急性髓性白血病分类及其进展

急性白血病的治疗进展作者：张俊涛来源：《中国保健营养·中旬刊》2013年第05期【中图分类号】R733171 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）05-0099-01自血病是造血干细胞恶性增殖的单克隆异质性疾病，急性白血病（AL）主要包括急性髓细胞白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）。

我国2006年的流行病学调查显示，由于环境污染等因素，白血病的发病率呈上升趋势。

随着不同作用作用机制化学治疗药的联合应用，造血干细胞技术的不断完善，白血病的疗效取得了长足进展。

但是，白血病传统化疗的疗效可能已经达到现有药物的极限。

随着人类对白血病细胞生物学和遗传学认识的飞速发展，一系列与AL发病机制密切相关的基因、受体、抗原、细胞内关键物质相继被发现.引发了对以这些靶点为目标的新型药物的研发。

这类新型药物被称为分子靶向治疗药物。

以伊马替尼和利妥昔单抗为代表的MTID分别在慢性粒细胞性白血病（CML）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗中展现出令人振奋的疗效。

本文就白血病的治疗进展做一介绍。

1 AML急性髓细胞白血病（AML）是造血干常克隆细胞异增生导致的一种恶性肿瘤性疾病，是成人急性白血病中最常见的类型. 过去10年，标准的诱导化疗在60岁以下成年人的治疗已取得显著成效，约60%的AML患者达到完全缓解（CR），5年总生存（OS）率已达43%[1]，但较高的复发率和治疗相关性并发症仍是AML治疗所面临的困境。

MTTD的应用为AML患者，特别是复发或难治的老年AML患者带来了希望。

AML的治疗仍然是以一种蒽环类药物联合阿糖胞苷的方案为主。

分为诱导缓解和巩固治疗两个阶段。

标准方案即所谓的“3+7 DA”方案，MA或IA方案用去甲氧柔红霉素（IDA）或米托蒽醌（MIT）替代DA方案的柔红霉索（DNR）可分别组成IA和M方案.也是目前常用的诱导缓解方案。

美国AML协作组的回顾性荟萃分析表明，IA组的5年0S率比DA组高（13%与9%.R=o.03），并且在达CR的患者中，IA组的复发率更低。

急性髓系白血病治疗进展张晋琳（四川省医学科学院・四川省人民医院血液科，四川成都６１００７２）【摘要】近年来的研究对于急性髓系白血病（ＡＭＬ）发病机制的理解已经有了显著的进步，导致ＡＭＬ发病的许多分子学异常逐渐明晰，因此对于ＡＭＬ的本质认识越来越深刻。

与此同时大量ｌ临床试验的开展也获得了相当的成功，ＡＭＬ的诊治方案已经进展到了个体化阶段。

【关键词】急性髓系白血病；个体化治疗；预后评估【中图分类号】Ｒ７３３．７１【文献标识码】Ａ【文章编号ｌ１６７２－６１７０（２０１０）０２－００４６－０５ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａＺＨＡＮＧ“凡．１ｉｎ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨａｅｍａｔｏｌｏｇｙ。

Ｓ厶ｃｈｕａｎＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ＆ＳｉｃｈｕａｎＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＰｅｏｐｌｅ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌ。

Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００７２。

Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｗｉｔｈｔｈｅｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｎｕｍｅｒｏｕｓｍｏｌｅｃｕｌａｒａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｔｈａｔｍａｙｂｅｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅｆｏｒｌｅｕｋｅｍｏｇｅｎｅｓｉｓ。

ｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｌｅａｄｉｎｇｔｏｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａＩＡＭＬ）ｈａｓｂｅｅｎｍａｋｅｎｒｅｍａｒｋａｂｌｙｐｒｏｇｒｅｓｓ－ａｎｄｔｈｅｒｅａｒｅｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅｐｗｆｏｕｎｄｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅｎａｔｕｒｅｏｆＡＭＬＡｔｔｈｅ８ａｒａｅｔｉｍｅａｌａｒｇｅｎｕｍｂｅｒｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓｃｏｎｄｕｃｔｅｄｈａｓｒｅａｐｅｄｃｏｎｓｉｄｅｒａｂｌｅｓｕｃｃｅｓｓ－ｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＡＭＬｈａｓａｄｖａｎｃｅｄｔｏｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｐｈａｓｅ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ；Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚｅｄｔｈｅｒａｐｙ；Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｐｒｏｇｎｏｓｉｓ随着细胞遗传学、免疫分型、分子遗传学以及最近开展的基因表达谱分析等领域的进展，对于急性髓系白血病（ＡＭＬ）的本质认识越来越深刻。

