GMP药品生产：设备清洁工艺验证

GMP认证检查中关键设备及工艺的验证GMP认证检查中关键设备及工艺的验证是确保制药生产质量和安全性的重要步骤。

在GMP认证检查中，关键设备验证是指验证所有生产中必需的设备是否符合规定的要求，并且能够提供预期的结果。

而工艺验证则是确保制造过程中的每一个步骤都被正确执行并符合标准。

在关键设备验证中，首先需要验证设备的设计是否符合GMP标准，并且是否能够满足生产要求，包括容量、温度、压力等方面的要求。

此外，还需要验证设备的安装是否符合要求，是否有必要的防护装置和清洁设施。

另外，设备的操作人员是否接受过相关的培训，设备的维护记录和维修保养是否符合标准也是需要验证的内容。

而在工艺验证中，需要验证的主要是生产流程中每一个步骤的准确性和一致性。

这包括原料的接受和储存、生产过程中的操作方法、检测和监控过程的准确性等。

还需要验证工艺过程中使用的设备和工具是否符合要求，检测方法是否可靠，并且工艺参数是否得到了正确的控制。

在GMP认证检查中，关键设备及工艺的验证是保证生产质量和安全性的重要环节。

通过对关键设备和工艺的验证，可以确保生产过程中的每一个环节都符合标准，并且能够提供高质量的产品。

这不仅有利于生产企业获得GMP认证，也能够保证产品的市场竞争力和消费者的安全。

GMP认证检查对于药品相关行业非常关键，因为GMP（Good Manufacturing Practice）认证是确保生产过程安全、高效、并且符合国际质量标准的重要一环。

在GMP认证检查中，关键设备及工艺的验证是非常关键的环节，因为这些因素直接影响产品的质量、安全性和有效性。

首先，关键设备验证对于确保生产设备的合规性和稳定性非常关键。

这些设备可能包括各种生产机器、搅拌器、干燥设备、加工设备等。

它们的设计、安装、操作和维护都需要符合GMP标准。

例如，这些设备必须能够满足所生产产品的规格和质量要求，确保能够持续稳定地生产高质量产品。

同时，设备的操作和维护人员也需要接受相关的培训和教育，以确保设备的正常操作和维护。

药品GMP质量检查中清洁验证常见问题的矫正药品GMP 质量检查中清洁验证常见问题的矫正药监部门在日常监管及监督检查的过程中，十分重视清洁验证的合规性和有效性。

在制药工业中，通过有效的清洁手段，可以将设备中各种残留物总量降低至不影响下批产品规定的疗效、质量和安全性，从而有助于最大限度地降低药品生产过程中的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。

2016年至今，江苏省内《药品生产质量管理规范（GMP ）》认证、跟踪、飞检及出口欧盟原料药检查中发现的缺陷条款共6414 条，确认与验证方面645 条，约占总数10.1%。

值得注意的，涉及清洁验证的缺陷条款达96 条，占确认与验证条款数的14.9%。

本文重点对上述常见问题进行矫正分析。

1 、清洁目标物的选择及限度的确定清洁目标物即清洁验证中需关注的残留物，对于非无菌生产过程，通常包括活性成分、微生物和清洁剂；对于无菌生产过程，还加入细菌内毒素。

在原料药内控标准中，对细菌内毒素有具体要求，清洁验证也应考察细菌内毒素残留。

根据风险分析结果，也可增加其他可能存在的残留。

在检查中发现，有的企业在选择清洁目标物时，缺少充分的评估。

如某厂原料药盐酸法舒地尔洁净区玻璃反应釜的清洁验证文件中，缺少细菌内毒素控制分析数据及评估，而内控标准中对内毒素有要求；又如某厂原料药次水杨酸铋在清洁验证报告中缺少产品溶解性、化学残留物、稳定性的内容，对清洁目标物的评估不充分。

