ期的中国肝癌分期方案(C h i n al i v e r c a n c e r s t a g i n g,C N L C ),其中Ⅰ~Ⅲ期每期又被细分为a 和b 两期㊂H C C 根治性治疗是指针对B C L C0~A 期或C N L C Ⅰa ~Ⅱa 期H C C 患者通过手术切除㊁局部消融㊁肝移植等方法完全消除H C C 肿瘤病灶,以达到肝切缘病理学检查无癌细胞与癌组织残余,无血管和胆管侵犯,无淋巴结或肝外远处转移的证据,并且在治疗后2个月无肿瘤局部影像学或血清学特征性表现㊂根治后复发则是指根治性治疗后H C C 再次发生,包括肝内复发(i n t r a h e p a t i c r e c u r r e n c e ,I H R )㊁肝外转移(e x t r a h e p a t i cm e t a s t a s i s ,E HM )以及肝内复发伴肝外转移㊂H C C 三级预防是指对已发生H C C 的患者行根治性治疗后,进一步根据复发风险分层进行监测㊁控制H C C 基础疾病及抗肿瘤复发治疗,以减少H C C 复发㊁降低病死率和提高生存率㊂‘原发性肝癌三级预防共识(2022年版)“(下简称共识)是于2022年8月由中华医学会肝病学分会依据H C C 复发的危险因素㊁病理机制㊁预防措施㊁监测及诊断技术㊁相关治疗的循证医学证据制定[2]㊂笔者结合国内外最新研究进展从H C C 根治性治疗后复发流行病学,危险因素㊁监测评估㊁预防处理等方面进行解读,以期加深临床医师对共识的认知和理解㊂1 H C C 根治性治疗后复发的流行病学与危险因素1.1 流行病学 H C C 患者根治后复发受多种因素影响,2年复发率30%~50%[3],5年复发率最高达70%[1],以I H R 为主,E HM 主要见于晚期复发,常发生在I H R 多次治疗后,肺是E H R 最常见器官,约占42.6%㊂肝移植术后复发率相对较低,10年复发率仅为10%~15%,其中位复发时间为20.5个月[4]㊂地域分布分析显示H C C 患者移植后复发亦存在地域分布差异,其中以亚洲地区复发率最高,其次为北美㊁欧洲㊁非洲㊁南美㊂通过分析H C C 发生病因显示,以乙型肝炎病毒(h e pa t i t i s B v i r u s ,H B V )/丙型肝炎病毒(h e pa t i t i sCv i r u s ,H C V )重叠感染为基础的H C C 患者复发率最高,其次为H C V 或H B V 单独感染㊁非H B V ㊁H C V 感染者[5]㊂日本研究显示,H C V -H C C 患者根治性治疗后2年㊁3年累积复发率分别为43.4%㊁50.8%㊂H B V/㊃1421㊃第44卷第11期2023年11月河北医科大学学报J O U R N A L O F H E B E I M E D I C A L U N I V E R S I T YV o l .44 N o .11 N o v . 2023H C V重叠感染的H C C患者肝切除后5年复发率为52.8%[6]㊂肝硬化是H B V㊁H C V感染后晚期阶段,多数H C C发生于肝硬化基础,数据显示,H B V 相关肝硬化基础的H C C患者肝切除术后1年㊁3年和5年累计复发率分别为16.7%㊁38.6%㊁53.7%, H C V相关肝硬化基础H C C患者1年㊁3年和5年累计复发率分别为20.8%㊁52.2%㊁71.6%,略高于H B V肝硬化患者㊂此外,H C C复发风险与H C C 分期相关,C N L CⅠa㊁Ⅰb㊁Ⅱa期H C C根治性治疗后5年复发率分别为46.0%㊁66.6%和81.2%,提示随H C C临床分期增加复发率升高[7]㊂因此,H C C 近期复发以I H R多见,复发风险受H C C基础病因及肝脏基础状态㊁根治性治疗方式等影响,且随临床分期进展㊁随访时间延长而增加㊂复发严重影响接受根治性治疗H C C患者预后,研究显示,肝切除术后1年内复发患者中位生存期仅20.1个月,显著低于无复发患者的75.0个月[8]㊂中国一项多中心研究显示,根治性手术后H C C早期复发患者较晚期复发患者中位生存时间显著缩短(13.5v s.36.6个月),复发性H C C再切除后3年和5年总生存率分别为50.5%和29.7%,无病生存(d i s e a s e f r e e s u r v i v a l,D F S)率分别为39.4%和26.6%[9]㊂回顾性研究显示,根治后H C C复发导致患者5年生存率下降24%,中位生存期缩短54个月,尤其复发后未采取治疗措施,中位生存期将缩短至仅3个月㊂肝移植术后患者5年和10年生存率分别为70%和50%,肝移植术后复发患者中位生存期仅为10.6~12.2个月[10],移植后复发导致的病死率约为8%~11%[1,4]㊂因此,H