制剂处方工艺变更的研究(黄巧巧)

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口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析口服固体制剂是指通过口腔摄取入体的固体剂型，如片剂、胶囊、颗粒、颗粒包衣等。

在药品生产中，由于药品本身性质、市场需求或生产工艺的改进等原因，可能需要对口服固体制剂的处方工艺进行变更。

下面将探讨口服固体制剂的处方工艺变更的技术要求及案例分析。

技术要求：1.药品质量保持稳定：任何工艺变更都不能对药品的质量造成负面影响。

当工艺变更时，应确保药品的质量指标能够得到维持或提高，如药物的含量一致性、释放速率、溶解度、溶出度等。

3.注重可操作性：工艺变更后，工艺流程应尽可能简化，以提高生产效率。

同时，在实际操作中也应考虑到人工误操作的可能性，减少人为因素对制剂质量的影响。

4.严格的验证和验证：对于工艺变更，应进行验证和验证来确保制剂质量的稳定性和一致性。

验证过程应包括物理化学测试、溶出度和生物等效性测试，以评估新的制剂工艺对药品质量的影响。

5.严格的记录和追溯：所有工艺变更都应有详细的记录，包括变更的原因、实施的工艺流程和验证结果等。

这些信息应该在需要时能够追溯，以确保药品的可追溯性和质量的连续性。

案例分析：一家制药公司生产一种口服胶囊剂，近期市场需求增加，需要提高生产效率。

为此，公司决定对胶囊剂的处方工艺进行变更，以增加生产速度并减少产品变异性。

首先，公司对现有工艺流程进行了仔细审查，并确定了可以进行改进的几个关键步骤。

在原有工艺流程中，胶囊壳和药物粉末是分别加工的，并且存在一定的分离问题。

为了改善这一问题，公司决定采用直接填充法，即在填充胶囊壳之前，将胶囊壳和药物粉末一起加工和混合。

在工艺变更过程中1.药品质量保持稳定：通过工艺变更后，药品的含量一致性和整体质量应保持稳定。

公司进行了多批次的生产和测试，以确保药物粉末的均匀性和含量一致性。

3.注重可操作性：新工艺流程应尽可能简化，并且考虑到操作人员的实际操作。

公司提供了详细的操作指南，并对工艺变更进行了培训，以确保操作人员正确执行新的工艺流程。

化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析求及案例分析主要内容：制剂处方中辅料变更研究总体考虑制剂处方中辅料变更研究分类制剂生产工艺变更研究化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项?制剂处方工艺变更不批准原因及分析总结一、制剂处方中辅料变更研究总体考虑制剂处方中已有药用要求的辅料变更分类变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更关联可能涉及上述多种情况的变更，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的类别进行制剂处方发生变更后，需更具变更的情况进行相应的研究工作，评估变更对药品的安全性、有效性和质量可控性的影响研究工作应根据以下方面综合进行变更的具体项目变更对药品的影响程度制剂的特性....................研究工作重点关注的方面辅料的性质是否影响制剂药物溶出/释放的关键性辅料非释药控制性辅料：如：填充剂、助流剂等释药控制性辅料：缓释材料种类或用量：调节渗透泵等药物释放物质种类或用量，经皮给药制剂中促渗剂种类或用量表面活性剂：如吐温-80等**影响药物稀释行为，进而可能影响人体生物利用度研究工作重点关注的方面生产过程乳剂乳化过程原料药加入顺序...............研究工作重点方面制剂特点不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、疗效和安全性造成的影响释缓、控缓制剂一般需要在较长时间内缓慢释放，生产、质控较普通制剂难度大一般认为缓控释剂工艺处方变更对产品影响较普通制剂大，对生物利用度造成的影响很难通过体外研究工作分析和预测，可能需要人体生物利用度研究证明研究工作重点方面药物生物学性质治疗窗窄的药物，处方变更可能会对药品安全性和有效性造成显著影响，需要进行全面、严格的研究工作来支持比恩更的合理性药物药代动力学特点在临床治疗剂量范围内药物的药代动力学呈线性关系，且吸收完全药物为非线性动力学模式，处方工艺变更带来的微小变化可能造成体内血药水平显著波动，需进行全面研究研究工作重点方面研究用样品变更研究发生于产品已经获准上市后阶段，研究验证工作需采用中试以上规模的样品变更研究前后质量比较研究（如溶出度、释放度等）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1-3批样品进行辅料变更分类Ⅱ类变更，属于中等变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生影响Ⅲ类变更，属于较大变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生负面影响辅料变更分类Ⅱ类变更：有限定条件，一般可以通过药学研究证明变更对产品质量不产生影响，不需要进行体内研究变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更辅料来源、型号及级别（Ⅱ类变更）变更条件：辅料种类、功能和特性没有改变例如：植物源性或合成辅料替代动物源性辅料：玉米淀粉代替小麦淀粉，微晶纤维素PH200代替微晶纤维素PH101等（注意：辅料特性与功能变更的不属于此类的变更范围，例如淀粉变更为预胶化淀粉、羚甲基淀粉钠等）变更辅料来源、型号及级别（Ⅱ类变更）此类变更可能引起颗粒粉流动性，含量均匀度或重量变异、药物溶出度等方面的变化，需更具变更的具体情况进行相应的研究验证工作此类变更一般认为不会对药物质量产生显著影响。