对于专用生产设备，有的企业未经必要的风险评估确定合适的清洁目标物。

如某厂口服混悬剂虽为专线生产，但化合物本身易降解为氧化型产物，且处方中添加了蔗糖等矫味剂，在清洁验证时仅作了目检，未对可能的降解产物、微生物残留进行测定考察。

1.1 活性成分清洁目标物中活性成分的确定需经过风险评估，充分考虑其溶解度、清洁难易程度、毒性和效价、稳定性等，以确定最差条件[3]。

如某厂共线生产20% 甘露醇、0.2% 乳酸左氧氟沙星、0.4% 甲硝唑等注射剂，以水为清洁剂；虽乳酸左氧氟沙星、甲硝唑属于微溶于水的化合物，但因为甘露醇注射液浓度为20%，其易结晶难洗，故选择了甘露醇作为清洁目标化合物。

专用生产线的清洁验证专用生产线什么时候需要做清洁验证基于风险考虑：专用生产线由于不存在与其他产品的残留物的交叉污染，所以我们可以不用考虑交叉污染的风险，我们只需要考虑污染风险。

污染的风险对于不同类型的产品也不尽相同。

污染物比如外来残留物（非其他产品）对于所有产品类型是通用的，是否需要针对外来物质进行清洁验证取决于生产设备的密闭程度及在清洁过程中是否会引入外来物质，比如非生产用的清洁剂。

另一类外来残留是微生物或内毒素，是否针对其进行清洁验证取决于生产设备生产的产品或中间产品或中间体的相应的质量要求，如果没有这方面的要求，则不需要进行验证。

最后需要考虑的是产品工艺产生的残留物对在该生产设备上生产的产品或中间产品或中间体的质量的影响，比如残留物是否会导致产品的某些杂质（一般是降解杂质或副产物）升高，如果批间存在显著影响，首先批间清洁可能是必须的，再者可能还需要对批间清洁的效果进行确认。

如果批间不存在显著影响，如果不需要考虑微生物或内毒素，则批间清洁甚至都不是必须的，可以采用多批清洁的方法，但是对于多批生产后清洁的累积杂质效应需要进行验证。

专用生产线如何进行清洁验证接着上面的进行分析，首先我们还是要用风险来衡量下，我们清洁的目的到底是为了什么？？在此列举一下：1、为了降低外来残留物的量。

注意这里使用的是降低而不是去除。

在这种情况下，我们需要考虑我们的专用生产线中可能会有哪些外来残留物，来自于哪里？对于专用生产线，通常来自于环境或设备本身。

弄清楚了外来残留物后我们就需要具体分析一下这些外来残留物对于我们生产线上生产的产品或中间产品或中间体的质量影响，我们通过什么方式来避免外来物质进入我们的生产设备或生产物料中，比如使用密闭系统，比如使用空调净化系统等，如果这些方式可以有效地降低外来物质的残留风险，那么在这种情况下，清洁相对来说就不是最关键的，清洁的风险相对就较低，即可以考虑不对外来物质的残留风险进行清洁的有效性的确认。

制药设备GMP验证GMP明确规定：药品生产企业对制药设备应进行产品和工艺验证。

药厂新购进的设备未经过及未通过验证的不能投入使用，因此制药设备的验证是强制性的。

GMP又对药品生产设备作了专门的规定，特别强调了对设备的验证，其中规定“设备更新时应定期进行维修、保养和验证，其安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量;设备更新时应予以验证，确认对药品质量无影响时方能使用”。

对药品生产企业而言，制药设备的安装、使用、维修都必须贯彻执行GMP的要求，且按GMP要求来检查、验证各项工作。

本文就制药机械设备验证方面予以简述。

1、验证的目的与依据目的：药品是一种涉及人体保健和治病救人的特殊商品，其质量的优劣直接关系到药品的疗效，关系到人民的身体健康和生命安全，药品生产企业必须按照GMP组织生产，制药机械作为药品生产的必要设备，与药品的质量和安全有着密切的关系。