C C根治术后应密切监测并采取有效措施预防复发㊂1.2复发的危险因素 H C C根治性治疗后复发与H C C形态及病理学特征,甲胎蛋白(a l p h a-f e t o p r o t e i n,A F P)㊁A F P-L3及异常凝血酶原(d e s-γ-c a r b o x yp r o t h r o m b i n,D C P)等H C C生物标志物水平,根治性治疗方案,H C C病因,是否合并糖尿病㊁肥胖等代谢性因素,性别及H C C家族史等密切相关㊂共识指出慢性H B V和(或)H C V感染㊁肝硬化基础为H C C根治性治疗后复发的重要危险因素㊂1.2.1肝硬化与纤维化肝硬化患者肝脏储备㊁细胞修复及再生能力下降,影响H C C患者治疗结局和术后复发㊂日本一项回顾性研究显示接受腹腔镜下肝切除术的C h i l d-P u g hB级肝硬化患者较C h i l d-P u g hA级患者更易复发,C h i l d-P u g hA级组㊁B级7分组㊁B级8/9分组复发率分别为49%㊁48%㊁63%[11]㊂国内学者研究也显示,肝功能C h i l d-P u g h A和B级,肿瘤直径ɤ3c m的单发肿瘤术后2年复发率26.8%,C h i l d-P u g hC患者则升至55.6%㊂相比肝脏硬度值(l i v e r s t i f f n e s s m e a s u r e m e n t, L S M)<12k P a的H C C患者,L S Mȡ12k P a患者远期复发风险升高一倍[12]㊂一项前瞻性观察研究显示,无复发㊁近期复发㊁远期复发患者中位L S M 值分别为11.8㊁12.4㊁18.2k P a,M E T A V I R病理分级F1~F4人群近期复发率呈递增趋势,且远期复发人群中F3和F4患者分别占14.8%和85.2%[13]㊂Z h a n g等[14]依据L a e n n e c评分系统将88例肝切除术后H C C患者分为无肝硬化/轻度肝硬化(F4A)㊁中度/重度肝硬化(F4B/4C)组,2组1年㊁3年㊁5年复发率分别为7.4%v s.14.3%㊁23.5%v s.42.9%㊁36.8%v s.60.2%㊂因此可以推测,伴随肝脏纤维化程度进展㊁肝硬化程度加重,H C C患者根治术后复发率呈逐渐升高趋势㊂1.2.2慢性H B V㊁H C V感染 H B V感染引发的慢性持续炎症,破坏机体抗肿瘤免疫,促进肿瘤转移和微血管侵犯,故此H B V感染不仅是H C C发生的重要始动因素,也参与H C C根治后复发,国内外诸多研究均已证实,有效的抗病毒治疗对于降低H C C 发生和复发具有重要意义,为此诸多指南㊁共识均推荐在H C C治疗前后辅以抗病毒治疗㊂W a n g等[15]最新研究证实,H B VD N Aȡ2000U/m L的H B V-H C C患者发生微血管侵犯(m i c r o v a s c u l a r i n v a s i o n,MV I)风险为H B V D N A<2000U/m L 患者的1.399倍,且其联合补体C4㊁白细胞分化抗原4阳性㊁免疫球蛋白A可用于预测合并MV I的H C C患者肝切除术后1年复发风险㊂不仅如此,术前H B V D N A>2000U/m L也是H B V-H C C肝移植术后复发的独立危险因素㊂除H B V D N A外,乙型肝炎表面抗原(h e p a t i t i s B s u r f a c e a n t i g e n, H B s A g)水平同样也被证实与H C C发生风险相关,韩国一项研究随访2520例H B s A g阳性的肝切除术后H C C患者,其中172例患者在3.6年中位随访期内发生H B s A g阴转,该人群远期H C C复发风险较H B s A g持续阳性患者显著降低(20.9%v s.36.4%)[16]㊂Q i等[17]纳入447例H B V D N A阳性H C C根治性治疗后患者的随机对照研究显示,抗病毒治疗ȡ1年复发风险降低45%~66%,而且早期联合抗病毒治疗患者2年㊁8年无复发生存(r e c u r r e n c e f r e es u r v i v a l,R F S)显著优于晚期联合抗病毒治疗组㊁单药治疗组㊂不仅如此,根治性治疗前抗病毒治疗亦有助于降低术后MV I发生及H C C㊃2421㊃河北医科大学学报第44卷第11期复发风险㊂因此,对于H B V感染者早期抗病毒治疗,尤其在根治性治疗前有效的抗病毒应答对于预防术后复发具有重要价值,其中H B V D N A下降及H B s A g阴转成为抗病毒应答以及H C C复发的重要评价指标和预测因素㊂H C