工艺变更指导意见本指导意见适用于制剂、原料药生产工艺变更。

一、概述工艺变更必须符合《药品注册管理办法》的有关要求。

任何工艺变更，我们都必须评估变更对产品的影响，并作出评估报告。

本指导意见提供了工艺变更研究工作的基本内容和一般性技术要求，阐述了研究工作需要重点关注的问题和研究工作的基本思路。

企业可参照本指导意见的基本思路，参考国内外有关技术指导原则，对各种具体变更进行全面深入的研究。

二、基本原则企业应在变更前后样品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析和评估，论证变更对产品品质的影响，即变更前后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。

研究工作一般应考虑进行以下方面：1、评估变更对药品的影响产品发生变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面任何改变进行的评估。

研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。

例如，对于变更前后产品杂质变化的考察，宜首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后杂质情况（杂质个数、杂质量）进行比较性分析。

如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原有杂质水平超出标准中限度的规定，则需要考虑进行相应的毒理学研究工作。

除本指导意见中各类变更项下建议进行的研究工作外，企业还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。

如片剂某些生产工艺变更，除溶出/释放行为比较外，还需要考察某些重要的物理参数如脆碎度等是否发生改变。

2、评估变更前后产品的等同或等效性在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面进行研究验证工作的基础上，进行全面的分析，评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。

一般可通过对变更前后考察结果进行比较和分析，来判定变更前后结果是否等同。

这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。

20120614 化药药物评价>>化药质量控制化学药品普通口服固体制剂处方工艺变更药学研究的基本考虑林焕冰唐年忠许庆锐[1] 许真玉[2]化药药学二部普通口服固体制剂是常用的药物剂型之一,口服固体制剂的处方工艺变更一般包括:①变更处方中已有药用要求的辅料,包括变更辅料来源、型号或级别,变更辅料用量,变更辅料种类等;②生产工艺变更,包括变更生产设备,变更生产工艺,变更生产过程质量控制方法及限度等。

口服固体制剂的处方工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更,也可能涉及上述多种情况的变更。

本文对普通口服固体制剂处方工艺变更药学研究思路进行了梳理。

本文所涉及仅为常释的普通片剂、胶囊剂等口服固体制剂,不包括缓释制剂、肠溶制剂等特殊口服固体制剂。

针对此类变更所进行的研究工作,建议从整体上关注以下几点:①立题合理性问题;②明确变更内容和变更原因,评估变更程度并进行相应的变更风险分析;③研究验证变更对药品质量可控性、安全有效性的影响。

一、立题合理性分析1、安全有效性分析保证药品安全有效和质量可控,是所有药物研究都必须围绕的核心,因此在变更研究开展前首先需对立题的合理性进行分析评估,为变更研究提供基础。

对于安全性存在问题和有效性不确切的品种(如多组分生化制剂、中西药复方口服制剂等,应根据产品的上市背景信息和临床应用情况,对其安全性、有效性进行全面评估。

2、剂型和规格合理性分析剂型合理性应在明确药物理化性质及生物学性质的基础上,结合药物临床治疗需求进行分析。

规格需符合《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》(食药监注函【2004】91号的要求,需根据已批准的用法用量确认规格的合理性。

二、变更程度及风险分析《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》中将变更划分为I、II、III类变更。

对于每一具体品种,应通过对变更内容、变更原因、变更对产品质量和安全有效性的影响程度,对变更的类别进行分析,并初步确定应进行的研究内容。

生物制药与研究2018·11176Chenmical Intermediate当代化工研究化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析＊黄波 刘淑敏 梅海玲 赵雪花（南京天朗制药有限公司研发部 江苏 211200）摘要：目的：研究化学药品制剂处方工艺变更技术要求及案例分析。