急性髓系白血病育过程中不同阶段的造血祖细胞恶性变转化。

基本信息2主要病因白血病的病因和发病机制非常复杂，尽管这一领域的研究已经取得了很大的进展，但白血病的病因仍未被完全了解。

目前普遍认为，绝大多数白血病是环境因素与细胞的遗传物质相互作用引起的。

2、化学物质如油漆、苯、染发剂等通过对骨髓损害，也可诱发白血病。

最近北京的一份调查报告发现许多儿童白血病患者在半年来均做过室内装饰。

3、细胞毒药物致病：急性白血病与口服氯霉素可能有关，其它尚有氨基比林、安乃近、磺胺类、保泰松等。

4、病毒感染：近十年来的研究提示白血病很可能是病毒引起的。

病毒引起禽类、小鼠、大鼠、豚鼠、猫、狗、牛、猪、猴的白血病，此外，目前认为C类RNA肿瘤病毒与人类白血病的病因有关。

3诊断标准3.1英法美协诊断标准英法美协作组（FAB协作组）于1976和1985年先后提出了AML的形态学诊断标准及修改建议，1991年又增补一特殊亚型，即AML微分化型，先介绍如下。

（1）M0（急性髓系白血病微分化型）：骨髓中原始细胞≥90%（NEC），胞浆大多透亮或中度嗜碱，五嗜天青及(或)CD13可阳性。

淋系抗原阴性，但可有CD7+，Td T+;电镜髓过氧化酶（MPO）阳性。

（2）M1（急性白粒细胞白血病未化型）；原理细胞（I+II型）≥90%(NEC),其中至少有3%的原粒细胞过氧化至中性分叶核粒细胞>10%，单核细胞10%时，亦属此型。

核细胞（常为幼稚及成熟单核细胞）>20%。

2) 骨髓象如上所述，外周血中单核细胞系（包括原始、幼稚及成熟单核细胞）≥5X109/L。

3) 骨髓象如上所述，外周血单核细胞系<5×109/L，而血清溶菌酶以及细胞化学支持单核细胞数量显著者。

4) 骨髓象类似M2，而单核细胞系>20%，或血清溶菌酶超过正常（11.5±4）mg/L，的3倍，或尿溶菌酶超过正常（2.5mg/L）的3倍。

5) 骨髓象类似M2，而外周血单核细胞系≥5×109/L时亦可划分为M4。

一类白血病的总称一类白血病的总称简介：AML：acute myelocytic leukemia 即急性髓细胞白血病，是一类白血病的总称，临床中急性骨髓系白血病可分为M0~M7一共8种。

详细描述：1、流行病学：AML的年发生率约是每10万人中有2.3人，男性比女性略多，而且年纪越大发生的机会越高，大于65岁的人得到AML的机会约为小于65岁的人之10倍。

过去这20年来，其发生率并没有太大的改变。

2、病因：目前还没有找到真正的致病因，但一般认为遗传、辐射、化学物质（如苯）、药物及其他职业上的暴露（如浓烟、颜料、杀虫剂等）可能与AML的发生有关。

3、分类及诊断标准⑴、M1 急性髓细胞白血病未成熟型1.血象：贫血显著，外周血可见幼红细胞，白细胞总数升高。

血片中以原始粒细胞为主，少数患者可无或极少幼稚粒细胞出现。

血小板中度到重度减少。

2.骨髓象：骨髓增生极度活跃或明显活跃，少数病例可增生活跃甚至减低。

骨髓中原始粒细胞大于90%（NEC），白血病细胞内可见Auer小体，幼红细胞及巨核细胞明显减少，淋巴细胞也减少。

3.细胞化学染色：POX染色至少有3%原粒细胞POX阳性。

⑵、M2 急性髓细胞白血病部分成熟型1.血象：贫血显著，白细胞中度升高和M1相似，以原始粒细胞及早幼粒细胞为主。

血小板中度到重度减少。

2.骨髓象：骨髓增生极度活跃或明显活跃，骨髓中原始粒细胞占30%～89%（非红系），早幼粒、中幼粒和成熟粒细胞大于10%，白血病细胞内可见Auer小体，幼红细胞及巨核细胞明显减少，此型白血病细胞的特征是形态变异及核质发育不平衡。