V感染亦是H C C发生㊁发展和复发的重要危险因素,且H C V-H C C年复发率较H B V-H C C增高2%~5%㊂H C V R N A阳性的早期H C C患者,根治性治疗后接受直接抗病毒药物(d i r e c t-a c t i n g a n t i v i r a l a g e n t s,D A A s)治疗2年㊁5年复发率均显著低于未抗病毒治疗患者(27.2%v s.42.9%㊁49.2%v s.75.5%)[18],尤其获得持续病毒学应答(s u s t a i n e dv i r o l o g i c a l r e s p o n s e,S V R)患者远期复发风险下降获益最大[19]㊂因此在2021年更新版‘H B V/H C V相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识“[20]中强调D A A s治疗后获得S V R可显著降低H C V-H C C发生风险,对于根治性治疗的H C V-H C C患者接受D A A s治疗可降低H C C复发风险,降低死亡风险,提高总体生存率㊂故推荐在H C V-H C C根治性治疗后4~6个月肿瘤无复发,即可开始D A A s治疗㊂1.2.3非感染性肝病随着乙型肝炎疫苗㊁抗H B V/H C V药物的逐渐推广应用,病毒性肝炎患者逐渐下降,而以酒精性肝病(a l c o h o l-r e l a t e dl i v e r d i s e a s e,A L D)㊁代谢相关脂肪性肝病(m e t a b o l i c a s s o c i a t e d f a t t y l i v e rd i s e a s e,MA F L D)㊁自身免疫性肝病及遗传代谢性肝病等为代表的非感染性慢性肝病的发病率呈逐渐增高趋势,基于此类疾病为基础的H C C发病率也明显高于正常人群㊂虽然此类疾病相关H C C在临床明确诊断时较H B V/H C V 相关H C C患者的肿瘤学分期更晚,但5年复发率显著低于H B V/H C V相关H C C患者,其5年R F S 分别为47%㊁41%㊁31%㊂Y u n等[21]将H B V-H C C 手术治疗后的患者分为MA F L D组和非MA F L D 组,随访发现MA F L D组1年㊁3年和5年H C C复发率显著高于非MA F L D组,并且3年和5年全因死亡率也显著升高,提示合并代谢性因素增加H C C 根治性治疗后复发风险㊂因此,对于原发肝病病因的控制对于预防H C C根治性治疗后复发具有重要现实意义㊂2关注H C C根治性治疗后复发监测2.1复发风险分层 H C C形态与病理学特征是根治性治疗后复发的重要危险因素㊂L i等[8]回顾性分析885例H C C患者接受肝切除术后临床资料显示,肿瘤直径>5c m㊁A F P>400μg/L㊁肿瘤数目多㊁合并MV I是根治后早期复发危险因素㊂日本学者对肿瘤直径分层分析证实,肿瘤直径3~5c m㊁>5c m患者肝切除后的早期I H R风险分别为直径<3c m患者的1.38和1.90倍,E HM风险为后者的2.86和4.72倍[22]㊂不仅肿瘤大小㊁肿瘤数目亦和肿瘤负荷相关,数目越多根治性治疗后复发风险越高㊂一项纳入3903例根治性切除术后H C C患者的国际多中心研究显示,多发性肿瘤(2~3个)复发率较单发肿瘤显著升高,并且肿瘤数目是术前和术后复发预测模型重要参数之一[23]㊂回顾性研究证实,低分化H C C患者肝移植后复发风险为中高分化患者3.3倍,5年复发率显著升高(39.3%v s.13.0%),同时生存率下降(49.9%v s.67.4%)㊂早期复发取决于原发肿瘤的生物侵袭性,尤其与发生MV I和卫星灶相关㊂MV I在H C C患者群体的发生率为34.6%~70.4%,其机制可能与肿瘤细胞脱离基底膜发生免疫逃逸有关㊂合并MV I的H C C 患者往往B C L C分期更晚㊁血清A F P更高,肿瘤直径更大,卫星结节更多,分化程度更差,当同时出现门静脉㊁肿瘤包膜静脉MV I,则需警惕早期复发和肝外转移㊂X i o n g等[24]将160例根治性肝切除术后H C C患者分为无MV I组和MV I组,MV I组2年复发率明显升高,且生存时间较无MV I组显著缩短㊂合并MV I的H C C患者肝切除术后1年复发率升高3.1倍,肝移植术后5年复发率升高3.9倍㊂H C C肿瘤周围卫星灶主要由肝内转移引起,被认为是合并MV I的H C C患者的疾病进展㊂直径> 3c m的单发肿瘤卫星灶发生率较ɤ3c m患者增加2.9倍,伴有卫星灶H C C患者较无卫星灶患者肝切除术后早期肝外转移风险增加73%[25]㊂关于肿瘤包膜形成对H C