如对某台设备进行验证，便是为了保证该设备符合GMP。

依据：要以GMP为依据。

2、验证的适用范围依照GMP要求和制药机械的特点及制药工艺的条件来决定，并确定本次设备验证是针对哪种规格型号的设备。

3、设备验证的程序 3.1设备的概述简述设备的基本原理，在生产使用的过程中实现的功能。

3.2设备基本情况设备的编码、名称、规格型号、生产厂家、出厂日期、使用部门、工作间、工作间编号等都要一一写明。

3.3确定验证项目小组一般情况下，应由设备部部长为组长，成员由车间主任、工艺员、验证管理员、设备操作人员、检验人员设备管理员组成。

确定验证小组后，验证小组要根据验证的设备或机组提出验证项目，制定验证方案，确定验证内容，并组织实施。

参加人员要分工明确，明确每一个人的工作职责。

3.4验证的内容 3.4.1预确认设备的选型及论证材料是否齐全，符合要求。

重点检查项目有：(1)检查设备选型是否符合国家现行政策法规;是否符合GMP要求，并能保证药品生产质量;功能设计上是否考虑到设备的净化功能和清洗功能;操作上是否安全、可靠、便于维修保养;是否具有在线检测、监控功能;对易燃、易爆设备是否考虑了有效的安全防爆装置;对设备在运行中可能发生的非正常情况是否有过载、超压报警、保护措施。

清洁验证中的方法学验证大家好，这是一期从上半年拖到下半年的分享，关于清洁验证的内容已经有多位老师进行过分享，内容都非常精彩、非常系统，今天，我斗胆从一个新的方面展开讨论，“关于清洁验证中检验方法的验证”。

一、什么是清洁验证？为什么清洁验证的检验方法要经过验证？我们首先回顾一下，为什么要进行清洁？清洁是为了除去产品残留、工艺残留和环境污染（removesproduct residues, process residues and environmental contaminants ）。

清洁验证是为了证明清洁工艺（清洁SOP）能达到预期的清洁目的。

证明的办法就是检查（检验）产品残留、工艺残留和环境污染带来的影响是否降低到足够低。

（并不需要最低）清洁验证要保证“设备/系统可以安全地生产后续产品（相同或不同产品）”，相当于对清洁工艺的安全性评估。

因此，清洁验证中所使用的检验方法十分重要，需要进行适当的验证。

（举一个不太适当的例子，如果把清洁验证比作是一个产品，那么检验方法就是一把尺，而对检验方法的验证是就对尺的计量。

）二、检验方法的建立1、清洁验证的检验往往都需要建立专门的检验方法，这是因为：A、检验的内容是残留物，因此检验的限度值、线性范围，都与产品的检验有很大的区别。

B、如果是外来污染物（如清洁剂），需要开发专门的检验手段。

C、如果活性成分在清洁过程中发生降解，那么原有的方法可能就不再适用。

2、检验方法的建立时需要一些必要的前提A、首先要确定清洁方法，包括具体的清洁工艺或清洁SOP。

B、要有确定取样方法，因为不同的取样方式会对检测结果造成干扰。

C、最重要的一点，要确定残留物及限度标准，要围绕着残留物的性质和残留限度的大小来选择合适的检验方法。

3、选择检验方法建议应考虑的一些因素A、分析方法的选择会受到实际情况的限制，选择的出发点是该方法能够满足预期的目的。

B、开发新的分析方法时，应该考虑开发新的方法需要时间、人力、仪器成本。

药品生产设备清洁验证要点及缺陷分析药品生产设备清洁验证要点及缺陷分析摘要：通过对国内外药品生产设备清洁验证的相关法规指南全面梳理，从质量管理体系及验证工作生命周期管理的角度对清洁验证进行了分析；明确了药品生产设备清洁验证要点并构建了要点结构图；对国内外药品检查中发现的药品生产设备清洁验证存在的缺陷进行了统计分析；对清洁验证常见问题及分布情况进行识别，为我国药品生产进一步做好药品生产设备清洁验证提供思路与参考，同时也为药品检查工作中对清洁验证针对性检查提供借鉴。