方法：试验组采用制剂处方变更，参照组在试验组的基础上采用制剂生产工艺变更，两组对比分析。

结果：试验组研究符合度显著高于参照组研究符合度；试验组对两种不同处方变更研究程度高于参照组；试验组在工艺变更的研究与验证强弱高低情况优于参照组。

结论：研究结果不能支持制剂生产工艺变更的合理性，所以，不能批准制剂生产工艺变更。

关键词：化学药品制剂处方；制剂生产工艺；变更；技术要求；案例分析中图分类号：R 文献标识码：ATechnical Requirements and Case Analysis of Prescription Process Change Research ofChemical Drug PreparationHuang Bo, Liu Shumin, Mei Hailing, Zhao Xuehua(Research and Development Department of Nanjing Tianlang Pharmaceutical CO., LTD., Jiangsu, 211200)Abstract ：Objective: To study the technical requirements and case analysis of the prescription process change of chemical drugpreparation. Methods: The formulation of prescription was changed in the experimental group, and for the reference group, the production process was changed on the basis of the experimental groups, and the two groups were compared and analyzed. Results: The research conformity of the experimental group was significantly higher than that of the reference group, and the degree of research of two different prescriptions for the experimental groups was higher than that of the reference group. For the research and validation of process change, the experimental group is superior to the reference group. Conclusion: The research results can’t support the rationality of the preparation production process change, therefore, the preparation production process change can’t be approved.Key words ：prescription of chemical preparation ；preparation process ；change ；technical requirements ；case analysis药品变更要保证药品的安全性和有效性，化学药品制剂处方变更以及制剂生产工艺变更在研究技术要求上都要符合相关的法律法规，还要符合临床要求。

发布日期20120817栏目化药药物评价>>化药质量控制标题制剂处方工艺变更的药学研究常见问题分析作者许真玉林焕冰张星一石靖部门化药药学二部正文内容制剂处方和工艺变更一直在变更申请中占有较大的比重，近年来随着相关技术指导原则的颁布和新技术的发展，针对制剂处方和工艺变更的研究整体水平已经有了较大的提高，但依然存在一些问题。

我们对制剂处方工艺变更研究存在的主要问题及建议进行了梳理，供申请人参考。

一、制剂处方工艺变更研究的基本思路首先应对立题合理性进行分析，包括产品本品的安全性和有效性，以及变更内容的合理性。

在立题合理的前提下，可以参考国内外变更研究的指导原则，全面评估变更程度并进行相应的风险分析，以便厘清整体的研究思路。

通常，针对制剂处方工艺变更，应结合变更的内容和制剂的特点开展处方工艺的筛选优化工作；应对变更后的样品进行全面的质量研究，各质量控制项目如有关物质、溶出度等研究均需符合相关指导原则要求；应对变更后的样品进行全面的稳定性研究。

处方工艺的变更不应引起产品质量控制水平和稳定性的降低。

二、常见问题与建议问题1：注射液变更灭菌工艺的补充申请的常见问题：①直接给出变更后的灭菌工艺，未提供灭菌工艺筛选研究资料，②未进行灭菌工艺验证，③未对研究中采用的各种检测方法尤其是有关物质检查方法的可行性进行验证，不能确保所采用的检测方法的可行性。

建议：应通过筛选研究确定合理的灭菌工艺，筛选研究中关注考察指标设置的合理性，一般应包括性状、溶液颜色和澄清度、pH、有关物质、含量等指标。

研究中所采用的各项检测方法，尤其是有关物质检查方法，应进行充分的方法学验证，应通过对具体检测条件的筛选研究、通过针对已知杂质或者主要降解杂质的研究，确证检测方法的可行性。

对确定的灭菌工艺应进行全面的灭菌工艺验证，过度杀灭灭菌法的验证工作主要关注热分布和热穿透试验，残存概率灭菌法的验证工作主要关注灭菌前溶液微生物污染水平的控制、热分布和热穿透试验、微生物挑战试验等。

注射剂处方工艺变更要紧研究信息汇总模板一、品种概述同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情形、国家标准和国内外药典收载情形，已上市产品的剂型、规格和适应症。

申报品种获准上市的信息，包括规格、批准文号、批准时刻、执行标准、有效期、包材，和最近一次再注册的情形等内容。

简述变更事项简述变更事项。

假设非第一次申报且未被批准，应简述未获批准的缘故。

二、立题合理性依照同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，对该化合物、剂型、规格的立题合理性进行自我评判。