C术后复发影响的文献报道较少,国内研究显示,合并MV I的H C C患者同时出现肿瘤包膜侵犯,在R0切除后H C C早期复发风险为无包膜侵犯患者的2.06倍[26]㊂基于上述研究证据,共识强调H C C肿瘤直径>5c m㊁数目ȡ3个,以及病理学观察无完整包膜㊁肿瘤细胞低分化㊁伴MV I 及卫星灶为术后复发的危险因素,因此对于根治性治疗后H C C患者应根据复发相关因素进行危险分层㊂基于上述肿瘤病理特征及生物学行为等因素对H C C复发和预后的影响,结合H C C病因及临床分期,共识提出将H C C根治性治疗后人群分为4级: (1)低风险人群,即单发肿瘤直径ɤ3c m(B C L C0~ A/C N L CⅠa期),伴下列任何一项危险因素:①H B V-H C C低H B V D N A载量/获得病毒学应答;㊃3421㊃河北医科大学学报第44卷第11期②H C V-H C C获得S V R;③非肝炎病毒感染肝病相关H C C㊂(2)中风险人群,即单发肿瘤直径ɤ5c m(B C L C0~A/C N L CⅠa期),伴ȡ1项下列危险因素:①H B V-H C C或H C V-H C C,H B V D N A 或H C V R N A高载量;②进展期肝纤维化;③肝癌家族史;④糖尿病和(或)肥胖;⑤长期饮酒㊂(3)高风险人群,单发肿瘤直径>5c m或2~3个肿瘤结节,最大结节直径ɤ3c m(B C L C A/C N L CⅠb 期),伴下列任何一项危险因素:①肝硬化;②下列血清学变化ȡ1项:A F P200~400μg/L,A F P-L3 5%~10%,D C P100~400m A U/m L㊂(4)极高风险人群,具备下列三项中1项:①单发肿瘤直径> 5c m或2~3个肿瘤结节,最大结节直径ɤ3c m (B C L C A/C N L CⅠb期),伴ȡ1项下列血清学变化:A F Pȡ400μg/L;A F P-L3ȡ10%;D C Pȡ400m A U/m L;②2~3个肿瘤结节,最大结节直径>3c m(C N L CⅡa);③肝组织病理学具有下列肿瘤特征ȡ1项:MV I㊁卫星灶㊁肿瘤细胞低分化㊂2.2根治性治疗方案对复发的影响 H C C根治性治疗方法包括肝切除术㊁局部消融和肝移植术㊂肝切除术为肝脏储备功能良好的C N L CⅠa~Ⅱa期H C C患者首选方式㊂直径ɤ3c m的H C C患者,选择手术切除和射频消融虽然在疗效上无明显差异,但手术切除后肝内复发率明显低于射频消融㊂手术方式与切除范围也是影响H C C根治性肝切除术后复发的重要因素㊂H i d a k a等[27]研究发现,合并门静脉MV I的H C C患者在肝切除术后49.9个月的中位随访期内,解剖性切除组和非解剖性切除组复发率分别为57.1%和59.6%,但解剖性切除组5年R F S优于非解剖性切除组(38.2%v s.36.6%)㊂而且,腹腔镜切除术较传统开腹肝切除术H C C复发风险更低㊂肝切除术切缘ȡ1c m复发率低于手术切缘<1c m的H C C患者㊂此外,肝切除术中挤压瘤体或肿瘤破裂造成瘤细胞播散㊁术中失血量> 1000m L㊁输血量ȡ800m L㊁术后并发肝衰竭及感染等因素均增加术后复发风险㊂一项纳入3286例H C C患者的全球多中心研究证实,肝切除术后患者5.6年中位随访期内复发率为54.4%,而肝移植术后患者6年中位随访期复发率仅为14.1%㊂日本研究显示,肿瘤数目<3个且直径<3c m的H C C患者,接受肝移植治疗的短期和长期预后均优于肝切除术[28]㊂C N L CⅠa期及部分Ⅰb期㊁肝功能C h i l d-P u g hA/B级H C C患者可选择局部消融作为根治性治疗手段,包括微波消融(m i c r o w a v e a b l a t i o n,MWA)㊁射频消融(r a d i o f r e q u e n c y a b l a t i o n,R F A)㊁无水乙醇注射及冷冻消融等㊂荟萃分析显示,MWA治疗后H C C肝内复发率高于肝切除术(16.7%v s.11.6%),复发风险比增加2.69倍㊂另一项回顾性研究显示,直径ɤ3c m的血管旁单发H C C患者肝切除术后和R F A治疗后肝外复发率差异无统计学意义,但肝切除术后5年和10年累积肝内复发率分别为31.0%和54.7%,低于R F A组的69.6%和92.1%[29]㊂荟萃分析显示R F A与MWA 治疗后肝内局部复发率差异无统计学意义[30],R F A 与冷冻消融在复发率方面差异亦无统计学意义,但经皮无水乙醇注射治疗1年和3年局部复发率高于R F A㊂故此,共识提出肝移植后H C C复发风险低于肝切除术,肝切除术后局部复发风险低于消融治疗㊂这一结论对于临床医师为H C