最大限度的降低生产过程中的污染和交叉污染是药品生产质量管理最为核心的内容之一。

在药品生产过程中，普遍存在不同药品共用生产线和生产设备的情况，如何保证生产设备的清洁程序能有效去除残留物及污染物是避免污染与交叉污染的关键点与难点。

而清洁验证是证明清洁程序能有效清洁设备并满足其预定用途的直接证据，也是确保避免污染与交叉污染，保证最终药品安全、有效与质量可控的关键内容。

在药品生产的历史上，不乏由于清洁不彻底导致的药品质量事故。

在全球的药品检查中也发现药品生产关于生产设备清洁验证方面较容易出现缺陷，其中一些问题还可能影响药品质量，甚至导致药品安全问题。

如何在质量管理体系及验证生命周期层面做好生产设备的清洁验证是保证药品质量的关键内容，有必要进行针对性的分析研究。

1药品生产设备清洁验证法规指南概述及要点结构分析1.1药品生产设备清洁验证法规指南概述清洁验证的目的是证明对生产设备的清洁工作能始终如一的将产品、溶剂及微生物残留清洁至可接受的限度，并阻止可能的污染与交叉污染。

针对清洁验证，国内外药品药品生产质量管理规范（GMP）均进行了规定，之间虽然存在一些差异，但总体原则与要求是一致的。

世界卫生（WHO）、美国注射剂协会（PDA）、原料药委员会（APIC）、国际药品认证合作（PIC/S）等组织还针对清洁验证制定了对应的指导原则，如WHO Guidelines on validation-Appendix 3 Cleaningvalidation (2019) 、APIC Guidance on aspects of cleaning validation in activepharmaceutical ingredient plants (2016)、PDA Points to Consider for Cleaning Validation (2012)、PIC/S Recommendations on Cleaning Validation (2007)。

设备清洁验证方案概述：概述********设备是药品生产中的关键设备，对此清洁有助于消除活性成分的交叉污染，降低或消除微生物对药剂的污染。

因此，制定切实可行清洁操作程序，并对它进行验证是保证产品质量，防止交叉污染的有效措施。

本验证是按照验证方案进行，在生产结束后按清洁规程对********设备进行清洁，按取样规程取样并进行检验，分析其结果是否能达到预定标准来确认清洁规程的有效性。

使用设备及生产品种使用********设备，设备技术参数见附件1。

我们在试生产期间生产了********产品，产品特性见附件2。

2. 验证范围：本验证方案适用于口服固体车间、软膏车间、中药提取车间以及纱布车间所有设备的清洁效果验证。

3. 验证实施时间：年月日至年月日。

4. 验证部门及职责：验证领导小组：负责验证方案的审批。

负责验证的协调工作，以保证本方案规定项目的顺利实施。

负责验证数据及结果的审核。

负责验证报告的审核。

负责发放验证证书。

设备动力部负责收集各项验证，试验记录，起草验证报告，报验证小组。

负责设备的维护保养。

质量管理部负责验证所需的标准品、样品、试剂、试液等的准备。

负责各种理化检验、微生物检验的准备，取样及调试工作。

负责根据结果出具检验报告单。

生产技术部负责制订清洁规程，并按规程清洁。

负责根据试验结果，修改设备清洁规程。

5. 验证目的：根据GMP的要求，必须对设备的清洁进行验证，以保证药品在生产过程中，设备清洁后的残留不会对下一批产品的质量造成影响，证明设备按********设备清洁标准操作规程进行清洁操作后能达到工艺要求。

为达到上述验证目的，特制定本验证方案，对********设备清洁效果进行验证。

验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报验证领导小组批准。

6. 验证实施本验证与工艺验证同步进行。

清洁方法：生产结束后，按********设备清洁标准操作规程对设备进行清洁。

GMP认证检查中关键设备及工艺的验证简介Good Manufacturing Practice（GMP）认证是指通过各种规定和标准，确保药品、食品和医疗器械在生产和加工过程中符合可靠性、安全性和质量的国际组织认证。