三、变更内容及变更理由处方变更以文字或列表方式说明变更前处方组成、变更后处方组成，要紧转变及缘故。

范例：以文字或列表方式说明变更前生产工艺、变更后生产工艺，要紧转变（包括批量、设备、工艺参数等的转变）及缘故。

范例：关联变更说明关联变更的具体事项和理由。

四、变更研究变更的合理性评判和风险分析依照《已上市化学药品变更研究的技术指导原那么》，基于具体问题具体分析的原那么对变更内容进行风险分析。

分析变更对药品质量的阻碍，确信变更的合理性和变更风险。

处方变更研究原料药提供原料药的供给商、批准文号、质量标准，说明原料药的来源和质量操纵是不是变更。

简述与注射剂处方工艺变更相关的原料药的理化性质，如溶解性、稳固性（光照、温度、不同pH值等）等，分析对注射剂生产进程操纵和质量操纵的阻碍。

辅料提供辅料来源、级别、批准文号、质量标准，重点列出变更后新增辅料信息。

关于特殊辅料，应简述平安应用限度和相关依据。

处方挑选研究结合变更情形和原研产品处方，简述处方的研究开发进程和确信依据，包括辅料种类和用量的挑选工作等。

工艺变更研究生产工艺完整描述变更后的生产工艺。

工艺挑选研究结合变更情形，简述生产工艺的选择和优化进程，列出相应的关键工艺步骤及工艺参数操纵范围、中间体质量操纵标准。

生产工艺验证和灭菌工艺验证结合生产工艺变更情形，简述生产工艺验证情形小结。

若是涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更内容进行研究和验证；若是涉及到生产工艺的整体变更，应付完整的生产工艺进行研究和验证。

注射剂处方工艺变更主要研究信息汇总模板一、品种概述1.1同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况，已上市产品的剂型、规格和适应症。

1.2申报品种获准上市的信息，包括规格、批准文号、批准时间、执行标准、有效期、包材，以及最近一次再注册的情况等内容。

1.3简述变更事项简述变更事项。

若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。

二、立题合理性根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，对该化合物、剂型、规格的立题合理性进行自我评价。

三、变更内容及变更理由3.1处方变更以文字或列表方式说明变更前处方组成、变更后处方组成，主要变化及原因。

范例：3.2工艺变更以文字或列表方式说明变更前生产工艺、变更后生产工艺，主要变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及原因范例：对于工艺变更的补充申请，应同时提供处方，明确说明处方是否发生变更。

3.3关联变更说明关联变更的具体事项和理由。

四、变更研究4.1 变更的合理性评价和风险分析根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析。

分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性和变更风险。

4.2 处方变更研究4.2.1 原料药提供原料药的供应商、批准文号、质量标准，说明原料药的来源和质量控制是否变更。

简述与注射剂处方工艺变更相关的原料药的理化性质，如溶解性、稳定性（光照、温度、不同pH 值等）等，分析对注射剂生产过程控制和质量控制的影响。

4.2.2 辅料提供辅料来源、级别、批准文号、质量标准，重点列出变更后新增辅料信息。

对于特殊辅料，应简述安全应用限度和相关依据。

4.2.3 处方筛选研究结合变更情况和原研产品处方，简述处方的研究开发过程和确定依据，包括辅料种类和用量的筛选工作等。

4.3 工艺变更研究4.3.1 生产工艺完整描述变更后的生产工艺。

4.3.2 工艺筛选研究结合变更情况，简述生产工艺的选择和优化过程，列出相应的关键工艺步骤及工艺参数控制范围、中间体质量控制标准。

工艺变更指导意见本指导意见适用于制剂、原料药生产工艺变更。

一、概述工艺变更必须符合《药品注册管理办法》的有关要求。

任何工艺变更，我们都必须评估变更对产品的影响，并作出评估报告。

本指导意见提供了工艺变更研究工作的基本内容和一般性技术要求，阐述了研究工作需要重点关注的问题和研究工作的基本思路。

企业可参照本指导意见的基本思路，参考国内外有关技术指导原则，对各种具体变更进行全面深入的研究。

二、基本原则企业应在变更前后样品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析和评估，论证变更对产品品质的影响，即变更前后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。

研究工作一般应考虑进行以下方面：1、评估变更对药品的影响产品发生变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面任何改变进行的评估。

研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。

例如，对于变更前后产品杂质变化的考察，宜首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后杂质情况（杂质个数、杂质量）进行比较性分析。

如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原有杂质水平超出标准中限度的规定，则需要考虑进行相应的毒理学研究工作。

除本指导意见中各类变更项下建议进行的研究工作外，企业还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。

如片剂某些生产工艺变更，除溶出/释放行为比较外，还需要考察某些重要的物理参数如脆碎度等是否发生改变。

2、评估变更前后产品的等同或等效性在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面进行研究验证工作的基础上，进行全面的分析，评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。

一般可通过对变更前后考察结果进行比较和分析，来判定变更前后结果是否等同。

这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。