C患者制定合理的根治性治疗方式提供重要参考,即便同样是手术治疗也需要评估并注意手术方式㊁切除范围以及术中操作等可能影响术后复发因素的防控㊂2.3血清H C C标志物的预测价值A F P㊁A F P-L3㊁P I V K-Ⅱ/D C P等经典H C C血清标志物不仅是当前H C C诊断和疗效监测的重要指标,在H C C根治性治疗前上述指标水平及治疗后变化亦可反映肿瘤的侵袭性,预测复发风险㊂术前血清A F P水平>200μg/L患者肝切除术后复发风险增加3.16倍㊂肝移植术前A F Pȡ200μg/L的H C C 患者较A F P<200μg/L患者肿瘤组织病理学呈低分化的比例更高,MV I发生率更高㊂根据术前A F P 水平分层分析显示,A F P<20μg/L㊁20~400μg/L 和>400μg/L的H C C患者5年复发率依次升高(19.5%v s.25.0%v s.46.2%),伴随5年生存率依次下降(70.45%v s.61.42%v s.63.85%)[31]㊂H C C 患者肝移植时A F P>25.5μg/L较ɤ25.5μg/L人群移植术后10年复发风险增加3倍以上,在等待移植期间A F P动态升高超过20.8%增加复发风险[32]㊂W a n g等[33]随访583例H C C患者证实,与基线A F P阴性患者相比,基线A F P阳性患者局部消融术后复发风险增加24%,且复发时A F P阳性者死亡风险增加68%㊂由于A F P-L3与H C C早期血管浸润和肝内转移密切相关,A F P-L3>10%的H C C表型被认为更具有侵袭性㊂根治性治疗前㊁后A F P-L3ȡ10%的患者R F S明显低于A F P-L3< 10%患者,根治性治疗后1个月A F P-L3仍为阳性者早期复发率增高5倍[34]㊂大量临床研究表明, D C P升高与H C C低分化㊁MV I等肿瘤生物学行为相关,因此被亚太肝病学会推荐用于H C C筛查㊁诊断㊁疗效评价及预后评估㊂一项纳入5647例接受㊃4421㊃河北医科大学学报第44卷第11期根治性射频消融治疗H C C患者的荟萃分析显示,治疗前D C Pȡ100m A U/m L的H C C患者R F S明显缩短[35]㊂术前D C Pȡ400m A U/m L者较< 400m A U/m L者5年复发率升高约2倍,且前者的D F S较后者显著下降㊂尤其A F P和D C P可联合辅助判断H C C复发风险㊂术前A F P和D C P水平均异常升高㊁单项升高㊁均无升高的三组H C C患者肝切除术后平均D F S依次为(18.98ʃ6.17)个月v s.(36.63ʃ7.62)个月v s.(64.81ʃ7.47)个月㊂基于上述证据,本共识推荐根治性治疗前血清A F P㊁A F P-L3㊁D C P高水平为H C C复发的危险因素,并将上述血清H C C标志物水平作为高危和极高危人群识别的重要参考,以及H C C根治性治疗后人群复发风险分层的关键指标㊂2.4复发监测的方案国内㊁外指南/共识均推荐A F P联合影像学检查作为首选监测方法㊂2017年‘美国国立综合癌症网络指南“推荐H C C根治后2年内每3~6个月㊁2年后每6~12个月行A F P和影像学监测㊂2018年欧洲肝脏研究学会指南建议根治性肝切除术后第1年内每3~4个月监测A F P 和超声㊁C T㊁M R I等影像学检查㊂2018年‘欧洲肿瘤内科学会指南“建议接受根治性治疗的H C C患者2年内每3个月㊁之后每半年增强C T或M R I监测㊂2020年‘肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识“提出对于复发高风险患者,术后2年内每2个月复查1次超声和A F P,每3个月复查1次增强C T或M R I㊁胸部平片或C T平扫,2年之后时间可适当延长;对于中㊁低风险患者,复查的时间间隔可适当延长,该监测方案主要强调加强术后2年内的监测强度[36]㊂基于此,本共识依据H C C根治性治疗后复发风险分层,制定常规监测与加强监测策略,为临床医师规范诊疗提供重要参考㊂共识提出,常规监测采用血清A F P或联合A F P-L3㊁D C P,及常规肝脏超声或多参数M R I㊁C T动态增强成像,3个月内每1~2个月监测一次;3个月~2年内每3个月监测一次,2年后每6个月监测一次㊂加强监测是指进行肝脏多参数M R I或多期动态增强C T检查,同步行肺部C T扫描,必要时联合P E T-C T和(或)骨扫描检查,监测间隔为低复发风险人群12个月;中复发风险人群6~12个月;高复发风险人群2年内3~6个月,2年后6~12个月;极高复发风险人群2年内3个月,2年后3~6个月㊂对于影像学检查难以确定性质的肝内新发结节,考虑诊断性肝穿刺活组织学检查㊂疑似骨骼㊁淋巴结及肝外器官转移患者可行P