在GMP认证检查中，验证关键设备及工艺的合规性是非常重要的。

本文将探讨GMP认证检查中关键设备及工艺的验证的重要性以及验证的步骤和方法。

重要性在药品、食品和医疗器械的生产和加工过程中，关键设备及工艺直接影响产品的质量和安全性。

验证关键设备及工艺的合规性可以确保以下几个方面：1.产品质量控制：合规的关键设备及工艺可以确保产品符合质量标准和要求，提高产品的可靠性和稳定性。

2.安全性保障：关键设备及工艺合规性验证可以帮助防止产品污染、交叉污染和交叉感染，确保产品的安全性和无害性。

3.合规性证明：验证关键设备及工艺的合规性是GMP认证的重要要求之一，合规性证明有助于企业获得GMP认证。

验证步骤和方法步骤一：设备及工艺确认在验证关键设备及工艺之前，首先需要确认企业所使用的关键设备及工艺。

这些设备及工艺应该与产品质量和安全性直接相关，包括但不限于：1.清洗设备：用于清洗生产设备和器械的设备，确保设备和器械的清洁度。

2.灭菌设备：用于对产品和生产环境进行灭菌处理的设备，确保产品和环境的无菌状态。

3.控温设备：用于控制生产过程中温度的设备，确保生产过程中的温度稳定。

4.混合设备：用于混合和搅拌原材料的设备，确保原材料均匀混合。

确认好所需验证的设备及工艺后，便可以进行下一步的验证。

步骤二：验证方法选择根据设备及工艺的不同，可采用以下几种常见的验证方法：1.文件审查：通过审查设备和工艺的操作手册、SOP（StandardOperating Procedure，标准操作规程）等文件来验证设备和工艺的合规性。

2.系统性验证：通过对设备和工艺的系统性测试来验证其操作性能和稳定性，例如设备的温度控制能力和灭菌设备的灭菌效果。

GMP检查内容验证(检查核心)标题：GMP检查内容验证(检查核心)引言概述：GMP（Good Manufacturing Practice）是一种制药行业的质量管理体系，旨在确保药品的生产过程符合规定的质量标准。