3.细胞化学染色（1）P0X与SB染色：均呈阳性反应。

（2）PAS染色：原粒呈阴性反应，早幼粒细胞为弱阳性反应。

（3）中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）：成熟中性粒细胞的NAP活性明显降低，甚至消失。

（4）特异性和非特异性酯酶染色：氯醋酸AS-D萘酚酯酶染色呈阳性反应。

醋酸AS-D萘酚酯酶染色（AS-D-NAE）可呈阳性反应，但强度较弱，且不被氟化钠抑制。

who造血和淋巴组织肿瘤分类标准造血和淋巴组织肿瘤的分类标准由世界卫生组织（WHO）制定和发布。

这些分类标准旨在为医生和研究人员提供一种统一的方法，以便准确地诊断和分类这些肿瘤。

造血和淋巴组织肿瘤是一类非常复杂和多样化的肿瘤，包括白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤等。

这些肿瘤通常发生在骨髓、脾脏、淋巴结和其他造血和淋巴组织中。

根据WHO的分类标准，造血和淋巴组织肿瘤分为以下几个主要类别：1.急性白血病（Acute leukemias）：急性白血病是一种迅速进展的白血病，它会导致异常细胞在骨髓中大量累积。

根据WHO的分类标准，急性白血病分为多种亚型，如急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia）和急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia）等。

2.慢性白血病（Chronic leukemias）：慢性白血病是一种进展较慢的白血病，它通常会导致异常细胞在骨髓和外周血液中大量增殖。

常见的慢性白血病包括慢性淋巴细胞白血病（Chronic lymphocytic leukemia）和慢性髓性白血病（Chronic myeloid leukemia）等。

3.淋巴瘤（Lymphomas）：淋巴瘤是一种在淋巴组织中发生的肿瘤。

根据WHO的分类标准，淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma）和非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin lymphoma）两大类。

霍奇金淋巴瘤是一种特定的淋巴瘤亚型，而非霍奇金淋巴瘤则包括多种不同的亚型，如弥漫大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma）和滤泡中心淋巴瘤（Follicular lymphoma）等。

4.骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic syndromes）：骨髓增生异常综合征是一类与造血系统相关的疾病，其特征为骨髓内幼稚细胞的增多和异常。

5.有关的其他肿瘤（Related neoplasms）：此外，WHO的分类标准还包括与造血和淋巴组织肿瘤相关的其他肿瘤，如骨髓纤维化（Myelofibrosis）和免疫缺陷相关的淋巴增生性疾病（Immunodeficiency-associated lymphoproliferative disorders）等。

急性髓细胞白血病治疗新进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【关键词】急性髓细胞白血病基础研究临床治疗急性髓细胞白血病（acute myelocytic leukemia,AML）是一种常见的血液恶性肿瘤,占全部急性白血病的70％左右，发病率大约为46／10万人。

美国2004年中发病病例为10000例左右，每年死亡病例为7100例左右，占70％左右，是严重危害人类身体健康的疾病。

急性髓细胞白血病治疗在近20年来已经取得很大进展,无论是在基础研究或者临床治疗上。

对于急性髓细胞白血病的治疗，如分子靶向治疗、诱导分化治疗、联合化疗、造血干细胞移植等多种治疗方法已经取得可喜疗效,部分白血病还成为可治愈的恶性肿瘤之一［1］。

现将目前急性髓细胞白血病的基础研究和临床治疗的进展做一综述。

1 基础研究1 1 AML的分子靶向治疗酪氨酸激酶-3（FLT3）的基因在不成熟的造血细胞、胎盘、性腺和脑组织中都有表达［2］。

70%～100%的急性髓细胞白血病（AML）都有高水平FLT3的表达。

30%～50%的AML有FLT3突变。

伴有FLT3基因突变的AML,预后不良。

FLT3基因突变时,酪氨酸激酶活性增强,引起白血病细胞增殖。

针对FLT3的抑制性靶向药物至少已研制出四种：CEP 2701、MLN 518、PKC 412、SU 25416。

日本儿童血液中心应用酪氨酸激酶抑制剂SU 25416治疗12例复发AML,有6例完全缓解（CR）,CR者用SU 25416单药维持,CR持续达10个月。

2002 年美国报道30%～40% AML伴有FLT3 突变,预后不佳，经用FLT3抑制剂治疗伴有FLT3 突变的AML的Ⅱ、Ⅲ期研究,可使这类AML获得CR。

1 2 法尼基转移酶（FT）抑制剂 RAS基因在细胞信息传递系统中起重要作用,研究发现15%～25%AML有RAS基因突变及其异常表达，RAS基因在作用之前需要FT的激活,法尼基转移酶抑制剂通过阻断法尼基化来防止RAS基因的翻译后修饰，从而防止其向细胞膜的移位及活化。