E T-C T和(或)骨扫描检查明确㊂这种基于复发风险制定的分层监测策略不仅有利于患者制定个体化治疗,同时在保证最大监测效能的同时节省医疗资源及患者经济负担㊂3H C C根治性治疗后复发的处理3.1高危因素的处理鉴于持续H B V㊁H C V感染可增加H C C根治性治疗后复发风险,慢性H B V㊁H C V感染相关H C C患者,无论病毒载量高低均应积极抗病毒治疗,以降低复发风险[17]㊂荟萃分析显示,根治性治疗后接受核苷(酸)类似物抗病毒治疗复发风险降低32%㊂一项纳入9项研究㊁5298例患者的荟萃分析显示,替诺福韦与恩替卡韦均有助于降低H B V-H C C患者根治性治疗后晚期复发风险,且替诺福韦治疗的死亡风险更低[37]㊂干扰素(i n t e r f e r o n,I F N)治疗同样可降低H B V/H C V-H C C根治性切除后的复发率和病死率,但由于不良反应,H C V-H C C患者根治术后接受I F N治疗的比例并不高,而H B V-H C C患者在无I F N应用禁忌的情况下酌情应用㊂D A A s问世为H C V感染人群抗病毒治疗提供了新方法,日本一项多中心回顾性研究显示,B C L CA期H C V-H C C患者根治性治疗后1年内应用D A A s药物获得S V R的患者2年和5年复发率明显低于非D A A s治疗组,且D A A s治疗组的二次复发率也显著降低[18]㊂因此,共识推荐根治性治疗后H B V-H C C患者,应选择强效低耐药核苷(酸)类似物抗病毒治疗,无I F N禁忌者可考虑聚乙二醇I F N抗病毒治疗㊂H C V-H C C患者应接受D A A s治疗并获得S V R㊂除病毒性肝炎外,A L D㊁MA F L D等非病毒病因所致的H C C患者根治性治疗后也应积极去除原发损肝因素,如戒酒㊁改善生活方式㊁控制血糖㊁减重等,以降低肿瘤复发负荷㊂对于合并肝纤维化㊁肝硬化基础的H C C患者根治性治疗后应积极抗炎保肝㊁抗纤维化治疗,抑制肿瘤发生高危始动因素㊂3.2预防复发的治疗策略2017年‘亚太肝细胞癌管理临床实践指南“指出,对中风险(单结节> 5c m㊁无MV I)和高风险(单结节>5c m伴MV I或多发结节)H C C复发人群应积极采取干预措施㊂经肝动脉化疗栓塞(t r a n s c a t h e t e r a r t e r i a l c h e m o e m b o l i z a t i o n,T A C E)是目前H C C根治术后预防肿瘤复发的新辅助治疗手段㊂H C C患者肝切除术前半年内接受1次或多次T A C E者,可延长术后5年R F S㊂随机对照研究及荟萃分析均显示,根治术后辅助T A C E治疗可提高中㊁高危复发风险㊃5421㊃河北医科大学学报第44卷第11期H C C患者的R F S和长期生存率,T A C E还可发现传统成像手段在围手术期无法发现的微小肿瘤灶,便于制定合理的切除范围,减少残留卫星灶,降低H C C复发风险[38]㊂对于已发生MV I㊁直径>5c m 或多结节性肿瘤患者,肝切除术辅助T A C E可降低5年复发率[38]㊂肝动脉灌注化疗可增加肝内局部药物浓度,抗肿瘤作用强且全身不良反应少,H C C肝切除后辅助性肝动脉灌注化疗治疗将延长无病生存期,肝内复发风险降低44%㊂此外,根治术后辅助分子靶向药物同样显著降低近期和远期复发率㊂免疫治疗㊁中医中药在抗肿瘤复发,改善长期预后方面均有一定作用,但尚需大规模临床研究确证㊂4结语综上所述,H C C作为全球第二大常见癌症相关死亡原因,根治性治疗无疑是提升患者生存率,改善预后的重要手段㊂由于诱发H C C根治性治疗后复发因素受宿主免疫功能㊁肝脏基础状态㊁H C C生物学特性,以及根治性治疗手段等多因素影响,因此对于此类患者需加强术后管理㊁规范监测,以便及时发现H C C复发并作出积极应对处理㊂虽然近年来H C C早期筛查和诊断方法更加精准全面,为H C C 患者争取到更多根治性治疗机会和生存时间,但H C C复发监测和预防体系仍有待完善㊂A F P㊁A F P-L3㊁D C P等作为经典H C C诊断的生物学标志物检测技术和诊断阈值的敏感度和特异度相对成熟,且有证据显示其可作为H C C根治性治疗后复发监测指标,但作为预测H C C复发风险的阈值仍存在争议,有待未来大样本队列研究进一步确定其理想敏感度和特异度阈值㊂因此,本共识在汇总最新国际㊁国内权威研究基础上,结合临床实际问题详细介绍了H C C根治性治疗后复发的高危因素,制定了重点人群监测方案以及对于复发高危因素的处理和预防措施,为临床医师规范H C C根治性治疗后监测及预防复发提供科学指导㊂尽管如此,H C C 