内容验证是GMP检查的核心之一，是确保药品生产过程中所使用的设备、工艺和材料符合规定要求的重要环节。

本文将详细介绍GMP检查内容验证的核心内容。

一、设备验证1.1 设备清单确认：确认生产过程中所使用的设备清单，包括设备名称、型号、序列号等信息。

1.2 设备性能验证：验证设备的性能是否符合生产要求，包括温度、压力、速度等参数。

1.3 设备清洁验证：验证设备清洁程度是否符合GMP要求，确保不会对药品质量造成污染。

二、工艺验证2.1 工艺流程确认：确认生产工艺流程是否符合GMP要求，包括原料配方、生产步骤等。

2.2 工艺参数验证：验证工艺参数是否符合规定要求，确保生产过程稳定可靠。

2.3 工艺验证报告：编制工艺验证报告，记录验证过程及结果，为GMP检查提供依据。

三、材料验证3.1 原料供应商审核：审核原料供应商是否符合GMP要求，确保原料质量可靠。

3.2 原料检验：对原料进行检验，确保符合规定的质量标准。

3.3 原料追溯：建立原料追溯体系，确保原料来源可追溯，保证药品质量稳定。

四、环境验证4.1 温湿度控制：验证生产环境的温湿度控制是否符合GMP要求，确保药品生产稳定。

4.2 洁净度验证：验证生产环境的洁净度是否符合要求，避免对药品质量产生污染。

4.3 环境监测：建立环境监测体系，定期对生产环境进行监测，确保符合GMP 标准。

五、文档验证5.1 SOP文件审核：审核SOP文件是否符合GMP要求，确保生产操作规范。

5.2 记录管理：建立记录管理体系，确保生产过程中的记录完整、准确。

5.3 培训记录：记录员工培训情况，确保员工了解GMP要求，提高生产质量。

结论：GMP检查内容验证是确保药品生产过程符合质量标准的重要环节，涉及设备、工艺、材料、环境和文档等多个方面。

药品生产验证指南清洁验证•清洁方法的制订一、清洁方式工艺设备的清洁，通常可分为手工清洁方式和自动清洁方式，或两者的结合。

手工清洁方式的特征是主要由人工持清洁工具，按预定的要求清洗设备，根据目测确定清洁的程度，直至清洁完成。

常用的清洁工具一般有能喷洒清洁剂和淋洗水的喷枪，刷子、尼龙清洁块等。

清洗前通常需要将设备拆卸到一定程度并转移到专门的清洗场所。

自动清洁方式的特点是由自动化的专门设备按一定的程序自动完成整个清洁过程的方式。

通常只要将清洗装置同待清洗的设备相连接，由清洗装置按预定的程序完成整个清洁过程，整个清洁过程通常不需要人工检查已清洁的程度，乃至干预程序的执行。

这两种主要的清洁方式在实际生产中应用很广.，清洁方式的选择应当全面考虑设备的材料、结构、产品的性质、设备的用途及清洁方法能达到的效果等各个方面。

举例来说，如果设备体积庞大且内表面光滑无死角；生产使用的物料和产品易溶于水或一定的清洁剂，这种情况下比较适合采用自动或半自动的在线清洗方式：清洁剂和淋洗水在泵的驱动下以一定的温度、压力、速度和流量流经待清洗设备的管道，或通过专门设计的喷淋头均匀喷洒在设备内表面从而达到清洗的目的。

大容量注射剂的配制系统多采用这种方式。

如果生产设备死角较多，难以清洁，或生产的产品易粘结在设备表面、易结块，则需要进行一定程度的拆卸并用人工或专用设备清洗。

大容量注射剂的灌装机、小容量注射剂的灌装机、胶囊填充机及制粒机、压片机等一般都可采用采用人工清洗方式。

不管采取何种清洁方式，都必须制定一份详细的书面规程，规定每一台设备的清洗程序，从而保证每个操作人员都能以相同的方式实施清洗，并获得相同的清洁效果。

这是进行清洁验证的前提。

从保证清洁重现性及验证结果的可靠性出发，清洁规程至少应对以下方面作出规定。

①清洁开始前对设备必要的拆卸要求和清洁完成后的装配要求。

②所用清洁剂的名称、成分和规格。

③清洁溶液的浓度和数量。

④清洁溶液的配制方法。

专用生产线的清洁验证专用生产线什么时候需要做清洁验证基于风险考虑：专用生产线由于不存在与其他产品的残留物的交叉污染，所以我们可以不用考虑交叉污染的风险，我们只需要考虑污染风险。

污染的风险对于不同类型的产品也不尽相同。

污染物比如外来残留物（非其他产品）对于所有产品类型是通用的，是否需要针对外来物质进行清洁验证取决于生产设备的密闭程度及在清洁过程中是否会引入外来物质，比如非生产用的清洁剂。

另一类外来残留是微生物或内毒素，是否针对其进行清洁验证取决于生产设备生产的产品或中间产品或中间体的相应的质量要求，如果没有这方面的要求，则不需要进行验证。

最后需要考虑的是产品工艺产生的残留物对在该生产设备上生产的产品或中间产品或中间体的质量的影响，比如残留物是否会导致产品的某些杂质（一般是降解杂质或副产物）升高，如果批间存在显著影响，首先批间清洁可能是必须的，再者可能还需要对批间清洁的效果进行确认。

如果批间不存在显著影响，如果不需要考虑微生物或内毒素，则批间清洁甚至都不是必须的，可以采用多批清洁的方法，但是对于多批生产后清洁的累积杂质效应需要进行验证。

专用生产线如何进行清洁验证接着上面的进行分析，首先我们还是要用风险来衡量下，我们清洁的目的到底是为了什么？？在此列举一下：1、为了降低外来残留物的量。

注意这里使用的是降低而不是去除。

在这种情况下，我们需要考虑我们的专用生产线中可能会有哪些外来残留物，来自于哪里？对于专用生产线，通常来自于环境或设备本身。

弄清楚了外来残留物后我们就需要具体分析一下这些外来残留物对于我们生产线上生产的产品或中间产品或中间体的质量影响，我们通过什么方式来避免外来物质进入我们的生产设备或生产物料中，比如使用密闭系统，比如使用空调净化系统等，如果这些方式可以有效地降低外来物质的残留风险，那么在这种情况下，清洁相对来说就不是最关键的，清洁的风险相对就较低，即可以考虑不对外来物质的残留风险进行清洁的有效性的确认。