WHO 2016(修订版)急性髓系白血病分型解读《WHO造血和淋巴组织肿瘤分类》是目前最为全面和准确的分型标准，已经成为当今世界上普遍参照的分类，已经逐渐被我国血液科临床医生熟悉和掌握，成为指导临床诊断工作的基础。

随着基础及临床研究的不断进步，特别是以二代测序为代表的生物学标志的研究取得了巨大进展，使人们对疾病的诊断，预后以及治疗都有了新的认识。

2016版修订遵循了以往的基本原则：采用临床特征、形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学，综合最新的研究进展，对第4版的分类命名进行了修订。

关于急性髓系白血病（AML）的分型，从下面的表格（表1），可以清晰地看出本次修订版与2008版的不同。

表1 2016年和2008年WHO关于AML 分类从表1看出，AML伴重现性遗传异常亚型中的分型改变最多。

最新的研究发现，PML-RARA融合基因还可以出现在除t（15；17）（q24.1；q21.2）以外的复杂基因重排中，或是隐蔽的易位。

因此，为强调PMLRARA融合基因的重要性，新的分类中将“APL伴t（15；17）（q22；q121）；PML-RARA”改为“APL伴PML-RARA”。

同时，inv（3）（q21.3；q26.2）或t（3；3）（q21.3；q26.2）不是融合基因，而是远端的GATA2增强子重新定位致使活化的MECOM表达，同时使GA-TA2呈单倍量不足。

故将“AML伴inv（3）（q21.3q26.2）或t（3；3）（q21.3；q26.2）；RPNI-EVI1”重新命名为“AML伴inv（3）（q21.3q26.2）或t（3；3）（q21.3；q26.2）；GATA2，MECOM”。

另外，与之相类似的基因名称的更新还有“AML伴t（9；11）（p21.3；q23.3）；MLL-MLLT3”改为“AML伴t（9；11）（p21.3；q23.3）；MLLT3-KMT2A”。

另有2个新的分型，其一是AML伴BCR-ABL1。

白血病治疗动态急性髓细胞白血病治疗现状及其展望羊裔明　四川大学华西医院,成都610041关键词:白血病,粒细胞,急性;治疗方案;抗肿瘤联合化疗方案中图分类号:R7331712 文献标识码:A文章编号:100223429(2006)0920001204 急性髓细胞白血病(AML )是一种常见的恶性肿瘤性疾病。

我国上世纪80年代的调查显示,AML 的年发病率是1162/10万,近年来可能有增加的趋势。

美国2004年有11900例新发AML 患者,8900例死于该病,AML 的年发病率3141/100000[1]。

AML 发病率随年龄增高而增加。

在美国<30岁的年发病率是112/100000,而80岁的老年人>20/100000,平均年龄约70岁。

AML 往往有分子遗传学的改变,这些改变是AML 发病的分子生物学基础,造成白血病细胞自我增殖、分化受阻、凋亡逃逸、自我更新增加、周期失控及弥漫浸润。

过去30多年来,尽管联合化疗和造血干细胞移植取得了较大的进展,但大多数患者仍然死于耐药、复发或并发症。

分子遗传学的改变是AML 的发病基础,同时又是治疗的分子靶点。

近来有许多的研究在研制分子靶向药物,单独或者联合常规化疗以纠正这些异常或阻断其异常的信号途径等方面取得了比较好的疗效。

现就AML 治疗现状及今后发展趋势作一概述。

1　预后因素与治疗选择111　细胞遗传学与分子生物学　近来的研究显示,AML 有80%的患者有细胞遗传学和分子遗传学的改变,染色体转位及融合基因的形成是其主要的特点。

这些改变是决定AML 患者治疗反应及无病存活(F DS )和总体存活(OS )的关键。

医学研究委员会(MRC )和US I ntergr oup 按照AML 染色体的改变分为预后好组、标危组及高危组(见表1),并根据预后分组来决定治疗的策略。

MRC AML10治疗研究证实了AML 疗效与染色体改变间的关系,预后好组、标危组和高危组核型改变患者的6年OS 分别为75%、42%和18%[2]。