生物学特性㊁表观遗传学㊁宿主基因多态性㊁病毒与宿主基因整合等与复发的关系尚待明确,如何应用高敏感度且特异度的血清学标志物监测和早期诊断H C C复发㊁制定预防H C C复发的个体化方案,寻找理想的生物标志物等尚有待更多的循证医学证据㊂临床医生在运用专家共识指导临床实践过程中,不能对共识内容生搬硬套㊁片面解读,应结合医生的个人技能㊁临床经验及患者意愿等多方因素综合考虑㊁医患共同决策制定最优化方案,以最终降低H C C患者根治性治疗后复发率,改善预后㊂[参考文献][1] L l o v e tJ M,K e l l e y R K,V i l l a n u e v a A,e ta l.H e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a[J].N a tR e vD i sP r i m e r s,2021,7(1):6.[2]中华医学会肝病学分会.原发性肝癌三级预防共识(2022年版)[J].中华肝脏病杂志,2022,30(8):832-845.[3] G i u f f rèM,Z u l i a n i E,V i s i n t i n A,e t a l.P r e d i c t o r s o fh e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m ae a r l y r e c u r r e n c e i n p a t i e n t s t r e a t e dw i t h s u r g i c a l r e s e c t i o no ra b l a t i o nt r e a t m e n t:as i n g l e-c e n t e re x p e r i e n c e[J].D i a g n o s t i c s(B a s e l),2022,12(10):2517.[4] B z e i z iK I,A b d u l l a h M,V i d y a s a g a r K,e ta l.H e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a r e c u r r e n c e a nd m o r t a l i t y r a te p o s t l i v e rt r a n s p l a n t a t i o n:m e t a-a n a l y s i sa n ds y s t e m a t i cr e v i e w o f r e a l-w o r l de v i d e n c e[J].C a n c e r s(B a s e l),2022,14(20):5114.[5]S i n g a l A G,K a n w a l F,L l o v e t J M.G l o b a l t r e n d s i nh e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a e p i d e m i o l o g y:i m p l i c a t i o n s f o rs c r e e n i n g,p r e v e n t i o na n dt h e r a p y[J].N a tR e vC l i n O n c o l,2023,20(12):864-884.[6]J i aH D,L i a n g L,L iC,e t a l.L o n g-t e r ms u r g i c a l o u t c o m e so fl i v e r r e s e c t i o nf o rh e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m ai n p a t i e n t s w i t hH B Va n dH C Vc o-i n f e c t i o n:am u l t i c e n t e r o b s e r v a t i o n a l s t u d y[J].F r o n tO n c o l,2021,11:700228.[7]李长贤,张慧,吴晓峰,等.不同中国肝癌分期肝癌根治性切除术后的临床效果及预后因素分析[J].中华外科杂志,2021,59(2):134-143.[8] L iW F,Y e n Y H,L i u YW,e ta l.P r e o p e r a t i v e p r e d i c t o r so fe a r l y r e c u r r e n c eaf t e rr e s e c t i o nf o rh e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a[J].A mJ S u r g,2022,223(5):945-950.[9] Y i nX,H u aT,L i a n g C,e t a l.E f f i c a c y o f r e-r e s e c t i o nv e r s u sr a d i o f r e q u e n c y a b l a t i o nf o rr e c u r r e n tB a r c e l o n a C l i n i cL i v e rC a n c e rs t a g e0/A h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a(H C C)a f t e rr e s e c t i o n f o r p r i m a r y H C C[J].T r a n s lC a n c e r R e s,2019,8(4):1035-1045.[10]刘召波,栗光明.肝移植术后肝癌复发防治进展[J].临床肝胆病杂志,2021,37(2):267-271.[11] W a t a n a b e Y,A i k a w a M,K a t o T,e ta l.I n f l u e n c eo fC h i l d-P u g hB7a n dB8/9c i r r h o s i s o n l a p a r o s c o p i c l i v e r r e s e c t i o n f o rh e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a:ar e t r o s p e c t i v ec o h o r ts t u d y[J].S u r g E n d o s c,2023,37(2):1316-1333.[12]S i u-T i n g L a uR,I p P,L a i-H u n g W o n g G,e t a l.L i v e r s t i f f n e s sm e a s u r e m e n t p r e d i c t s s h o r t-t e r ma n d l o n g-t e r m o u t c o m e s i np a t i e n t s w i t h h e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a a f t e rc u r a t i v el i v e rr e s e c t i o n[J].S u r g e o n,2022,20(2):78-84.[13] M a r a s c oG,C o l e c c h i a A,C o l l i A,e ta l.R o l eo fl i v e ra n ds p l e e n s t i f f n e s s i n p r e d i c t i n g t h er e c u r r e n c eo fh e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a a f t e r r e s e c t i o n[J].JH e p a t o l,2019,70(3):440-448.[14] Z h a n g E L,L iJ,L iJ,e ta l.S u b-c l a s s i f i c a t i o n o fc i r r h o s i sa f f e c t s s u r g i c a lo u t c o m e sf o re a r l y h e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m ai n d e p e n d e n t o f p o r t a l h y p e r t e n s i o n[J].F r o n tO n c o l,2021,11:671313.[15] W a n g X,Z h a o Y,B a i T,e ta l.S e r u m i mm u n eb i o m a r k e rl e v e l s c o m b i n e dw i t hh e p a t i t i sBv i r u s i n f e c t i o n s t a t u s p r e d i c t㊃6421㊃河北医科大学学报第44卷第11期。
